Bahan aktif: Leflunomide
Tablet bersalut filem Arava 10 mg
Sisip pakej Arava tersedia untuk saiz pek:- Tablet bersalut filem Arava 10 mg
- Tablet bersalut filem Arava 20 mg
- Tablet bersalut filem Arava 100 mg
Mengapa Arava digunakan? Untuk apa itu?
Arava tergolong dalam kumpulan ubat yang dipanggil ubat antirheumatik. Mengandungi bahan aktif leflunomide.
Arava digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan arthritis rheumatoid aktif atau arthritis psoriatik aktif.
Gejala rheumatoid arthritis termasuk radang sendi, bengkak, sukar bergerak dan sakit. Gejala lain yang boleh mempengaruhi seluruh badan termasuk kekurangan selera makan, demam, kehilangan kekuatan dan anemia (bilangan sel darah merah yang berkurang).
Gejala arthritis psoriatik aktif termasuk radang sendi, bengkak, sukar bergerak, sakit, dan tompok-tompok kulit bersisik merah (luka kulit).
Kontraindikasi Apabila Arava tidak boleh digunakan
Jangan ambil Arava:
- jika anda pernah mengalami reaksi alergi terhadap leflunomide (terutamanya reaksi kulit yang teruk, sering disertai demam, sakit sendi, tompok-tompok kulit atau lepuh merah seperti sindrom Stevens-Johnson) atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
- jika anda mempunyai masalah hati,
- jika anda mengalami masalah buah pinggang yang teruk atau sederhana,
- jika anda mempunyai jumlah protein darah (hipoproteinaemia) yang sangat rendah,
- jika anda mengalami masalah yang mempengaruhi sistem imun anda (contohnya AIDS),
- jika anda mempunyai masalah sumsum tulang atau jumlah sel darah merah atau putih rendah atau jika jumlah platelet dalam darah rendah,
- jika anda mengalami jangkitan teruk,
- jika anda hamil, ingin hamil atau menyusui.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil Arava
Bercakap dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum mengambil Arava
- sekiranya anda pernah menderita penyakit paru-paru celahan.
- jika anda pernah menghidap tuberkulosis atau jika anda telah berhubungan rapat dengan seseorang yang menghidap atau menghidap tuberkulosis. Doktor anda boleh melakukan ujian untuk mengetahui sama ada anda menghidap tuberkulosis.
- jika anda lelaki dan berhasrat untuk melahirkan anak. Oleh kerana tidak dapat dikecualikan bahawa Arava p masuk ke dalam air mani, kaedah kontrasepsi yang boleh dipercayai harus digunakan semasa rawatan dengan Arava. ,
Lelaki yang ingin melahirkan anak harus menghubungi doktor mereka, yang mungkin menasihati mereka untuk berhenti mengambil Arava dan mengambil ubat tertentu untuk mengeluarkan Arava dengan cepat dan cukup dari badan. Selepas itu, mereka akan menjalani ujian darah untuk memastikan bahawa Arava telah mencukupi dikeluarkan dari badan, dan akhirnya harus menunggu sekurang-kurangnya 3 bulan lagi sebelum mengandung.
Arava jarang menyebabkan masalah dengan darah, hati, paru-paru, atau saraf di lengan atau kaki. Arava juga boleh menyebabkan beberapa reaksi alergi yang serius (termasuk reaksi ubat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS]), atau meningkatkan kejadian jangkitan serius. Untuk maklumat lebih lanjut, sila baca bahagian 4 (Kemungkinan kesan sampingan).
Sindrom DRESS bermula dengan gejala seperti selesema dan ruam di wajah, kemudian ruam yang meluas dengan demam, peningkatan tahap enzim hati dan sejenis sel darah putih (eosinofilia) dalam ujian darah dan kelenjar getah bening yang membesar.
Sebelum anda mula mengambil Arava dan semasa rawatan, doktor anda akan menetapkan ujian darah untuk memantau sel darah dan hati anda secara berkala. Doktor anda juga akan memeriksa tekanan darah anda secara berkala kerana Arava boleh menyebabkan tekanan darah anda meningkat.
Kanak-kanak dan remaja
Arava tidak digalakkan untuk digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Arava
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain. Ini termasuk ubat-ubatan yang dibeli tanpa preskripsi.
Maklumat ini sangat penting jika anda mengambil:
- ubat lain untuk rawatan rheumatoid arthritis seperti antimalarial (misalnya chloroquine dan hydroxychloroquine), garam emas yang diberikan secara intramuskular atau oral, Dpenicillamine, azathioprine dan ubat imunosupresif lain (contohnya methotrexate) kerana kombinasi ini tidak digalakkan,
- warfarin dan ubat oral lain yang digunakan untuk mengencerkan darah, kerana pemantauan diperlukan untuk mengurangkan risiko kesan sampingan ubat ini
- teriflunomide untuk pelbagai sklerosis
- repaglinide, pioglitazone, nateglinide atau rosiglitazone untuk diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel, atau topotecan untuk barah
- duloxetine untuk kemurungan, peningkatan kencing atau penyakit buah pinggang pada pesakit diabetes
- alosetron untuk pengurusan cirit-birit yang teruk
- theophylline untuk asma
- tizanidine, untuk merehatkan otot
- kontraseptif oral (mengandungi etinil estradiol dan levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicillin (penisilin G), ciprofloxacin untuk jangkitan
- indomethacin, ketoprofen untuk kesakitan atau keradangan
- furosemide untuk penyakit jantung (pil diuretik, kencing)
- zidovudine untuk jangkitan HIV
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin untuk hiperkolesterolemia (kolesterol tinggi)
- sulfasalazine untuk penyakit radang usus atau rheumatoid arthritis
- ubat yang disebut cholestyramine (yang digunakan untuk menurunkan kolesterol) atau arang aktif kerana ubat-ubatan ini dapat menurunkan jumlah Arava yang diserap oleh tubuh,
Sekiranya anda sudah mengambil ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) dan / atau kortikosteroid, anda boleh terus mengambilnya setelah memulakan terapi Arava.
Vaksinasi
Sekiranya anda perlu diberi vaksin, mintalah nasihat doktor anda. Vaksinasi tertentu tidak boleh diberikan semasa anda mengambil Arava, dan untuk jangka waktu tertentu setelah menghentikan rawatan.
Arava dengan makanan, minuman dan alkohol
Arava boleh diambil dengan atau tanpa makanan.
