Bahan aktif: Sorafenib
Tablet bersalut filem Nexavar 200 mg
Mengapa Nexavar digunakan? Untuk apa itu?
Nexavar digunakan untuk rawatan hepatocarcinoma.
Nexavar juga digunakan untuk merawat barah ginjal (karsinoma sel ginjal maju) ketika berada pada tahap lanjut dan ketika terapi standard tidak membantu menghentikannya atau dianggap tidak sesuai.
Nexavar digunakan untuk merawat barah tiroid (barah tiroid yang dibezakan).
Nexavar adalah perencat multi-kinase yang disebut. Ia berfungsi dengan memperlahankan kadar pertumbuhan sel barah dan menyekat bekalan darah yang membolehkan sel barah tumbuh.
Kontraindikasi Apabila Nexavar tidak boleh digunakan
Jangan ambil Nexavar
- jika anda alah kepada sorafenib atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Nexavar
Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Nexavar.
Berhati-hati dengan Nexavar terutamanya
- Sekiranya masalah kulit berlaku. Nexavar boleh menyebabkan ruam dan reaksi kulit, terutama pada tangan dan kaki. Kesan ini biasanya dapat dirawat oleh doktor. Jika tidak, doktor boleh menangguhkan rawatan atau menghentikannya sepenuhnya.
- Sekiranya anda mempunyai tekanan darah tinggi. Nexavar boleh menyebabkan peningkatan tekanan darah; doktor anda akan memeriksa tekanan darah anda secara berkala dan mungkin memberi ubat untuk merawat tekanan darah tinggi.
- Sekiranya anda menghadapi masalah pendarahan atau jika anda mengambil warfarin atau phenprocomone. Rawatan dengan Nexavar dapat menyebabkan peningkatan risiko pendarahan. Sekiranya anda mengambil warfarin atau phenprocomone, ubat-ubatan yang mengencerkan darah untuk mencegah pembekuan darah, mungkin terdapat peningkatan risiko pendarahan.
- Sekiranya anda mengalami sakit dada atau masalah jantung. Doktor anda mungkin memutuskan untuk menghentikan rawatan atau menghentikannya sepenuhnya.
- Sekiranya anda mengalami gangguan jantung, seperti 'gangguan isyarat elektrik yang disebut' pemanjangan QT '.
- Sekiranya anda akan menjalani atau baru menjalani pembedahan. Nexavar boleh mempengaruhi penyembuhan luka. Sekiranya anda akan menjalani pembedahan, rawatan anda dengan Nexavar mungkin akan dihentikan. Doktor anda kemudian akan memutuskan kapan mengambilnya semula.
- Sekiranya anda dirawat dengan irinotecan atau docetaxel, yang juga merupakan ubat untuk barah, Nexavar dapat meningkatkan kesan dan terutama kesan sampingan dari ubat-ubatan ini.
- Sekiranya anda mengambil neomycin atau antibiotik lain. Keberkesanan Nexavar mungkin menurun - Sekiranya anda mengalami kegagalan hati yang teruk. Anda mungkin mempunyai kesan sampingan yang lebih teruk semasa mengambil ubat ini.
- Sekiranya anda telah mengurangkan fungsi buah pinggang. Doktor anda akan memantau keseimbangan air dan elektrolit anda.
- Kesuburan. Nexavar dapat mengurangkan kesuburan pada lelaki dan wanita. Sekiranya ini berlaku untuk anda, berbincanglah dengan doktor anda.
- Perforasi gastrointestinal mungkin berlaku semasa rawatan (lihat bahagian 4: Kemungkinan kesan sampingan). Dalam kes ini doktor akan menghentikan rawatan.
- Sekiranya anda menghidap barah tiroid, doktor anda akan memeriksa tahap kalsium dan hormon tiroid dalam darah anda.
Beritahu doktor anda sekiranya ada yang berlaku untuk anda. Anda mungkin memerlukan rawatan untuk masalah ini, atau doktor anda boleh mengubah dos Nexavar, atau menghentikan rawatan sama sekali (lihat juga bahagian 4: Kemungkinan kesan sampingan).
Kanak-kanak dan remaja
Nexavar belum dikaji pada kanak-kanak dan remaja.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Nexavar
Sebilangan ubat boleh mempengaruhi Nexavar atau terpengaruh dengannya. Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil mana-mana ubat dalam senarai ini atau ubat lain, termasuk yang diperoleh tanpa preskripsi:
- Rifampicin, neomycin atau ubat lain yang digunakan untuk merawat jangkitan (antibiotik)
- Hypericum perforatum, juga dikenal sebagai "St. John's Wort," rawatan herba untuk kemurungan
- Phenytoin, carbamazepine atau phenobarbital, rawatan untuk epilepsi dan penyakit lain
- Dexamethasone, kortikosteroid yang digunakan untuk pelbagai penyakit
- Warfarin atau phenprocomone, antikoagulan yang digunakan untuk mencegah pembekuan darah
- Doxorubicin, capecitabine, docetaxel, paclitaxel dan irinotecan, digunakan dalam rawatan barah.
- Digoxin, digunakan dalam rawatan kegagalan jantung ringan atau sederhana
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Elakkan hamil semasa dirawat dengan Nexavar. Sekiranya anda berumur subur, anda mesti menggunakan alat kontraseptif yang berkesan semasa rawatan dengan Nexavar. Sekiranya anda hamil semasa dirawat dengan Nexavar, beritahu doktor anda dengan segera siapa yang akan memutuskan sama ada rawatan harus diteruskan atau dihentikan.
Anda tidak boleh menyusukan bayi anda semasa dirawat dengan Nexavar, kerana ubat ini boleh mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi anda.
Memandu dan menggunakan mesin
Tidak ada alasan untuk mempercayai bahawa Nexavar akan mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Nexavar: Posologi
Dos Nexavar yang disyorkan untuk orang dewasa adalah dua tablet 200 mg dua kali sehari.
Ini sesuai dengan dos harian 800 mg, atau empat tablet sehari. Ambil tablet Nexavar dengan segelas air, antara makanan atau dengan makanan rendah lemak hingga sederhana. Jangan minum ubat ini dengan makanan yang sangat berlemak, kerana ini boleh mengurangkan keberkesanannya. Sekiranya anda merancang untuk makan makanan yang sangat berlemak, ambil tablet sekurang-kurangnya 1 jam sebelum atau 2 jam selepas makan tengah hari. Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya anda tidak pasti, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Penting untuk mengambil ubat ini pada waktu yang hampir sama setiap hari untuk memastikan kepekatan dalam darah tetap berterusan.
Ubat ini biasanya diambil selagi manfaat klinikal diperhatikan, dan tidak ada kesan sampingan yang tidak dapat ditoleransi.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Nexavar
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Nexavar daripada yang sepatutnya
Beritahu doktor anda dengan segera jika anda, atau orang lain, telah mengambil lebih daripada dos yang ditetapkan. Mengambil terlalu banyak Nexavar menjadikan kesan sampingan lebih mungkin atau lebih serius, terutamanya cirit-birit dan reaksi kulit. Doktor anda mungkin memberitahu anda untuk berhenti mengambil ubat ini.
Sekiranya anda terlupa mengambil Nexavar
Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil secepat yang anda ingat. Sekiranya dos seterusnya tidak lama, lupakan dos yang tidak dijawab dan teruskan dengan frekuensi anda
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Nexavar
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya. Ubat ini juga dapat mengubah hasil beberapa ujian darah.