Dianjurkan untuk tidak minum alkohol semasa mengambil Arava. Minum alkohol semasa mengambil Arava boleh meningkatkan kemungkinan kerosakan hati.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Jangan mengambil Arava jika anda hamil atau menganggap anda hamil. Sekiranya anda hamil atau hamil semasa dirawat dengan Arava, risiko mengandung bayi dengan cacat lahir yang teruk akan meningkat. Wanita tidak boleh mengambil Arava tanpa menggunakan alat kontraseptif yang boleh dipercayai ketika mereka berumur subur.
Sekiranya anda merancang untuk hamil setelah menghentikan rawatan dengan Arava, penting untuk memberitahu doktor anda terlebih dahulu, kerana dia harus memastikan bahawa semua jejak Arava telah dibersihkan dari badan anda sebelum berusaha untuk hamil. bertahan selama dua tahun, yang dapat dipendekkan menjadi beberapa minggu dengan mengambil ubat-ubatan tertentu yang mempercepat penyingkiran Arava dari badan anda.
Dalam kedua kes tersebut, sebelum anda hamil, ujian darah mesti mengesahkan bahawa Arava telah cukup dibersihkan dari badan anda dan selepas itu anda mesti menunggu sekurang-kurangnya sebulan lagi.
Untuk maklumat lebih lanjut mengenai ujian makmal, hubungi doktor anda.
Sekiranya anda mengesyaki bahawa anda hamil semasa rawatan dengan Arava atau dalam dua tahun setelah menghentikan rawatan, anda mesti segera memberitahu doktor anda yang akan mengatur ujian kehamilan. Sekiranya ini mengesahkan bahawa anda hamil, doktor anda akan mengesyorkan rawatan dengan ubat-ubatan tertentu untuk menghilangkan Arava dengan cepat dan cukup dari badan anda, sehingga mengurangkan risiko kepada bayi anda.
Jangan mengambil Arava semasa menyusu kerana leflunomide masuk ke dalam susu ibu.
Memandu dan menggunakan mesin
Arava dapat membuat anda merasa tidak stabil dan sensasi ini dapat mengganggu kemampuan anda untuk berkonsentrasi dan bertindak balas. Dalam kes ini, jangan memandu atau menggunakan mesin.
Arava mengandungi laktosa.
Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil ubat ini.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Arava: Posologi
Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda.
Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda. Dos permulaan Arava biasanya satu tablet 100 mg sekali sehari selama tiga hari pertama. Selepas itu, kebanyakan pesakit memerlukan:
- untuk rheumatoid arthritis: dos harian Arava 10 atau 20 mg bergantung kepada keparahan penyakit.
- untuk arthritis psoriatik: dos harian 20 mg Arava.
Ambil tablet keseluruhan dan dengan banyak air.
Mungkin memerlukan masa sekitar 4 minggu atau lebih sebelum anda mula merasakan peningkatan keadaan anda. Sebilangan pesakit mungkin mengalami peningkatan lebih lanjut walaupun setelah menjalani rawatan selama 4-6 bulan.
Umumnya, Arava diambil untuk jangka masa yang panjang.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Arava
Sekiranya anda menggunakan lebih banyak Arava daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Arava daripada yang sepatutnya, hubungi doktor anda atau cuba mendapatkan nasihat perubatan lain. Sekiranya boleh, bawa tablet atau bungkusan anda untuk menunjukkan kepada doktor.
Sekiranya anda terlupa mengambil Arava
Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil secepat yang anda ingat, kecuali sudah hampir masanya untuk dos seterusnya. Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Arava
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Berhenti mengambil Arava dan segera hubungi doktor anda:
- jika anda merasa lemah, pusing atau pusing atau mengalami kesukaran bernafas kerana tanda-tanda ini mungkin menunjukkan reaksi alahan yang teruk,
- jika anda mengalami ulserasi kulit atau mulut merah kerana tanda-tanda ini mungkin menunjukkan reaksi alergi yang teruk kadang-kadang membawa maut (mis. sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik, eritema multiforme, reaksi ubat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS]), lihat perenggan 2.
Segera hubungi doktor anda sekiranya anda mengalami:
- pucat, keletihan atau lebam kerana ini mungkin menunjukkan gangguan darah yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara pelbagai jenis sel yang membentuk darah,
- keletihan, sakit perut atau penyakit kuning (menguning mata atau kulit) kerana manifestasi ini mungkin menunjukkan keadaan serius seperti kegagalan hati yang boleh membawa maut,
- sebarang gejala jangkitan seperti demam, sakit tekak atau batuk kerana ubat ini dapat meningkatkan kejadian jangkitan serius yang boleh mengancam nyawa,
- batuk atau masalah pernafasan kerana ini mungkin menunjukkan keradangan paru-paru (penyakit paru-paru interstitial),
- kesemutan, kelemahan atau kesakitan yang tidak biasa di tangan atau kaki kerana ini mungkin menunjukkan masalah saraf (neuropati periferal).
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang)
- sedikit penurunan bilangan sel darah putih (leukopenia),
- tindak balas alahan sederhana,
- kehilangan selera makan, penurunan berat badan (biasanya tidak ketara),
- keletihan (asthenia),
- sakit kepala, pening,
- sensasi kulit yang tidak normal seperti kesemutan (paraesthesia),
- peningkatan tekanan darah sederhana,
- cirit-birit,
- loya muntah,
- keradangan ulser mulut atau mulut,
- sakit perut,
- peningkatan nilai dalam beberapa ujian fungsi hati,
- keguguran rambut meningkat,
- eksim, kulit kering, kemerahan, gatal-gatal, tendonitis (sakit disebabkan oleh keradangan sarung yang menutupi tendon biasanya di kaki atau tangan),
- peningkatan beberapa enzim darah (kreatin fosfokinase),
- masalah saraf di lengan atau kaki (neuropati periferal).
Kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang)
- penurunan bilangan sel darah merah (anemia) dan penurunan jumlah platelet (trombositopenia),
- penurunan kadar kalium darah,
- kegelisahan,
- gangguan rasa,
- gatal-gatal (kemerahan gatal),
- pecah tendon,
- peningkatan kadar lemak darah (kolesterol dan trigliserida),
- penurunan tahap fosfat darah.
Kesan sampingan yang jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 orang)
- peningkatan bilangan sel darah yang disebut eosinofil (eosinofilia); sedikit penurunan jumlah sel darah putih (leukopenia); pengurangan jumlah semua sel darah (pancytopenia),
- peningkatan tekanan darah,
- keradangan paru-paru (penyakit paru-paru interstisial)
- peningkatan beberapa nilai fungsi hati yang boleh menyebabkan keadaan klinikal yang serius seperti hepatitis dan penyakit kuning,
- jangkitan teruk yang disebut sepsis yang boleh membawa maut,
- peningkatan beberapa enzim dalam darah (lactate dehydrogenase).
Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 orang)
- penurunan ketara dalam beberapa sel darah putih (agranulositosis),
- tindak balas alahan yang teruk dan berpotensi teruk,
- keradangan saluran kecil (vaskulitis, termasuk vaskulitis kulit yang nekrotik),
- keradangan pankreas (pankreatitis),
- kerosakan hati yang teruk seperti kegagalan hati atau nekrosis yang boleh membawa maut,
- reaksi yang teruk dan kadang-kadang membawa maut (sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik, eritema multiforme).
Kesan sampingan lain seperti kegagalan buah pinggang, penurunan kadar asid urik darah, ketidaksuburan lelaki (yang boleh diterbalikkan apabila rawatan dengan ubat ini dihentikan), lupus kulit (dicirikan oleh ruam / eritema kawasan kulit yang terdedah kepada cahaya), psoriasis (timbul atau bertambah buruk) ) dan DRESS boleh berlaku dengan frekuensi yang tidak diketahui.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V.
Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera di kadbod luar. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir dalam sebulan.
Lepuh: Simpan dalam bungkusan asal.
Botol: pastikan bekas ditutup rapat
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang dikandung oleh Arava
- Bahan aktif adalah leflunomide. Setiap tablet bersalut filem mengandungi 10 mg leflunomide.
- Bahan-bahan lain adalah: pati jagung, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silika koloid anhidrat, magnesium stearat (E470b) dan laktosa monohidrat dalam teras tablet, serta talc (E553b), hypromellose (E464), titanium dioksida (E171) dan macrogol 8000 dalam lapisan.
Penerangan tentang rupa Arava dan kandungan peknya
Tablet bersalut filem Arava 10 mg berwarna putih hingga hampir putih dan bulat. Cetakan di satu sisi: ZBN.
Tablet dibungkus dalam lepuh atau botol.
Pek berisi 30 dan 100 tablet ada.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
TABEL ARAVA 10 MG DILAPAT DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet mengandungi 10 mg leflunomide.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap tablet mengandungi 78 mg laktosa monohidrat.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet bersalut filem.
Tablet bersalut filem bulat, putih hingga putih dengan ZBN tertera pada satu sisi.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Leflunomide ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan:
• artritis reumatoid aktif, sebagai ubat antirheumatik yang mampu mengubah perjalanan penyakit (DMARD - Ubat Antirheumatik yang Mengubah Penyakit),
• arthritis psoriatik aktif.
Rawatan baru-baru ini atau bersamaan dengan DMARDs hepatotoksik atau haematotoksik (misalnya metotreksat) boleh menyebabkan peningkatan risiko reaksi buruk yang serius; oleh itu, penilaian risiko / faedah yang teliti harus dibuat sebelum memulakan terapi dengan leflunomide.
Selanjutnya, beralih dari leflunomide ke DMARD lain tanpa mengikuti prosedur pencucian (lihat bahagian 4.4) juga dapat meningkatkan risiko reaksi buruk yang serius walaupun untuk waktu yang lama setelah pertukaran ini.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan harus dimulakan dan diawasi oleh pakar yang berpengalaman dalam rawatan rheumatoid arthritis dan psoriatic arthritis.
Alanine aminotransferase (ALT) atau transaminase piruvik glutamat serum (SGPT) dan ujian darah lengkap, termasuk formula leukosit dan bilangan platelet yang berbeza, harus diperiksa secara serentak dan dengan frekuensi yang sama:
• sebelum memulakan terapi leflunomide,
• setiap 2 minggu selama 6 bulan pertama terapi, e
• setiap 8 minggu selepas itu (lihat bahagian 4.4).
Dos
• Rheumatoid arthritis: terapi leflunomide biasanya dimulakan dengan dos pemuatan 100 mg sekali sehari selama 3 hari. Mengelakkan dos pemuatan boleh mengurangkan risiko reaksi buruk (lihat bahagian 5.1).
Dos penyelenggaraan yang disyorkan adalah 10 hingga 20 mg leflunomide sekali sehari bergantung kepada keparahan (aktiviti) penyakit.
• Artitis psoriatik: terapi leflunomide dimulakan dengan dos pemuatan 100 mg sekali sehari selama 3 hari.
Dos penyelenggaraan yang disyorkan adalah 20 mg leflunomide sekali sehari (lihat bahagian 5.1).
Kebiasaannya kesan terapi berlaku selepas 4-6 minggu rawatan dan boleh meningkat lagi dalam masa 4-6 bulan.
Tidak dijangkakan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan.
Tidak perlu penyesuaian dos pada pesakit berusia lebih dari 65 tahun.
Populasi kanak-kanak
Arava tidak digalakkan pada pesakit di bawah usia 18 tahun kerana keberkesanan dan keselamatan pada rheumatoid arthritis remaja (ARJ) belum terbukti (lihat bahagian 5.1 dan 5.2).
Kaedah pentadbiran
Tablet Arava harus diambil dengan jumlah cecair yang mencukupi. Tahap penyerapan leflunomide tidak dipengaruhi oleh pengambilan makanan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif (terutamanya riwayat sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik, eritema multiforme) atau kepada mana-mana eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
• Pesakit dengan kekurangan hati.
• Pesakit dengan kekurangan imuniti (seperti AIDS).
• Pesakit dengan fungsi sumsum tulang yang mengalami gangguan ketara atau dengan anemia teruk, leukopenia, neutropenia atau trombositopenia, etiologi selain rheumatoid arthritis atau psoriatic arthritis.
• Pesakit dengan jangkitan teruk (lihat bahagian 4.4).
• Pesakit dengan kekurangan buah pinggang sederhana hingga teruk, kerana pengalaman klinikal yang tidak mencukupi tersedia dalam kumpulan pesakit ini.
• P.pesakit dengan hipoproteinemia teruk, misalnya dalam sindrom nefrotik.