Sangat biasa:
boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dalam 10 orang
- cirit-birit
- malaise (loya)
- berasa lemah atau letih (keletihan)
- sakit (termasuk sakit di mulut, perut, sakit kepala, sakit tulang, sakit barah)
- keguguran rambut (alopecia)
- kemerahan atau sakit di telapak tangan atau tapak kaki (reaksi kulit kaki-tangan)
- gatal atau ruam
- Dia mencuba semula
- pendarahan (termasuk pendarahan di otak, dinding usus dan saluran pernafasan)
- tekanan darah tinggi, atau peningkatan tekanan darah (hipertensi)
- jangkitan
- kehilangan selera makan (anoreksia)
- sembelit
- sakit sendi (arthralgia)
- demam
- pengurangan berat
- kekeringan kulit
Biasa:
boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang
- penyakit seperti selesema
- senak (dispepsia)
- kesukaran menelan (disfagia)
- keradangan atau kekeringan mulut, sakit di lidah (stomatitis dan keradangan membran mukus)
- tahap kalsium rendah dalam darah (hipokalsemia)
- tahap rendah kalium dalam darah (hipokalaemia)
- sakit otot (myalgia)
- gangguan kepekaan pada jari dan jari kaki, termasuk kesemutan dan mati rasa (neuropati deria periferal)
- kemurungan
- masalah ereksi (mati pucuk)
- perubahan suara (disfonia)
- jerawat
- kulit yang meradang, kering atau mengelupas (dermatitis, pengelupasan kulit)
- kegagalan jantung
- serangan jantung (infark miokard) atau sakit dada
- tinnitus (berdering di telinga)
- kegagalan buah pinggang
- tahap protein yang tinggi dalam air kencing (proteinuria)
- kelemahan umum atau kehilangan kekuatan (asthenia)
- pengurangan bilangan sel darah putih (leukopenia dan neutropenia)
- pengurangan bilangan sel darah merah (anemia)
- bilangan platelet rendah dalam darah (trombositopenia)
- keradangan folikel rambut (folikulitis)
- mengurangkan aktiviti tiroid (hipotiroidisme)
- tahap rendah natrium dalam darah (hiponatremia)
- perubahan deria rasa (dysgeusia)
- kemerahan pada wajah dan selalunya kawasan kulit yang lain (pembilasan)
- hidung berair (hidung berair)
- pedih ulu hati (penyakit refluks gastroesofagus)
- barah kulit (keratoacanthoma / barah kulit sel skuamosa)
- penebalan lapisan luar kulit (hiperkeratosis)
- pengecutan otot secara tiba-tiba (kekejangan otot)
Tidak biasa:
boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang
- keradangan perut (gastritis)
- sakit perut (perut) kerana pankreatitis, keradangan pundi hempedu dan / atau saluran empedu
- menguning kulit atau mata (penyakit kuning) disebabkan oleh tahap pigmen empedu yang tinggi (hiperbilirubinaemia)
- reaksi alahan (termasuk reaksi kulit dan gatal-gatal)
- penyahhidratan
- pembesaran payudara (ginekomastia)
- kesukaran bernafas (penyakit paru-paru)
- ekzema
- aktiviti tiroid yang berlebihan (hipertiroidisme)
- ruam kulit berganda (eritema multiforme)
- tekanan darah tinggi
- perforasi gastrousus
- edema terbalik di bahagian belakang otak yang mungkin berkaitan dengan sakit kepala, kesedaran yang berubah, sawan dan gejala visual termasuk kehilangan penglihatan (leukoencephalopathy posterior terbalik)
- tindak balas alahan secara tiba-tiba dan teruk (reaksi anafilaksis)
Jarang:
boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 orang
- reaksi alahan dengan pembengkakan kulit (mis. muka, lidah) yang boleh menyebabkan kesukaran bernafas dan menelan (angioedema)
- irama jantung yang tidak normal (pemanjangan QT)
- Keradangan hati, yang boleh menyebabkan mual, muntah, sakit perut dan penyakit kuning (hepatitis yang disebabkan oleh ubat)
- "ruam seperti kulit terbakar pada kulit yang sebelumnya terdedah kepada terapi radiasi dan mungkin teruk (dermatitis seperti aktinik)
- reaksi teruk pada kulit dan / atau selaput lendir yang mungkin termasuk lepuh dan demam yang menyakitkan, dengan melepaskan kulit yang luas (sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermis toksik)
- kecederaan otot yang tidak normal yang boleh menyebabkan masalah buah pinggang (rhabdomyolysis)
- kerosakan buah pinggang menyebabkan sejumlah besar protein hilang dalam air kencing (sindrom nefrotik)
- keradangan saluran darah di kulit yang mungkin timbul sebagai ruam (leukositositklas vaskulitis)
Tidak diketahui:
frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang ada
- fungsi otak yang terganggu yang mungkin berkaitan dengan seperti mengantuk, perubahan tingkah laku, atau kekeliruan (ensefalopati)
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada kadbod selepas EXP dan pada setiap lepuh selepas EXP. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
Jangan simpan ubat ini di atas 25 ° C.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang mengandungi Nexavar
- Bahan aktifnya adalah sorafenib. Setiap tablet bersalut filem mengandungi 200 mg sorafenib (sebagai tosylate).
- Bahan-bahan lain adalah: Inti tablet: natrium croscarmellose, selulosa mikrokristal, hypromellose, sodium lauryl sulfate dan magnesium stearate. Lapisan tablet: hypromellose, macrogol, titanium dioxide (E 171) dan iron iron oxide (E 172)
Nampaknya Nexavar dan kandungan peknya
Tablet bersalut filem Nexavar 200 mg berwarna merah dan bulat, dengan salib Bayer di satu sisi dan "200" di sisi lain. Tablet ini disajikan dalam kadbod 112 tablet, yang mengandungi empat lepuh kalendar yang masing-masing terdiri daripada 28 tablet.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
NEXAVAR 200 MG
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet bersalut filem mengandungi 200 mg sorafenib (sebagai tosylate).
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet bersalut filem (tablet).
Tablet merah, bulat, biconvex, bersalut filem bertanda salib Bayer di satu sisi dan "200" di sisi lain.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Hepatokarsinoma
Nexavar ditunjukkan untuk rawatan karsinoma hepatoselular (lihat bahagian 5.1).
Karsinoma sel ginjal
Nexavar ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan karsinoma sel ginjal maju yang telah gagal terapi interferon alpha atau interleukin-2 sebelumnya, atau yang dianggap tidak layak untuk terapi tersebut.
Kanser tiroid yang berbeza
Nexavar ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan kanser tiroid membezakan refraktori radioiodin progresif atau metastatik, progresif, tempatan (papillary / folikel / sel Hürthle).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan dengan Nexavar harus berada di bawah pengawasan doktor yang berpengalaman dalam penggunaan terapi antikanker.
Dos
Dos Nexavar yang disyorkan untuk orang dewasa ialah 400 mg sorafenib (dua tablet 200 mg) dua kali sehari (bersamaan dengan jumlah dos harian 800 mg).
Rawatan harus diteruskan selagi manfaat klinikal diperhatikan, atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Pelarasan dos
Pengurusan tindak balas ubat yang disyaki mungkin memerlukan gangguan sementara atau pengurangan dos terapi sorafenib.
Apabila pengurangan dos diperlukan semasa rawatan karsinoma hepatoselular (karsinoma hepatoselular, HCC) dan karsinoma sel ginjal (karsinoma sel buah pinggang, RCC), dos Nexavar harus dikurangkan menjadi dua tablet 200 mg sorafenib sekali sehari (lihat bahagian 4.4).
Apabila pengurangan dos diperlukan semasa rawatan barah tiroid yang berbeza (karsinoma tiroid yang berbeza, DTC), dos Nexavar harus dikurangkan menjadi 600 mg sorafenib sehari dalam dos terbahagi (dua tablet 200 mg dan satu tablet 200 mg dua belas jam).
Sekiranya pengurangan dos lebih lanjut diperlukan, Nexavar dapat dikurangkan menjadi 400 mg sorafenib sehari dalam dos yang dibahagikan (dua tablet 200 mg dua belas jam) dan, jika diperlukan, dikurangkan lagi menjadi satu tablet 200 mg sekali sehari setiap hari Setelah peningkatan bukan haematologi tindak balas buruk, dos Nexavar dapat ditingkatkan.
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan Nexavar pada kanak-kanak dan remaja yang lebih tua
Penduduk tua
Bagi penduduk tua (pesakit berusia lebih dari 65 tahun) tidak perlu penyesuaian dos.
Kerosakan buah pinggang
Tidak perlu penyesuaian dos untuk pesakit dengan gangguan buah pinggang ringan, sederhana atau teruk. Tidak ada data yang tersedia untuk pesakit yang menjalani dialisis (lihat bahagian 5.2).
Pemantauan keseimbangan air dan elektrolit disarankan pada pasien yang berisiko kekurangan buah pinggang.
Kerosakan hepatik
Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk pesakit dengan gangguan hati Hati yang Pugh A atau B (ringan hingga sederhana). Tidak ada data yang tersedia untuk pesakit dengan gangguan hati Anak Pugh C yang teruk (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Kaedah pentadbiran
Untuk penggunaan oral
Sorafenib harus diberikan antara waktu makan atau dengan makanan rendah lemak atau sederhana. Sekiranya pesakit berhasrat untuk makan makanan berlemak tinggi, tablet sorafenib harus diambil sekurang-kurangnya satu jam sebelum atau dua jam setelah makan. Tablet harus ditelan dengan segelas air.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Ketoksikan dermatologi
Tindak balas kulit kaki tangan (eritrodysaesthesia palmar-plantar) e ruam mewakili tindak balas buruk yang paling biasa terhadap sorafenib. Ruam dan reaksi kulit kaki tangan biasanya Gred 1 dan 2, menurut i Kriteria Ketoksikan Biasa (CTC), dan umumnya muncul selama enam minggu pertama rawatan sorafenib. Pengurusan ketoksikan dermatologi boleh merangkumi terapi topikal untuk melegakan gejala, gangguan sementara rawatan dan / atau perubahan dalam dos sorafenib, atau dalam kes yang teruk atau berterusan, gangguan pasti pemberiannya (lihat bahagian 4.8).
Hipertensi
Kejadian hipertensi arteri yang lebih tinggi diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan sorafenib. Pada pesakit ini, hipertensi biasanya ringan hingga sederhana, terjadi pada tahap awal pengobatan, dan menanggapi terapi antihipertensi standard. Tekanan darah harus dipantau secara berkala dan dirawat sesuai keperluan mengikut amalan perubatan semasa. Sekiranya berlaku hipertensi yang teruk atau berterusan, atau krisis hipertensi, walaupun memulai terapi antihipertensi, disarankan untuk mempertimbangkan untuk menghentikan pemberian sorafenib secara kekal (lihat bahagian 4.8).
Pendarahan
Risiko pendarahan boleh meningkat berikutan pemberian sorafenib. Sekiranya episod pendarahan memerlukan campur tangan perubatan, disarankan untuk mempertimbangkan menghentikan pemberian sorafenib secara kekal (lihat bahagian 4.8).
Iskemia jantung dan / atau serangan jantung
Dalam kajian double-blind, rawak, terkawal dengan plasebo (kajian 1, lihat bahagian 5.1), kejadian infark jantung atau iskemia onset rawatan lebih tinggi pada kumpulan sorafenib (4,9%) daripada pada kumpulan rawatan. Dengan plasebo (0,4 Dalam kajian 3 (lihat bahagian 5.1) kejadian infark jantung onset rawatan atau iskemia adalah 2.7% pada pesakit yang dirawat sorafenib dan 1.3% pada pesakit yang dirawat dengan plasebo. Pesakit dengan penyakit arteri koronari yang tidak stabil atau dengan infark miokard baru-baru ini dikeluarkan dari kajian ini. Keperluan penghentian sementara untuk rawatan sorafenib harus dipertimbangkan pada pesakit yang mengalami iskemia jantung dan / atau infark (lihat bahagian 4.8).
Pemanjangan selang QT
Sorafenib terbukti memanjangkan selang QT / QTc (lihat bahagian 5.1), yang dapat menyebabkan peningkatan risiko aritmia ventrikel. Gunakan sorafenib dengan berhati-hati pada pesakit yang mempunyai atau mungkin mengembangkan pemanjangan QTc, seperti pesakit dengan QT Panjang Kongenital Sindrom, mereka yang dirawat dengan dos anthracyclines kumulatif yang tinggi, pesakit yang mengambil ubat antiaritmia tertentu atau ubat lain yang boleh menyebabkan pemanjangan QT, dan mereka yang mengalami gangguan elektrolit, misalnya hipokalaemia, hipokalsemia atau hipomagnesaemia Apabila sorafenib digunakan pada pesakit ini, elektrokardiografi berkala dan pengukuran elektrolit (magnesium, kalium dan kalsium) harus dilakukan dalam tempoh rawatan.
Perforasi gastrousus
Perforasi gastrointestinal adalah kejadian yang tidak biasa dan telah dilaporkan pada kurang dari 1% pesakit yang mengambil sorafenib. Dalam beberapa kes, tidak ada kaitan dengan tumor intra-perut yang jelas. Sekiranya sorafenib perforasi gastrointestinal dihentikan (lihat bahagian 4.8).
Kerosakan hepatik
Tidak ada data yang tersedia pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (Child Pugh C). Pada pesakit seperti itu, pendedahan boleh meningkat kerana sorafenib dihilangkan terutamanya melalui hati (lihat bahagian 4.2 dan 5.2).
Pentadbiran warfarin yang bersamaan
Episod pendarahan yang jarang berlaku atau peningkatan INR (Antarabangsa dinormalisasi
Nisbah) telah dilaporkan pada beberapa pesakit yang mengambil warfarin semasa terapi sorafenib. Pesakit yang menjalani terapi warfarin atau phenprocoumon harus dipantau secara berkala untuk perubahan masa prothrombin, INR atau episod pendarahan yang berkaitan secara klinikal (lihat bahagian 4.5 dan 4.8).
Komplikasi dalam penyembuhan luka
Tidak ada kajian formal mengenai pengaruh sorafenib pada penyembuhan luka. Penangguhan sementara rawatan sorafenib disyorkan untuk alasan pencegahan pada pesakit yang menjalani pembedahan besar. Pengalaman klinikal mengenai kapan memulakan semula terapi setelah pembedahan besar adalah terhad. Oleh itu, keputusan untuk meneruskan terapi sorafenib setelah pembedahan besar harus berdasarkan penilaian klinikal penyembuhan luka yang mencukupi.
Penduduk tua
Kes-kes kegagalan buah pinggang telah dilaporkan. Oleh itu, pemantauan fungsi ginjal harus dipertimbangkan.
Interaksi antara ubat
Berhati-hati disarankan semasa memberikan sorafenib dengan bahan yang dimetabolisme dan / atau dihilangkan terutamanya melalui jalur UGT1A1 (mis. Irinotecan) atau UGT1A9 (lihat bahagian 4.5).
Berhati-hati disyorkan sekiranya berlaku penggunaan sorafenib dan docetaxel (lihat bahagian 4.5).
Kombinasi dengan neomycin atau dengan antibiotik lain yang mampu menyebabkan gangguan ekologi yang serius pada mikroflora gastrointestinal dapat menyebabkan penurunan bioavailabiliti sorafenib (lihat bahagian 4.5). Risiko penurunan kepekatan plasma sorafenib harus dinilai sebelum memulai. kursus rawatan dengan antibiotik.
Kematian yang lebih tinggi diperhatikan pada pesakit dengan kanser paru-paru sel skuamosa yang dirawat dengan sorafenib dalam kombinasi dengan kemoterapi berasaskan platinum.
Dalam dua ujian klinikal secara rawak, yang mengkaji pesakit dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil (Kanser Paru-paru Sel Tidak Kecil, NSCLC), nisbah bahaya (HR) untuk kelangsungan hidup keseluruhan dalam subkumpulan pesakit dengan kanser paru-paru sel skuamosa adalah 1,81 (95% CI 1,19, 2,74) pada pesakit yang dirawat dengan sorafenib selain terapi paclitaxel / karboplatin dan 1,22 (95% CI 0.82; 1.80) pada pesakit yang dirawat dengan sorafenib selain terapi gemcitabine / cisplatin. Tidak ada penyebab utama kematian yang diamati, tetapi peningkatan kejadian kegagalan pernafasan, pendarahan dan jangkitan diperhatikan pada pasien yang dirawat dengan sorafenib selain terapi berbasis platinum.