• Wanita hamil atau wanita yang mengandung anak yang tidak menggunakan kaedah kontrasepsi yang boleh dipercayai semasa rawatan dengan leflunomide. Setelah penghentian rawatan leflunomide, kehamilan dikontraindikasikan sehingga kepekatan plasma metabolit aktif melebihi 0.02 mg / l (lihat bahagian 4.6). Sebelum memulakan rawatan dengan leflunomide, disyorkan untuk mengecualikan kehamilan.
• Wanita yang menyusui (lihat bahagian 4.6).
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Pentadbiran DMARD, hepatotoxic atau haematotoxic (mis. Methotrexate) tidak digalakkan.
Metabolit aktif leflunomide, A771726, mempunyai jangka hayat yang panjang, biasanya antara 1 dan 4 minggu. Kesan sampingan yang serius boleh berlaku (mis. Hepatotoksisitas, haematotoxicity atau reaksi alahan, lihat di bawah), walaupun rawatan dengan leflunomide telah dihentikan. Oleh itu, apabila tindak balas toksik berlaku atau jika untuk alasan lain, perlu segera menghilangkan A771726 dari badan, prosedur pencucian harus diikuti. Prosedur ini boleh diulang jika perlu secara klinikal.
Untuk prosedur pencucian dan tindakan lain yang disyorkan sekiranya kehamilan dirancang atau tidak dijangka, lihat bahagian 4.6.
Reaksi hepatik
Kes-kes kecederaan hati yang teruk, termasuk kematian, telah dilaporkan dengan rawatan leflunomide. Sebilangan besar kes ini berlaku dalam 6 bulan pertama rawatan. Rawatan bersamaan dengan ubat hepatotoksik lain sering berlaku. Adalah mustahak bahawa cadangan kawalan dipatuhi dengan teliti.
Tahap ALT (SGPT) harus diperiksa sebelum memulakan rawatan dengan leflunomide dan pada frekuensi yang sama dengan ujian darah lengkap (setiap 2 minggu) selama 6 bulan pertama terapi dan setiap 8 minggu selepas itu.
Untuk kenaikan ALT (SGPT) 2 hingga 3 kali had atas normal, pengurangan dos Arava dari 20 hingga 10 mg harus dipertimbangkan dan pemantauan mingguan harus dilakukan. Sekiranya ketinggian ALT (SGPT) melebihi 2 kali had atas normal berterusan atau ketinggian melebihi 3 kali, leflunomide harus dihentikan dan prosedur pencucian dimulakan. Sebaiknya pemantauan enzim hati dilakukan setelah menghentikan rawatan leflunomide hingga tahap enzim hati dinormalisasi.
Memandangkan kemungkinan menonjolkan kesan hepatotoksik, disarankan untuk menahan diri dari pengambilan minuman beralkohol semasa rawatan dengan leflunomide.
Oleh kerana metabolit aktif leflunomide, A771726, sangat terikat dengan protein plasma dan dihilangkan melalui metabolisme hepatik dan rembesan empedu, tahap A771726 plasma dapat meningkat pada pesakit dengan hipoproteinaemia. Arava dikontraindikasikan pada pesakit dengan hipoproteinaemia teruk atau kekurangan hati (lihat bahagian 4.3).
Reaksi hematologi
Bersama dengan tahap ALT, ujian darah lengkap termasuk formula leukosit dan platelet harus dilakukan sebelum permulaan rawatan, serta setiap 2 minggu untuk 6 bulan pertama terapi dan setiap 8 minggu selepas itu.
Pada pesakit dengan anemia yang sudah ada, leukopenia, dan / atau trombositopenia serta pada pesakit dengan fungsi sumsum tulang yang terganggu atau yang berisiko menekan aktiviti sumsum tulang, risiko perubahan hematologi meningkat. Harus mempertimbangkan untuk mencuci (lihat di bawah) untuk mengurangkan tahap plasma A771726.
Sekiranya berlaku tindak balas darah yang teruk, termasuk pancytopenia, Arava dan sebarang rawatan myelosupresif yang lain harus dihentikan dan prosedur pencucian Arava dimulakan.
Bergaul dengan rawatan lain
Penggunaan leflunomide dengan antimalarial yang digunakan dalam penyakit reumatik (contohnya chloroquine dan hydroxychloroquine), emas yang diberikan secara intramuskular atau oral, D-penicillamine, azathioprine dan imunosupresan lain termasuk inhibitor TNF-alpha tidak. Ia masih belum dipelajari dengan secukupnya dalam ujian rawak (kecuali methotrexate, lihat bahagian 4.5). Risiko yang berkaitan dengan terapi kombinasi, terutamanya untuk rawatan jangka panjang, tidak diketahui. Oleh kerana terapi tersebut boleh menyebabkan ketoksikan aditif atau bahkan sinergis (misalnya hepato- atau haematotoxicity), hubungan dengan DMARD lain (misalnya methotrexate) tidak digalakkan.
Perhatian harus diberikan semasa leflunomide diberikan bersama ubat lain seperti NSAID yang dimetabolisme oleh CYP2C9, seperti fenitoin, warfarin, fenprokoumon dan tolbutamide.
Beralih ke terapi lain
Oleh kerana leflunomide kekal di dalam badan untuk waktu yang lama, beralih ke DMARD lain (mis. Methotrexate) tanpa melakukan prosedur pencucian (lihat di bawah) dapat meningkatkan kemungkinan risiko ketagihan walaupun untuk jangka waktu yang lama setelah penggantian (iaitu interaksi kinetik, ketoksikan organ).
Begitu juga, rawatan baru-baru ini dengan ubat hepatotoksik atau haematotoksik (contohnya methotrexate) boleh menyebabkan peningkatan kesan yang tidak diingini; oleh itu, permulaan rawatan leflunomide harus dipertimbangkan dengan teliti untuk aspek manfaat / risiko ini dan pemantauan yang sangat ketat disarankan pada fasa awal setelah beralih ke rawatan lain.
Reaksi kulit
Sekiranya stomatitis ulseratif, pemberian leflunomide harus dihentikan.
Kes sindrom Stevens-Johnson yang sangat jarang berlaku atau nekrolisis epidermis toksik telah dilaporkan pada pesakit yang mengambil leflunomide. Sebaik sahaja reaksi kulit dan / atau mukosa diperhatikan yang menimbulkan kecurigaan terhadap tindak balas yang teruk, Arava dan rawatan lain yang berpotensi berkaitan dengan reaksi tersebut harus dihentikan dan prosedur pencucian leflunomide dimulakan segera. Lengkap adalah mustahak dalam kes sedemikian dikontraindikasikan dalam kes seperti itu (lihat bahagian 4.3).