Amaran khusus patologi
Karsinoma Tiroid Berbeza (DTC)
Sebelum memulakan rawatan, doktor disarankan untuk menilai prognosis pesakit secara berhati-hati berdasarkan ukuran lesi maksimum (lihat bahagian 5.1), gejala yang berkaitan dengan penyakit (lihat bahagian 5.1) dan kadar perkembangannya.
Pengurusan tindak balas ubat yang disyaki mungkin memerlukan "gangguan sementara atau pengurangan dos terapi sorafenib. Dalam kajian 5 (lihat bahagian 5.1), 37% subjek menghentikan terapi sementara dan 35% mengurangkan dos pada awal kitaran 1 rawatan sorafenib.
Pengurangan dos hanya sebahagiannya berkesan dalam mengurangkan reaksi buruk. Oleh itu, penilaian faedah dan risiko berulang disyorkan, dengan mengambil kira aktiviti antitumor dan toleransi.
Pendarahan di DTC
Kerana potensi risiko pendarahan, penyusupan trakea, bronkus dan esofagus mesti dirawat dengan terapi tempatan sebelum sorafenib diberikan kepada pesakit dengan DTC.
Hipokalsemia pada DTC
Semasa menggunakan sorafenib pada pesakit dengan DTC, disarankan untuk memantau tahap kalsium darah. Dalam ujian klinikal, hipokalsemia lebih kerap dan lebih teruk pada pesakit dengan DTC, terutama pada mereka yang mempunyai riwayat hipoparatiroidisme, dibandingkan dengan pesakit dengan karsinoma sel ginjal atau hepatokarsinoma. Hipokalsemia gred 3 dan 4 berlaku. Dimanifestasikan pada 6,8% dan 3,4% daripada pesakit yang dirawat sorafenib dengan DTC (lihat bahagian 4.8). Hipokalsemia yang teruk harus diperbaiki untuk mengelakkan komplikasi seperti pemanjangan selang QT atau torsades de pointes (lihat bahagian pemanjangan selang QT).
Penindasan TSH dalam DTC
Dalam kajian 5 (lihat bahagian 5.1), peningkatan kadar TSH lebih besar daripada 0.5 mU / L diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan sorafenib. Pemantauan tahap TSH yang ketat disarankan semasa menggunakan sorafenib pada pesakit dengan DTC.
Karsinoma sel ginjal
Pesakit berisiko tinggi, seperti yang ditentukan oleh kumpulan prognostik MSKCC (Pusat Kanser Memorial Sloan Kettering), tidak termasuk dalam kajian klinikal fasa III pada karsinoma sel ginjal (lihat kajian 1 di bahagian 5.1) dan nisbah manfaat-risiko pada pesakit ini belum ditentukan.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Pengaruh enzim metabolik
Pentadbiran rifampisin selama 5 hari sebelum pemberian dos tunggal sorafenib mengakibatkan penurunan min AUC sorafenib sebanyak 37%. Pengaruh lain CYP3A4 dan / atau glukuronidasi (mis. hypericum perforatum juga dikenali sebagai "St. John's wort", phenytoin, carbamazepine, phenobarbital dan dexamethasone) dapat meningkatkan metabolisme sorafenib dan dengan itu mengurangkan kepekatannya.
Perencat CYP3A4
Ketoconazole, perencat CYP3A4 yang kuat, diberikan sekali sehari selama 7 hari kepada sukarelawan lelaki yang sihat tidak mengubah AUC rata-rata satu dos sorafenib 50 mg. Data ini menunjukkan bahawa interaksi farmakokinetik sorafenib dengan perencat CYP3A4 tidak mungkin.
Substrat CYP2B6, CYP2C8 dan CYP2C9
In vitro sorafenib menghalang CYP2B6, CYP2C8 dan CYP2C9 dengan potensi yang hampir sama. Walau bagaimanapun, dalam kajian farmakokinetik klinikal, pemberian bersama sorafenib 400 mg dua kali sehari dengan siklofosfamid, substrat CYP2B6, atau paclitaxel, substrat CYP2C8, tidak menghasilkan perencatan yang signifikan secara klinikal. Data ini menunjukkan bahawa sorafenib, pada dos yang disyorkan sebanyak 400 mg dua kali sehari, mungkin bukan perencat dalam vivo CYP2B6 atau CYP2C8.
Selanjutnya, rawatan bersamaan dengan sorafenib dan warfarin, substrat CYP2C9, tidak membawa kepada perubahan dalam PT-INR rata-rata berbanding plasebo. Oleh itu, juga risiko "penghambatan" dalam vivo CYP2C9 yang relevan secara klinikal oleh sorafenib boleh dianggap rendah. Walau bagaimanapun, pesakit yang mengambil warfarin atau phenprocoumon harus memantau INR mereka secara berkala (lihat bahagian 4.4).
Substrat CYP3A4, CYP2D6 dan CYP2C19
Pemberian sorafenib dan midazolam, dextromethorphan atau omeprazole yang bersamaan, yang merupakan substrat untuk sitokrom CYP3A4, CYP2D6 dan CYP2C19, masing-masing, tidak mengubah pendedahan kepada agen-agen ini. Ini menunjukkan bahawa sorafenib bukanlah penghambat atau induktor dari ini. sitokrom P450, oleh itu interaksi farmakokinetik klinikal sorafenib dengan substrat enzim ini tidak mungkin.
Substrat UGT1A1 dan UGT1A9
In vitro, sorafenib menghalang glukuronidasi oleh UGT1A1 dan UGT1A9. Kesesuaian klinikal penemuan ini tidak diketahui (lihat di bawah dan bahagian 4.4).
Pendidikan secara in vitro mengenai induksi enzim sistem CYP
Kegiatan CYP1A2 dan CYP3A4 tidak diubah setelah pendedahan budaya hepatosit manusia kepada sorafenib, sehingga menunjukkan bahawa sorafenib tidak mungkin menjadi pemicu CYP1A2 dan CYP3A4.
Substrat untuk P-gp
In vitro, sorafenib terbukti menghalang protein p-glikoprotein pengangkutan (P-gp). Sekiranya rawatan bersamaan dengan sorafenib, peningkatan kepekatan plasma substrat untuk P-gp, seperti digoxin, tidak dapat dikecualikan.
Bergaul dengan agen antineoplastik lain
Dalam kajian klinikal, sorafenib diberikan bersama sejumlah agen antineoplastik lain pada posologi yang biasa digunakan, termasuk gemcitabine, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, carboplatin, capecitabine, doxorubicin, irinotecan, docetaxel dan cyclophosphamide. Sorafenib tidak mempunyai kesan yang relevan secara klinikal terhadap farmakokinetik gemcitabine, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin atau cyclophosphamide.
Paclitaxel / karboplatin
• Pentadbiran paclitaxel (225 mg / m2) dan karboplatin (AUC = 6) dengan sorafenib (≤ 400 mg dua kali sehari), dengan gangguan pentadbiran sorafenib 3 hari (dua hari sebelumnya dan hari pentadbiran paclitaxel / carboplatin ), tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap farmakokinetik paclitaxel.
• Paclitaxel (225 mg / m2, 3 minggu sekali) dan carboplatin (AUC = 6) dengan sorafenib (400 mg dua kali sehari, tanpa gangguan dos sorafenib) menyebabkan peningkatan pendedahan sorafenib sebanyak 47%, 29% peningkatan pendedahan paclitaxel dan 50% peningkatan pendedahan paclitaxel 6-OH. Farmakokinetik karboplatin tidak terjejas.
Data ini menunjukkan bahawa tidak diperlukan penyesuaian dos apabila paclitaxel dan carboplatin diberikan bersama sorafenib dengan gangguan pentadbiran sorafenib selama 3 hari (dua hari sebelum dan hari pemberian paclitaxel / carboplatin). Perhatikan kesesuaian klinikal peningkatan pendedahan kepada sorafenib dan paclitaxel sejurus selepas pemberian bersama sorafenib tanpa gangguan dos.