Pustular psoriasis dan memburuknya psoriasis telah dilaporkan setelah penggunaan leflunomide.Penghentian rawatan dapat dipertimbangkan berkaitan dengan penyakit dan riwayat perubatan pesakit.
Jangkitan
Produk ubat imunosupresif - seperti leflunomide - diketahui dapat menyebabkan pesakit terdedah kepada bahaya jangkitan, termasuk jangkitan oportunistik. Jangkitan yang lebih serius boleh berlaku di alam semula jadi dan untuk sebab ini mungkin memerlukan rawatan awal dan agresif. Sekiranya terdapat jangkitan yang teruk dan tidak terkawal, mungkin perlu menghentikan rawatan dengan leflunomide dan untuk melaksanakan prosedur penghapusan yang dipercepat seperti yang dijelaskan di bawah.
Kes-kes jarang Leukoencephalopathy Progressive Multiform (PML) telah dilaporkan pada pesakit yang mengambil leflunomide bersamaan dengan imunosupresan yang lain.
Risiko batuk kering mesti dipertimbangkan. Bagi pesakit dengan faktor risiko lain untuk tuberkulosis, ujian tuberkulin harus dilakukan.
Reaksi pernafasan
Kes penyakit paru-paru interstitial telah dilaporkan semasa rawatan dengan leflunomide (lihat bahagian 4.8). Risiko kejadian ini lebih besar pada pesakit dengan sejarah penyakit paru-paru interstisial. Penyakit paru-paru interstitial adalah penyakit yang mengancam nyawa yang boleh terjadi secara akut semasa terapi. Gejala paru-paru seperti batuk dan dispnea mungkin menjadi alasan untuk menghentikan terapi dan untuk penyelidikan lebih lanjut.
Neuropati periferal
Kes neuropati perifer telah dilaporkan pada pesakit yang menerima Arava. Sebilangan besar pesakit bertambah baik setelah 'penghentian Arava. Walau bagaimanapun,' terdapat 'kebolehubahan yang luas dalam kursus klinikal, iaitu pada beberapa pesakit neuropati sembuh dan beberapa pesakit mengalami gejala yang berterusan. Umur lebih dari 60 tahun, ubat neurotoksik bersamaan dan diabetes boleh meningkatkan risiko Jika terdapat pesakit yang menerima Arava mengalami neuropati periferal, pertimbangkan untuk menghentikan terapi Arava dan melakukan prosedur penghapusan ubat (lihat bahagian 4.4).
Tekanan darah
Tekanan darah harus diperiksa sebelum memulakan terapi leflunomide dan secara berkala selepas itu.
Prokreasi (cadangan untuk lelaki)
Pesakit lelaki harus diberitahu mengenai kemungkinan ketoksikan janin yang dimediasi lelaki. Kontrasepsi yang boleh dipercayai juga mesti dijamin semasa rawatan dengan leflunomide.
Tidak ada data khusus mengenai risiko ketoksikan janin yang dimediasi lelaki. Walau bagaimanapun, tidak ada percubaan haiwan yang dilakukan untuk menilai risiko spesifik ini. Untuk mengurangkan kemungkinan risiko, pesakit yang ingin menjana mesti berhenti mengambil leflunomide dan, pada masa yang sama, mengambil 8 g kolestiramin 3 kali sehari selama 11 hari atau 50 g serbuk arang aktif 4 kali sehari selama 11 hari .
Selepas itu, dalam kedua kes tersebut, kepekatan plasma A771726 diukur untuk pertama kalinya. Oleh itu, kepekatan plasma A771726 mesti ditentukan lagi setelah selang waktu sekurang-kurangnya 14 hari. Sekiranya kedua-dua kepekatan plasma berada di bawah 0.02 mg / l dan setelah tempoh menunggu tambahan sekurang-kurangnya 3 bulan, risiko ketoksikan janin sangat rendah.
Prosedur pencucian
8 g kolestiramina harus diberikan 3 kali sehari. Sebagai alternatif, 50 g arang aktif serbuk harus diberikan 4 kali sehari. Tempoh pencucian lengkap biasanya 11 hari. Tempohnya mungkin berbeza mengikut pemboleh ubah klinikal atau makmal.
Laktosa
Arava mengandungi laktosa. Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat ini.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
Sekiranya penggunaan ubat hepatotoksik atau haematotoksik baru-baru ini atau bersamaan atau apabila rawatan dengan leflunomide diikuti dengan rawatan dengan ubat-ubatan tersebut tanpa tempoh pencucian (lihat juga tindakan untuk hubungan dengan rawatan lain, lihat bahagian 4.4), dapat meningkatkan kekerapan kesan yang tidak diingini, oleh itu pemantauan lebih dekat terhadap enzim hati dan parameter hematologi disyorkan pada fasa awal setelah beralih ke rawatan lain.
Dalam kajian pada sebilangan kecil pesakit (n = 30), di mana pemberian leflunomide (10-20 mg / hari) digabungkan dengan metotreksat (10-25 mg / minggu), enzim hati kepekatan meningkat 2 hingga 3 kali dalam 5 dari 30 pesakit. Dalam semua kes, kenaikan ini dibalikkan dengan terus mengambil kedua-dua ubat (2 kes) atau dengan menghentikan pemberian leflunomide (3 kes). Peningkatan lebih dari 3 kali diperhatikan pada 5 pesakit: peningkatan ini terjadi dengan meneruskan pengambilan kedua-dua ubat (2 kes) atau dengan menghentikan pemberian leflunomide (3 kes).
Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, tidak ada interaksi farmakokinetik yang diamati antara leflunomide (10-20 mg / hari) dan methotrexate (10-25 mg / minggu).
Sebaiknya pesakit yang menerima leflunomide tidak dirawat dengan kolestiramin atau arang aktif serbuk kerana ini mengakibatkan penurunan kepekatan plasma A771726 yang cepat dan signifikan (metabolit aktif leflunomide; lihat juga bahagian 5). Adalah dipercayai bahawa mekanisme yang bertanggungjawab untuk tingkah laku ini dapat dijumpai dalam gangguan peredaran semula enterohepatik dan / atau dalam dialisis gastrointestinal A771726.
Pemberian ubat-ubatan anti-radang bukan steroid (NSAIDs) dan / atau kortikosteroid sebelumnya dapat diteruskan walaupun setelah memulakan rawatan dengan leflunomide.
Enzim yang terlibat dalam proses metabolisme leflunomide dan metabolitnya belum diketahui secara pasti. Kajian dalam vivo mengenai kemungkinan interaksi dengan cimetidine (bahan yang tidak secara khusus menghambat sitokrom P450) tidak menunjukkan interaksi yang signifikan. Setelah bersamaan pemberian satu dos leflunomide kepada subjek yang menerima pelbagai dos rifampicin (inducer bukan spesifik sitokrom P450) meningkat kepekatan A771726 sekitar 40% diperhatikan, tanpa perubahan ketara di kawasan di bawah lekukan (AUC). Mekanisme yang menentukan kesan ini belum diketahui.
Pendidikan secara in vitro menunjukkan bahawa A771726 menghalang aktiviti sitokrom P4502C9 (CYP2C9). Dalam ujian klinikal, tidak ada masalah keselamatan yang dikenalpasti semasa diberikan bersama dengan leflunomide dan NSAID yang dimetabolisme oleh CYP2C9. Perhatian disarankan ketika bersama-sama leflunomide. kepada ubat-ubatan selain NSAID, yang dimetabolismekan oleh CYP2C9, seperti phenytoin, warfarin, phenprocoumon dan tolbutamide.
Dalam kajian yang dilakukan terhadap sukarelawan yang sihat, yang melibatkan penggunaan leflunomide dan pil kontraseptif triphasic untuk penggunaan oral yang mengandungi 30 mcg etinilestradiol, tidak ada pengurangan dalam aktiviti kontraseptif ubat tersebut; parameter farmakokinetik A771726 berada dalam nilai yang diharapkan.
Vaksinasi
Tidak ada data klinikal yang tersedia mengenai keberkesanan dan keselamatan vaksinasi selama rawatan dengan leflunomide. Walau bagaimanapun, vaksinasi dengan vaksin dilemahkan secara langsung tidak digalakkan. Untuk pemberian vaksin yang dilemahkan secara langsung, walaupun setelah penghentian rawatan Arava, disarankan agar mengambil mengambil kira jangka hayat leflunomide yang berpanjangan.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Metabolit aktif leflunomide, A771726, dianggap menyebabkan kecacatan kelahiran yang serius ketika diberikan semasa kehamilan.
Arava dikontraindikasikan semasa kehamilan (lihat bahagian 4.3).
Wanita yang berpotensi melahirkan anak mesti menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan selama dan sehingga 2 tahun selepas rawatan (lihat "Masa menunggu" di bawah) atau sehingga 11 hari selepas rawatan (lihat "tempoh pencucian" yang dipendekkan di bawah).
Pesakit mesti diberitahu bahawa, sekiranya terdapat kelewatan aliran haid atau untuk alasan lain yang menunjukkan kehamilan sedang berjalan, dia mesti segera memberitahu doktor yang akan menetapkan ujian kehamilan. Sekiranya ini positif, doktor dan pesakit harus membincangkan risiko yang mungkin berkaitan dengan keadaan ini. Ada kemungkinan penurunan cepat dalam konsentrasi metabolit aktif dalam darah (dengan menjalankan prosedur penghapusan ubat yang dijelaskan di bawah), yang dilakukan pada penundaan pertama aliran haid, dapat menurunkan risiko janin dari leflunomide.
Dalam kajian prospektif kecil pada wanita (n = 64) yang hamil secara tidak sengaja semasa rawatan dengan leflunomide, diambil tidak lebih dari tiga minggu setelah pembuahan dan yang menjalani prosedur penghapusan ubat, tidak ada perbezaan yang signifikan yang diperhatikan (p = 0.13) pada kadar keseluruhan kecacatan struktur utama (5.4%) berbanding kedua-dua kumpulan perbandingan (4.2% dalam kumpulan dengan penyakit [n = 108] dan 4.2% pada sukarelawan yang sihat [n = 78]).
Bagi wanita yang dirawat dengan leflunomide dan ingin hamil, salah satu prosedur berikut disyorkan untuk memastikan bahawa janin tidak terdedah kepada kepekatan toksik A771726 (kepekatan rujukan di bawah 0.02 mg / l).
Tempoh menunggu
Tahap plasma A771726 mungkin kekal di atas 0.02 mg / l untuk jangka masa yang panjang. Kepekatan boleh menurun hingga di bawah 0.02 mg / l kira-kira 2 tahun setelah menghentikan rawatan dengan leflunomide.
Selepas tempoh menunggu 2 tahun, kepekatan plasma A771726 diukur untuk pertama kalinya. Oleh itu, kepekatan plasma A771726 masih harus ditentukan setelah selang waktu sekurang-kurangnya 14 hari. Tidak ada risiko teratogenik jika kedua-dua kepekatan plasma berada di bawah 0,02 mg / l.
Untuk maklumat lebih lanjut mengenai sampel yang akan dianalisis, hubungi Pemegang Kebenaran Pemasaran atau wakil tempatan mereka (lihat bahagian 7).
Prosedur pencucian
Selepas menghentikan rawatan dengan leflunomide:
• 8 g kolestiramina harus diberikan 3 kali sehari selama 11 hari,
• Sebagai alternatif, 50 g arang aktif serbuk harus diberikan 4 kali sehari selama 11 hari.
Walau bagaimanapun, mengikuti kedua prosedur pencucian, pengesahan dengan 2 ujian yang dipisahkan dengan selang waktu sekurang-kurangnya 14 hari dan tempoh menunggu satu setengah bulan antara pertama kali kepekatan plasma di bawah 0 diperlukan. 02 mg / l dan persenyawaan .
Wanita berpotensi melahirkan anak harus diberitahu bahawa tempoh menunggu 2 tahun diperlukan setelah penghentian rawatan sebelum memutuskan untuk hamil. Sekiranya tempoh menunggu kira-kira 2 tahun dengan pelaksanaan bentuk kontrasepsi yang dapat dipercayai tidak dianggap mungkin., Penggunaan prosedur pencucian mungkin disyorkan.