Capecitabine
Pemberian capecitabine secara bersamaan (750-1050 mg / m2 dua kali sehari, hari 1-14 setiap 21 hari) dan sorafenib (200 atau 400 mg dua kali sehari tanpa gangguan dos) tidak menyebabkan perubahan ketara dalam pendedahan kepada sorafenib, tetapi 15 -50% peningkatan pendedahan capecitabine dan peningkatan 0-52% dalam pendedahan 5-FU. Perkaitan klinikal peningkatan kecil dan sederhana terhadap 5-FU tidak diketahui. Capecitabine dan 5-FU apabila diberikan bersama dengan sorafenib.
Doxorubicin / Irinotecan
Rawatan bersamaan dengan sorafenib mengakibatkan peningkatan AUC doxorubicin sebanyak 21%. Apabila diberikan dengan irinotecan, yang metabolitnya SN-38 kemudian dimetabolisme melalui jalur UGT1A1, terdapat peningkatan 67-120% dalam "AUC SN-38 dan 26 - 42% dalam AUC irinotecan. " Perkaitan klinikal data ini tidak diketahui (lihat bahagian 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (dos 75 atau 100 mg / m2 setiap 21 hari) diberikan bersamaan dengan sorafenib (200 mg atau 400 mg dua kali sehari pada hari 2 hingga 19 kursus terapi 21 hari, dengan gangguan 3 hari bersamaan dengan docetaxel pentadbiran) mengakibatkan peningkatan AUC docetaxel dan Cmax masing-masing sebanyak 36 - 80% dan 16 - 32%. Perhatian disarankan apabila diberikan bersama sorafenib dan docetaxel (lihat bahagian 4.4).
Bergaul dengan ejen lain
Neomycin
Gabungan dengan neomycin, agen antimikroba non-sistemik yang digunakan untuk membasmi flora gastrointestinal, mengganggu peredaran semula sorafenib enterohepatik (lihat bahagian 5.2, Biotransformasi dan Metabolisme), yang mengakibatkan penurunan pendedahan kepada sorafenib. Pada sukarelawan sihat yang dirawat neomycin selama 5 hari, purata pendedahan sorafenib menurun sebanyak 54%. Kesan antibiotik lain belum dikaji tetapi kemungkinan besar bergantung pada kemampuan mereka untuk mengganggu mikroorganisma dengan aktiviti glukuronidase.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Tidak ada data mengenai penggunaan sorafenib pada wanita hamil. Kajian haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan, termasuk malformasi (lihat bahagian 5.3). Sorafenib dan metabolitnya telah terbukti menyeberangi plasenta pada tikus. Dan sorafenib dijangka menyebabkan kesan berbahaya. pada janin Sorafenib tidak boleh digunakan semasa kehamilan kecuali jika jelas diperlukan, dan hanya setelah mempertimbangkan dengan teliti keperluan ibu dan risiko terhadap janin.
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada sorafenib diekskresikan dalam susu manusia. Pada haiwan, sorafenib dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam susu. Oleh kerana sorafenib boleh mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi yang baru lahir (lihat bahagian 5.3), wanita harus menghentikan penyusuan semasa rawatan dengan sorafenib.
Kesuburan
Kajian haiwan menunjukkan bahawa sorafenib boleh merosakkan kesuburan lelaki dan wanita (lihat bahagian 5.3).
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Belum ada kajian mengenai kemampuan memandu atau menggunakan mesin. Tidak ada alasan untuk mempercayai bahawa sorafenib mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Reaksi buruk yang paling penting adalah iskemia miokard dan infark, perforasi gastrointestinal, hepatitis ubat, pendarahan dan tekanan darah tinggi atau krisis hipertensi.
Reaksi buruk yang paling biasa adalah cirit-birit, asthenia, alopecia, jangkitan, reaksi kulit kaki-tangan (sesuai dengan MedDRA untuk "sindrom erythrodysaesthesia palmar-plantar") dan ruam.
Reaksi buruk yang dilaporkan dalam ujian klinikal yang berbeza atau penggunaan selepas pemasaran disenaraikan dalam jadual 1, disusun mengikut MedDRA dan frekuensi. Kekerapan ditakrifkan sebagai berikut: sangat biasa (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,
Dalam setiap kelas frekuensi, kesan yang tidak diingini ditunjukkan dalam urutan keparahan yang menurun.
Jadual 1: Reaksi buruk keseluruhan dilaporkan pada pesakit dalam kajian klinikal yang berbeza atau dalam penggunaan selepas pemasaran.
* Reaksi buruk boleh mengancam nyawa atau membawa maut. Kejadian ini sama ada tidak biasa atau kurang kerap daripada tidak biasa.
** Reaksi kulit kaki tangan sesuai dengan sindrom eritrodysaesthesia palmar-plantar di MedDRA
Ketahui lebih lanjut mengenai beberapa reaksi buruk
Kegagalan jantung kongestif
dalam kajian klinikal yang ditaja syarikat, kegagalan jantung kongestif dilaporkan sebagai kejadian buruk pada 1.9% pesakit yang dirawat dengan sorafenib (N = 2276). Dalam kajian 11213 (RCC) kejadian buruk yang konsisten dengan kegagalan jantung kongestif dilaporkan pada 1.7% pesakit yang dirawat sorafenib dan 0.7% pesakit yang dirawat plasebo. Dalam kajian 100554 (HCC) kejadian seperti ini dilaporkan pada 0,99% pesakit yang dirawat sorafenib dan 1,1% pesakit yang dirawat plasebo.
Maklumat tambahan untuk populasi khas
Dalam kajian klinikal, reaksi ubat-ubatan yang merugikan tertentu, seperti reaksi kulit tangan-kaki, cirit-birit, alopecia, penurunan berat badan, hipertensi, hipokalsemia dan karsinoma kulit keratoacanthoma / skuamosa, berlaku dengan frekuensi yang jauh lebih tinggi pada pesakit dengan barah tiroid yang berbeza berbanding pesakit termasuk dalam kajian karsinoma sel renal atau hepatoselular.
Perubahan ujian makmal pada pesakit dengan HCC (kajian 3) dan RCC (kajian 1)
Peningkatan lipase dan amilase telah dilaporkan sangat biasa.Peningkatan lipase Gred 3 atau 4. Kriteria Ketoksikan BiasaPeristiwa Advers (CTCAE) berlaku pada 11% dan 9% pesakit dalam kumpulan sorafenib dalam Kajian 1 (RCC) dan Kajian 3 (HCC), masing-masing, berbanding 7% dan 9% pesakit dalam kumpulan Sorafenib. CTCAE Gred 3 atau Peningkatan 4 amilase berlaku pada 1% dan 2% pesakit dalam kumpulan sorafenib dalam kajian 1 dan kajian 3, masing-masing, berbanding 3% pesakit di kedua-dua kumpulan plasebo.Pankreatitis klinikal dilaporkan pada 2 daripada 451 pesakit yang dirawat dengan sorafenib (CTCAE Gred 4) dalam Kajian 1, dalam 1 dari 297 pesakit yang dirawat dengan sorafenib (CTCAE Gred 2) dalam Kajian 3, dan pada 1 dari 451 pesakit (CTCAE Gred 2) dirawat dengan plasebo dalam kajian 1.
Hipofosfatemia adalah penemuan makmal yang sangat biasa, dan diperhatikan pada 45% dan 35% pesakit yang dirawat sorafenib dalam kajian 1 dan kajian 3, masing-masing, berbanding 12% dan 11% pesakit yang dirawat plasebo. Hipofosfatemia Gred 3 CTCAE (1 - 2 mg / dL) berlaku dalam kajian 1 pada 13% pesakit yang dirawat sorafenib dan pada 3% pesakit yang dirawat plasebo, sementara dalam kajian 3 terjadi pada 11% pesakit yang dirawat dengan sorafenib dan pada 2% pesakit yang dirawat dengan plasebo Tidak ada kes hipofosfatemia CTCAE Gred 4 yang dilaporkan (etiologi hipofosfatemia berkaitan dengan sorafenib tidak diketahui.