Kedua-dua kolestiramin dan arang aktif serbuk dapat mempengaruhi penyerapan estrogen dan progestogen sedemikian rupa sehingga kontraseptif yang boleh dipercayai dengan kontraseptif oral tidak dapat dijamin semasa prosedur pencucian dengan kolestiramin atau serbuk arang aktif. Penggunaan kaedah kontrasepsi alternatif.
Masa makan
Kajian haiwan menunjukkan bahawa leflunomide atau metabolitnya masuk ke dalam susu ibu. Oleh itu, wanita yang menyusu tidak boleh mengambil leflunomide.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Sekiranya berlaku kesan yang tidak diingini seperti pening, kemampuan pesakit untuk menumpukan perhatian dan bertindak balas dengan segera mungkin terganggu. Dalam kes ini, pesakit mesti menahan diri dari memandu kereta dan menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Kesan yang tidak diingini yang sering dilaporkan dengan leflunomide adalah: peningkatan tekanan darah yang sederhana, leukopenia, paraesthesia, sakit kepala, pening, cirit-birit, mual, muntah, perubahan mukosa mulut (mis. Stomatitis aphthous, ulser mulut), sakit perut, peningkatan keguguran rambut, eksim , ruam (termasuk ruam makulopapular), pruritus, kulit kering, tenosynovitis, peningkatan CPK, anoreksia, penurunan berat badan (biasanya tidak ketara), asthenia, reaksi alergi ringan dan peningkatan enzim hati (transaminase (terutamanya ALT), lebih jarang gamma-GT, fosfatase alkali, bilirubin).
Klasifikasi nilai frekuensi yang diharapkan:
sangat biasa (≥1 / 10); biasa (≥1 / 100,
Dalam setiap kelas frekuensi, kesan yang tidak diingini dilaporkan mengikut tahap keparahan yang menurun.
Jangkitan dan jangkitan
Jarang: jangkitan serius, termasuk sepsis yang boleh membawa maut.
Seperti agen imunosupresif berpotensi lain, leflunomide dapat meningkatkan kerentanan terhadap jangkitan, termasuk jangkitan oportunistik (lihat juga bahagian 4.4). Oleh itu, kejadian jangkitan keseluruhan mungkin meningkat (terutamanya rhinitis, bronkitis dan radang paru-paru).
Neoplasma jinak, ganas dan tidak ditentukan (termasuk sista dan polip)
Penggunaan beberapa agen imunosupresif meningkatkan risiko terkena keganasan, terutama jenis limfoproliferatif.
Gangguan sistem darah dan limfa
Biasa: leukopenia (leukosit> 2 G / l)
Tidak biasa: anemia, trombositopenia ringan (platelet
Jarang: pancytopenia (mungkin disebabkan oleh mekanisme antiproliferatif), leukopenia (leukosit eosinofilia
Sangat jarang berlaku: agranulositosis
Penggunaan ubat myelotoxic yang baru-baru ini berlaku secara bersamaan atau berturut-turut boleh dikaitkan dengan risiko kesan hematologi yang lebih tinggi
Gangguan sistem imun
Biasa: tindak balas alahan ringan
Sangat jarang berlaku: reaksi anafilaksis / anafilaktoid yang teruk, vaskulitis, termasuk vaskulitis kulit yang nekrotik
Gangguan metabolisme dan pemakanan
Biasa: kenaikan nilai CPK
Tidak biasa: hipokalaemia, hiperlipidaemia, hipofosfatemia
Jarang: kenaikan nilai LDH
Tidak diketahui: hipourisemia
Gangguan psikiatri
Tidak biasa: kegelisahan
Gangguan sistem saraf
Biasa: paraesthesia, sakit kepala, pening, neuropati periferal
Patologi jantung
Biasa: peningkatan tekanan darah sederhana
Jarang: peningkatan tekanan darah yang teruk
Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum
Jarang: penyakit paru-paru interstitial (termasuk pneumonia interstisial) yang boleh membawa maut
Gangguan saluran gastrousus
Biasa: cirit-birit, mual, muntah, perubahan mukosa mulut (mis. Stomatitis aphthous, ulserasi mulut), sakit perut.
Tidak biasa: gangguan rasa
Sangat jarang berlaku: pankreatitis
Gangguan hepatobiliari
Biasa: peningkatan indeks fungsi hati (transaminase [terutamanya ALT], lebih jarang gamma-GT, alkali fosfatase, bilirubin)
Jarang: hepatitis, penyakit kuning / kolestasis
Sangat jarang berlaku: kerosakan hati yang teruk seperti kegagalan hati dan nekrosis hati akut yang boleh membawa maut
Gangguan tisu kulit dan subkutan
Biasa: keguguran rambut meningkat, eksim, ruam (termasuk ruam makulopapular), pruritus, kulit kering
Tidak biasa: urtikaria
Sangat jarang berlaku: nekrolisis epidermis toksik, sindrom Stevens-Johnson, eritema multiforme
Tidak diketahui: Lupus eritematosus kulit, psoriasis pustular atau semakin teruknya psoriasis
Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung
Biasa: tenosynovitis
Tidak biasa: pecah tendon
Gangguan ginjal dan kencing
Tidak diketahui: kegagalan buah pinggang
Penyakit sistem pembiakan dan payudara
Tidak diketahui: penurunan marginal (reversibel) dalam kepekatan sperma, jumlah sperma dan pergerakan cepat yang cepat
Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran
Biasa: anoreksia, penurunan berat badan (biasanya tidak ketara), asthenia
04.9 Overdosis
Gejala
Terdapat laporan overdosis kronik pada pesakit yang mengambil Arava pada dos harian hingga lima kali ganda daripada dos harian yang disyorkan, dan terdapat laporan overdosis akut pada orang dewasa dan kanak-kanak. Tidak ada kejadian buruk yang dilaporkan dalam kebanyakan kes overdosis yang dilaporkan. Kejadian buruk yang sesuai dengan profil keselamatan leflunomide adalah: sakit perut, mual, cirit-birit, peningkatan enzim hati, anemia, leukopenia, pruritus dan ruam.
Rawatan
Sekiranya berlaku overdosis atau ketoksikan, penggunaan cholestyramine atau arang aktif dianjurkan untuk mempercepat penghapusan ubat. Pemberian kolestiramin secara lisan kepada tiga sukarelawan yang sihat pada dos 8 g tiga kali sehari selama 24 jam menurunkan kadar plasma A771726 sekitar 40% dalam 24 jam dan dari 49% hingga 65% dalam 48 jam.