Kelainan makmal kelas 3 atau 4 CTCAE, termasuk limfopenia dan neutropenia, diperhatikan pada ≥ 5% pesakit yang dirawat dengan sorafenib.
Hipokalsemia diperhatikan pada 12% dan 26.5% pesakit yang dirawat sorafenib berbanding dengan 7.5% dan 14.8% pesakit dalam kumpulan plasebo masing-masing dalam kajian 1 dan kajian 3. kes hipokalsemia ringan (CTCAE gred 1 dan 2). Hipokalsemia gred 3 CTCAE (6.0 - 7.0 mg / dL) berlaku pada 1.1% dan 1.8% pesakit yang dirawat dengan sorafenib dan pada 0.2% dan 1.1% pesakit dalam kumpulan plasebo, dan hipokalsemia gred 4 CTCAE (
Dalam kajian 1 dan 3, penurunan kalium diperhatikan pada 5,4% dan 9,5% pesakit yang dirawat dengan sorafenib, masing-masing, dibandingkan dengan 0,7% dan 5,9% pesakit yang menerima plasebo. Sebilangan besar kes hipokalaemia adalah ringan (gred CTCAE 1). Dalam kajian ini, hipokalemia CTCAE gred 3 berlaku pada 1.1% dan 0.4% pesakit yang dirawat sorafenib dan 0.2% dan 0.7% pesakit dalam kumpulan plasebo.
Perubahan ujian makmal pada pesakit dengan DTC (kajian 5)
Hipokalsemia diperhatikan pada 35.7% pesakit yang dirawat sorafenib berbanding dengan 11.0% pesakit dalam kumpulan plasebo. Sebilangan besar kes hipokalsemia ringan. Hipokalsemia gred 3 CTCAE berlaku pada 6.8% pesakit yang dirawat sorafenib dan 1.9% pesakit dalam kumpulan plasebo, sementara hipokalsemia gred 4 CTCAE berlaku pada 3.4% pesakit. Pesakit dirawat dengan sorafenib dan pada 1.0% pesakit dalam kumpulan plasebo.
Perubahan makmal lain yang berkaitan secara klinikal yang diperhatikan dalam kajian 5 ditunjukkan dalam Jadual 2.
Jadual 2: Kelainan makmal rawatan yang dilaporkan pada pesakit DTC (kajian 5) pada fasa double-blind
* Kriteria Terminologi yang Biasa untuk Kejadian Yang Tidak Baik (CTCAE), versi 3.0
** Etiologi hipofosfatemia berkaitan sorafenib tidak diketahui.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Pelaporan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting, kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap nisbah manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui laman web Badan Perubatan Itali. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Tidak ada rawatan khusus sekiranya berlaku overdosis sorafenib. Dos sorafenib tertinggi yang dikaji secara klinikal adalah 800 mg dua kali sehari. Kejadian buruk yang berlaku berikutan dos ini adalah terutamanya cirit-birit dan reaksi dermatologi. Sekiranya disyaki overdosis, sorafenib harus dihentikan dan, jika perlu, terapi sokongan dimulakan.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: agen antineoplastik, penghambat protein kinase.
Kod ATC: L01XE05.
Sorafenib adalah perencat kinase yang telah menunjukkan sifat anti-proliferatif dan anti-angiogenik secara in vitro dan dalam vivo.
Mekanisme tindakan dan kesan farmakodinamik
Sorafenib adalah perencat kinase yang menghalang percambahan sel barah secara in vitro. Sorafenib menghalang pertumbuhan spektrum besar tumor manusia yang ditransplantasikan ke tikus athymic, juga mengakibatkan pengurangan angiogenesis tumor.Sorafenib menghalang aktiviti sasaran yang terdapat dalam sel tumor (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT dan FLT- 3) dan di saluran darah tumor (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 dan PDGFR-ß). RAF kinases adalah serine / threonine kinases, sementara c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 dan PDGFR-ß adalah kyrase tirosin reseptor.
Keberkesanan klinikal
Keselamatan dan keberkesanan klinikal sorafenib telah dikaji pada pesakit dengan karsinoma hepatoselular (karsinoma hepatoselular, HCC), pada pesakit dengan karsinoma sel ginjal maju (karsinoma sel buah pinggang, RCC) dan pada pesakit dengan barah tiroid yang berbeza (karsinoma tiroid yang berbeza, DTC).
Hepatokarsinoma
Kajian 3 (kajian 100554) adalah kajian klinikal Tahap III bertaraf multisenter, rawak, double-blind, plasebo, terkawal, pada 602 pesakit dengan barah hepatoselular. Demografi asas dan ciri penyakit dapat dibandingkan antara kumpulan sorafenib dan plasebo berkenaan dengan klasifikasi Kumpulan Onkologi Koperasi Estern (ECOG) (gred 0: 54% berbanding 54%; gred 1: 38% berbanding 39%; gred 2: 8% berbanding 7%), ke klasifikasi TNM (tahap I:
Kajian ini ditutup setelah analisis Keseluruhan Survival (OS) yang dirancang melebihi had keberkesanan yang telah ditetapkan. Analisis OS ini menunjukkan peningkatan OS yang signifikan secara statistik untuk pesakit yang dirawat sorafenib berbanding pesakit yang dirawat plasebo (HR: 0.69, p = 0.00058, lihat jadual 3).
Dalam kajian ini data pada pesakit dengan gangguan hati Anak Pugh B adalah terhad, dan hanya satu pesakit Child Pugh C yang dimasukkan.
Jadual 3: Hasil Keberkesanan dari Kajian 3 (Kajian 100554) dalam Hepatokarsinoma
CI = Selang keyakinan, HR = Nisbah bahaya (sorafenib berbanding plasebo)
* signifikan secara statistik kerana nilai p berada di bawah had cutoff O "lalai, ditetapkan pada 0,0077
** kajian radiologi bebas
Kajian Tahap III, antarabangsa, multisenter, rawak, buta ganda, plasebo terkawal (Kajian 4, 11849) menilai manfaat klinikal sorafenib pada 226 pesakit dengan barah hati yang maju. Kajian ini, yang dilakukan di China, Korea dan Taiwan, mengesahkan hasil Kajian 3 berkenaan dengan profil risiko-manfaat sorafenib (HR (OS): 0.68, p = 0.01414).
Dalam faktor stratifikasi yang telah ditentukan (klasifikasi ECOG, kehadiran atau ketiadaan pencerobohan vaskular makroskopik dan / atau penyebaran tumor extrahepatic) pada Kajian 3 dan 4, HR secara konsisten menyokong sorafenib berbanding plasebo. Analisis subkelompok eksploratori menunjukkan kesan rawatan yang kurang jelas pada pesakit dengan metastasis jauh sudah berada di peringkat awal.
Karsinoma sel ginjal
Toleransi dan keberkesanan sorafenib dalam rawatan karsinoma sel ginjal maju (RCC) dikaji dalam dua kajian klinikal:
Kajian 1 (kajian 11213) adalah kajian klinikal Fasa III yang dikendalikan plasebo, multisentre, rawak, buta ganda, pada 903 pesakit. Hanya pesakit dengan tumor ginjal sel yang jelas dan dengan faktor risiko rendah dan sederhana menurut MSKCC yang mendaftar. The titik akhirutama adalah kelangsungan hidup keseluruhan (OS, keseluruhannya kelangsungan hidup) dan kelangsungan hidup tanpa kemajuan (PFS, Kemajuan Percuma Kelangsungan hidup).
Kira-kira separuh pesakit mempunyai keadaan umum sama dengan 0 pada skala ECOG, dan separuh daripada pesakit tergolong dalam kumpulan prognostik dengan skor rendah menurut klasifikasi MSKCC.
PFS dinilai berdasarkan kriteria RECIST dengan tinjauan radiologi bebas yang dibutakan. Analisis PFS dilakukan pada 342 kejadian pada 769 pesakit. Nilai median PFS adalah 167 hari pada pesakit yang dirawat sorafenib berbanding 84 hari pada pesakit yang menerima plasebo (HR = 0.44; 95% CI: 0.35 - 0.55; p
Analisis " sementara (analisis kedua sementara) untuk kelangsungan hidup keseluruhan (keseluruhannya kelangsungan hidup) dilakukan pada 367 kematian pada 903 pesakit. Nilai alpha nominal untuk analisis ini ialah 0.0094. Kelangsungan hidup rata-rata adalah 19.3 bulan pada pesakit yang dirawat sorafenib, berbanding dengan 15.9 bulan pada pesakit yang dirawak ke plasebo (HR = 0.77; 95% CI: 0.63-0.95; p = 0.015). Pada masa analisis, kira-kira 200 pesakit beralih dari kumpulan plasebo ke kumpulan sorafenib.
Kajian 2 adalah kajian Tahap II dengan penghentian rawatan secara rawak pada pesakit dengan barah metastatik, termasuk RCC. Pasien dengan penyakit stabil dan terapi sorafenib secara acak menjadi plasebo atau berlanjutan terapi sorafenib. PFS pada pesakit dengan RCC jauh lebih besar (163 hari) untuk pesakit yang dirawat sorafenib daripada yang diperhatikan pada pesakit yang menerima plasebo (41 hari) (p = 0.0001, HR = 0.29).
Karsinoma tiroid yang dibezakan (DTC)
Kajian 5 (kajian 14295) adalah kajian fasa III antarabangsa, multisentrik, rawak, buta ganda, terkawal plasebo yang dilakukan pada 417 pesakit dengan DTC refraktori radioiodin maju atau metastatik. Kelangsungan hidup bebas kemajuan (PFS), seperti yang ditentukan oleh penilaian radiologi bebas yang dibutakan berdasarkan kriteria RECIST, adalah titik akhir utama kajian. Titik akhir sekunder merangkumi kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kadar tindak balas tumor, dan jangka masa tindak balas Selepas perkembangan, pesakit dapat terima sorafenib terbuka.
Pesakit dimasukkan dalam kajian ini jika mereka maju dalam 14 bulan sebelum pendaftaran dan jika mereka mengalami DTC tahan api terhadap radioiodin (iodin radioaktif, RAI). Refraktori DTC untuk RAI ditakrifkan sebagai kehadiran lesi yang tidak meningkatkan yodium pada skintigrafi RAI, atau pentadbiran kumulatif RAI ≥ 22,2 GBq, atau perkembangan setelah rawatan RAI dalam 16 bulan sebelumnya. Pendaftaran atau selepas dua rawatan dengan RAI dilakukan pada jarak maksimum 16 bulan antara satu sama lain.
Demografi asas dan ciri pesakit seimbang dalam kedua-dua kumpulan rawatan. Metastasis terdapat di paru-paru pada 86%, di kelenjar getah bening pada 51% dan di tulang pada 27% pesakit. Aktiviti radioiodin kumulatif median yang diberikan sebelum pendaftaran adalah sekitar 14.8 GBq. Sebilangan besar pesakit mempunyai karsinoma papillary (56.8%), diikuti oleh karsinoma folikular (25.4%) dan karsinoma yang berbeza (9.6%).
Masa median ke PFS adalah 10.8 bulan dalam kumpulan sorafenib, berbanding 5.8 bulan dalam kumpulan plasebo. (HR = 0.587; 95% selang keyakinan (CI): 0.454, 0.758; p sepihak
Kesan sorafenib pada PFS tetap tanpa mengira kawasan geografi, usia di atas atau di bawah 60 tahun, jantina, histologi, dan kehadiran atau ketiadaan metastasis tulang.
Dalam analisis kelangsungan hidup keseluruhan yang dilakukan 9 bulan setelah tarikh akhir untuk analisis PFS akhir, tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup keseluruhan antara kumpulan rawatan (HR 0.884; CI 95%: 0.633; 1.236, satu sisi p- nilai 0.236). OS median tidak dicapai pada lengan sorafenib sementara 36.5 bulan di lengan plasebo. Seratus lima puluh tujuh pesakit (75%) secara rawak ke plasebo dan 61 pesakit (30%) secara rawak ke sorafenib menerima sorafenib label terbuka.
Tempoh median terapi dalam fasa double-blind adalah 46 minggu (kisaran 0.3-135) untuk pesakit yang menerima sorafenib dan 28 minggu (julat 1.7-132) untuk pesakit yang menerima plasebo.
Tidak ada tindak balas yang lengkap (tindak balas yang lengkap, CR) mengikut kriteria RECIST. Tahap tindak balas keseluruhan (tindak balas separa CR +, tindak balas separa (PR)), ditentukan oleh penilaian radiologi bebas, lebih tinggi pada kumpulan sorafenib (24 pesakit, 12.2%) berbanding dengan kumpulan plasebo (1 pesakit, 0.5%), p unilateral
Analisis post-post subkumpulan berdasarkan ukuran tumor maksimum menunjukkan kesan rawatan terhadap PFS yang memihak kepada sorafenib berbanding plasebo pada pesakit dengan ukuran lesi tumor maksimum 1.5 cm atau lebih (HR 0.54 (95% CI: 0.41-0.71)) , sementara kesan yang lebih rendah secara numerik dicatat pada pesakit dengan ukuran lesi tumor maksimum kurang dari 1.5 cm (HR 0.87 (95% CI: 0.40 -1.89)).
Analisis post-hoc berdasarkan gejala berkaitan barah tiroid yang terdapat dalam keadaan awal menunjukkan kesan rawatan terhadap PFS yang memihak kepada sorafenib berbanding plasebo pada kedua-dua pesakit simptomatik dan tanpa gejala. Nilai HR untuk perkembangan kelangsungan hidup percuma adalah 0.39 (95% CI: 0.21 - 0.72) untuk pesakit dengan gejala pada awal dan 0.60 (95% CI: 0.45 - 0.81) untuk pesakit tanpa gejala dalam keadaan basal.
Pemanjangan selang QT
Dalam kajian farmakologi klinikal, QT / QTc diukur pada 31 pesakit pada awal (pra-rawatan) dan setelah rawatan. Selepas kitaran rawatan 28 hari, pada masa kepekatan sorafenib maksimum, QTcB diperpanjang sebanyak 4 ± 19 msec dan QTcF sebanyak 9 ± 18 msec, berbanding dengan baseline untuk kumpulan plasebo. Tidak ada pesakit yang menunjukkan nilai QTcB atau QTcF> 500 msec semasa pemantauan EKG pasca rawatan (lihat bahagian 4.4).
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian di semua kumpulan populasi pediatrik untuk kanser pelvis buah pinggang dan buah pinggang (tidak termasuk nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarkoma sel yang jelas, nefroma mesoblastik, karsinoma medula ginjal dan tumor rhabdoid buah pinggang) dan karsinoma hati dan saluran empedu intrahepatik (tidak termasuk hepatoblastoma) dan karsinoma tiroid yang berbeza (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
05.2 "Sifat farmakokinetik
Penyerapan dan pengedaran
Selepas pemberian tablet sorafenib, ketersediaan bio relatif adalah 38 - 49% jika dibandingkan dengan larutan oral. Ketersediaan bio mutlak tidak diketahui. Selepas pemberian oral, sorafenib mencapai tahap puncak plasma dalam kira-kira 3 jam. Apabila diberikan dengan makanan tinggi lemak, penyerapan sorafenib dikurangkan sekitar 30% jika dibandingkan dengan pemberian dalam keadaan berpuasa.
Purata Cmax dan AUC meningkat lebih rendah berbanding dengan dos melebihi 400 mg dua kali sehari. Pengikatan protein plasma sorafenib secara in vitro ialah 99.5%.
Pengambilan sorafenib berulang selama 7 hari menghasilkan pengumpulan 2.5 hingga 7 kali ganda berbanding dengan penggunaan tunggal. Keadaan sorafenib yang stabil dicapai dalam masa 7 hari, dengan nisbah puncak puncak hingga kepekatan plasma yang kurang dari 2.
Kepekatan keseimbangan sorafenib yang diberikan pada 400 mg dua kali sehari ditentukan pada pesakit dengan DTC, RCC dan HCC. Kepekatan min tertinggi diperhatikan pada pesakit dengan DTC (kira-kira dua kali ganda yang diamati pada pesakit dengan RCC dan HCC), tetapi kebolehubahannya tinggi untuk semua jenis tumor Punca kepekatan yang lebih tinggi pada pesakit DTC ini tidak diketahui.
Biotransformasi dan penghapusan
Waktu paruh penghapusan sorafenib adalah sekitar 25 hingga 48 jam. Sorafenib dimetabolisme terutamanya di hati melalui metabolisme oksidatif yang dimediasi oleh CYP3A4 dan konjugasi glukurono yang dimediasi oleh UGT1A9. Sorafenib yang terkonjugasi dapat dilepaskan di saluran gastrointestinal oleh aktiviti glukuronidase beberapa bakteria, sehingga memungkinkan penyerapan semula bahan aktif yang tidak terkonjugasi. Gabungan dengan neomycin telah diperhatikan mengganggu proses ini, mengurangkan bioavailabiliti sorafenib sebanyak 54%.
Sorafenib menyumbang kira-kira 70 - 85% daripada analit yang beredar dalam plasma keadaan stabil. Lapan metabolit sorafenib telah dikenal pasti, lima daripadanya telah dijumpai dalam plasma. Metabolit utama sorafenib yang beredar dalam plasma, piridin N-oksida, menunjukkan potensisecara in vitro serupa dengan sorafenib. Metabolit ini menyumbang kira-kira 9 - 16% daripada analit yang beredar pada keadaan stabil.
Berikutan pemberian oral larutan sorafenib 100 mg, 96% dos pulih dalam masa 14 hari: 77% dalam tinja dan 19% dalam air kencing sebagai metabolit glukuronat. Sorafenib yang tidak berubah, yang mewakili 51% daripada dos, pulih dalam tinja tetapi bukan air kencing, menunjukkan bahawa perkumuhan empedu dari bahan aktif yang tidak dimetabolisme boleh menyumbang kepada penghapusan sorafenib.
Farmakokinetik dalam kategori pesakit tertentu
Analisis data demografi menunjukkan bahawa tidak ada hubungan antara farmakokinetik dan usia (hingga 65 tahun), jenis kelamin atau berat badan.
Populasi kanak-kanak
Tidak ada kajian yang dilakukan untuk mengesahkan farmakokinetik sorafenib pada pesakit kanak-kanak.
Perlumbaan
Tidak ada perbezaan yang relevan secara klinikal dalam farmakokinetik antara subjek Kaukasia dan Asia.
Kerosakan buah pinggang
Dalam empat kajian klinikal Tahap I, pendedahan sorafenib dalam keadaan stabil pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana adalah serupa dengan yang dijumpai pada pesakit dengan fungsi ginjal normal. Dalam kajian farmakologi klinikal (400 mg dos tunggal sorafenib) tidak ada hubungan yang diamati antara pendedahan sorafenib dan fungsi ginjal pada subjek dengan fungsi ginjal normal atau gangguan buah pinggang ringan, sederhana atau teruk. Tidak ada data yang tersedia pada pesakit yang memerlukan dialisis.
Kerosakan hepatik
Pada pesakit dengan karsinoma hepatoselular (HCC) dan dengan gangguan hati yang dinilai sebagai Child-Pugh A atau B (ringan hingga sederhana), nilai pendedahan dapat dibandingkan dan berada dalam julat yang diperhatikan pada pesakit tanpa gangguan hepatik. Farmakokinetik sorafenib pada pesakit Child-Pugh A dan B tanpa HCC adalah serupa dengan yang dilihat pada sukarelawan yang sihat. Tidak ada data untuk pesakit dengan gangguan hati (Child-Pugh C) yang teruk. Sorafenib dihilangkan terutamanya melalui hati dan pendedahan mungkin meningkat pada populasi pesakit ini.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Profil keselamatan praklinik sorafenib dinilai pada tikus, tikus, anjing dan arnab.
Kajian ketoksikan dos berulang telah menunjukkan perubahan dalam pelbagai organ (degenerasi dan regenerasi) pada pendedahan di bawah dos yang digunakan dalam kajian klinikal (berdasarkan perbandingan AUC).
Setelah dos berulang pada anjing muda dan tumbuh, kesan pada tulang dan gigi diperhatikan pada pendedahan di bawah dos yang digunakan dalam kajian klinikal. Kesan ini terdiri daripada penebalan plat pertumbuhan femur yang tidak rata, hipoplasia medula di sekitar plat pertumbuhan yang berubah dan perubahan komposisi dentin. Kesan serupa tidak disebabkan pada anjing dewasa.
Program standard kajian genotoksisitas dilakukan dan hasil positif diperoleh kerana peningkatan penyimpangan struktur kromosom dicatat dalam satu ujian. secara in vitro dalam sel mamalia (ovari hamster Cina) untuk pengukuran clastogenicity sekiranya terdapat pengaktifan metabolik. Sorafenib tidak genotoksik dalam ujian Ames atau ujian mikronukleus dalam vivo di tetikus. Perantaraan proses pembuatan, yang juga terdapat dalam bahan aktif akhir (in vitro pada sel bakteria (ujian Ames). Di samping itu, kumpulan sorafenib yang diuji dalam bateri genotoksik standard termasuk 0,34% PAPE.
Kajian karsinogenik belum dilakukan dengan sorafenib.
Tidak ada kajian haiwan khusus yang dilakukan dengan sorafenib untuk menilai kesan terhadap kesuburan. Walau bagaimanapun, kesan buruk terhadap kesuburan lelaki dan wanita diharapkan, kerana kajian haiwan dosis berulang menunjukkan perubahan pada organ pembiakan lelaki dan wanita pada pendedahan di bawah dos yang digunakan dalam ujian klinikal (berdasarkan AUC). Perubahan biasanya terdiri daripada tanda-tanda degenerasi dan kelewatan perkembangan testis, epididimis, prostat dan vesikel mani pada tikus. Tikus betina menunjukkan nekrosis pusat korpora lutei dan penyumbatan perkembangan folikel di ovari. Anjing menunjukkan degenerasi tubular di ovari. testis dan oligospermia.
Sorafenib terbukti embriooksik dan teratogenik apabila diberikan kepada tikus dan arnab pada pendedahan di bawah dos yang digunakan dalam kajian klinikal. Kesan yang diperhatikan termasuk penurunan berat badan ibu dan janin, peningkatan jumlah resorpsi janin, dan peningkatan jumlah malformasi luaran dan viseral.
Kajian penilaian risiko persekitaran menunjukkan bahawa sorafenib tosylate berpotensi berterusan, bioakumulatif dan toksik kepada alam sekitar. Maklumat mengenai penilaian risiko persekitaran boleh didapati dalam Laporan Penilaian Awam Eropah (EPAR) untuk produk ubat ini (lihat bahagian 6.6).
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Inti tablet:
Natrium Croscarmellose
Selulosa mikrokristalin
Hypromellose
Natrium lauril sulfat
Magnesium stearat
Lapisan tablet:
Hypromellose
Makrogol
Titanium dioksida (E 171)
Oksida besi merah (E 172)
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 25 ° C.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Kadbod yang mengandungi 112 tablet bersalut filem (4 x 28) dalam lepuh telus (PP / Aluminium).
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Produk ubat ini dapat menimbulkan potensi risiko terhadap lingkungan.Produk ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari produk ubat ini harus dibuang sesuai dengan peraturan setempat.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Jerman
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/06/342/001
037154010
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 19 Julai 2006
Tarikh pembaharuan terkini: 21 Julai 2011
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
05/2014