Arang aktif (serbuk dalam penggantungan), diberikan secara oral atau melalui tiub nasogastrik (50 g setiap 6 jam, selama 24 jam), telah terbukti dapat mengurangkan kepekatan plasma A771726, metabolit aktif leflunomide, 37% dalam 24 jam dan 48% dalam 48 jam.
Sekiranya diperlukan secara klinikal, prosedur pencucian ini boleh diulang.
Kajian dengan kedua-dua hemodialisis dan CAPD (dialisis peritoneal ambulatori kronik) menunjukkan bahawa A771726, metabolit utama leflunomide, tidak dapat dialisis.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: bahan dengan tindakan imunosupresif selektif.
Kod ATC: L04AA13.
Farmakologi Manusia
Leflunomide adalah agen antirheumatik yang mengubah penyakit dengan sifat antiproliferatif.
Farmakologi Haiwan
Dalam model eksperimen rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun lain dan dalam pemindahan, leflunomide terutama aktif ketika diberikan semasa fasa kepekaan. Bahan ini mempunyai ciri-ciri imunomodulasi / imunosupresi, mempunyai tindakan antiproliferatif dan mempunyai sifat anti-radang.
Leflunomide menunjukkan kesan perlindungan terbaiknya pada model haiwan dengan penyakit autoimun ketika diberikan pada peringkat awal perkembangan penyakit.
Dalam vivo, leflunomide dimetabolisme dengan cepat dan hampir sepenuhnya ke A771726, yang aktif secara in vitro dan dianggap bertanggungjawab terhadap kesan terapi.
Mekanisme tindakan
A771726, metabolit aktif leflunomide menghalang enzim dihydroorotate dehydrogenase manusia (DHODH) dan menunjukkan aktiviti antiproliferatif.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Artritis reumatoid
Keberkesanan Arava dalam rawatan rheumatoid arthritis telah ditunjukkan dalam 4 percubaan terkawal (satu fasa II dan tiga fasa III). Dalam percubaan fasa II, kajian YU203, 402 subjek dengan rheumatoid arthritis secara rawak ke plasebo (n = 102), leflunomide 5 mg / hari (n = 95), 10 mg / hari (n = 101) atau 25 mg / hari ( n = 104). Tempoh rawatan adalah 6 bulan.
Semua pesakit yang menerima leflunomide dalam ujian fasa III menerima dos permulaan 100 mg selama 3 hari.
Mengkaji MN301 secara rawak 358 subjek dengan rheumatoid arthritis aktif untuk rawatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 133), sulfasalazine 2 g / hari (n = 133), atau plasebo (n = 92). Tempoh rawatan adalah 6 bulan.
Kajian MN303 adalah kesinambungan 6 bulan opsional kajian MN301 tanpa kumpulan plasebo untuk mendapatkan hasil perbandingan 12 bulan antara leflunomide dan sulfasalazine.
Dalam kajian MN302, 999 subjek dengan rheumatoid arthritis aktif secara rawak untuk rawatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 501) atau methotrexate 7.5 mg / minggu, meningkat kepada 15 mg / minggu (n = 498). Penambahan folat adalah pilihan dan digunakan hanya pada 10% pesakit. Tempoh rawatan adalah 12 bulan.
Dalam kajian US301, 482 subjek dengan rheumatoid arthritis aktif secara rawak untuk rawatan dengan leflunomide 20 mg / hari (n = 182), methotrexate 7.5 mg / minggu, meningkat kepada 15 mg / minggu (n = 182), atau plasebo (n = 118 ). Semua pesakit mengambil folat 1 mg dua kali sehari. Tempoh rawatan adalah 12 bulan.
Leflunomide pada dos harian sekurang-kurangnya 10 mg (10 hingga 25 mg dalam kajian YU203, 20 mg dalam kajian MN301 dan US301) secara statistik lebih tinggi daripada plasebo dalam menurunkan tanda-tanda dan gejala rheumatoid arthritis dalam ketiga-tiga ujian terkawal plasebo. Kadar tindak balas American College of Rheumatology (ACR) dalam kajian YU203 adalah 27.7% untuk plasebo, 31.9% untuk 5 mg / hari, 50.5% untuk 10 mg / hari dan 54.5% untuk 25 mg / hari leflunomide. Dalam percubaan fasa III, kadar tindak balas ACR untuk leflunomide 20 mg / hari vs plasebo adalah 54.6% vs 28.6% (kajian MN301) dan 49.4% vs 26.3% (kajian US301). Selepas 12 bulan rawatan aktif, kadar tindak balas mengikut ACR pada pesakit yang dirawat dengan leflunomide adalah 52.3% (kajian MN301 / 303), 50.5% (kajian MN302) dan 49.4% (kajian US301), berbanding 53.8% (kajian MN301 / 303) pada pesakit yang dirawat dengan sulfasalazine, dan 64.8% (kajian MN302) dan 43.9% (kajian US301) pada pesakit yang dirawat dengan methotrexate. Dalam kajian MN302, leflunomide secara signifikan kurang berkesan daripada metotreksat. Walau bagaimanapun, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara leflunomide dan methotrexate dalam parameter keberkesanan primer dalam kajian US301. Tidak ada perbezaan yang diamati antara leflunomide dan sulfasalazine (kajian MN301). Kesan rawatan leflunomide terbukti selepas 1 bulan, stabil antara 3 dan 6 bulan dan berterusan sepanjang rawatan.
Kajian non-inferioriti kumpulan selari, rawak, rawak, membandingkan keberkesanan relatif dua dos penyelenggaraan harian leflunomide, 10 mg dan 20 mg. Dari hasilnya, dapat disimpulkan bahawa keberkesanan hasil dos penyelenggaraan 20 mg lebih baik sementara, sebaliknya, hasil keselamatan lebih baik daripada dos penyelenggaraan 10 mg.
Populasi kanak-kanak
Leflunomide dikaji dalam kajian multisentrik, terkawal vs aktif, rawak, double-blind yang melibatkan 94 pesakit (47 per lengan) dengan rheumatoid arthritis remaja poliartikular. Pesakit berumur 3-17 tahun dengan rheumatoid remaja aktif secara poliartikular, tidak kira jenis permulaan dan sebelum ini tidak dirawat dengan methotrexate atau leflunomide. Dalam kajian ini, dos pemuatan dan penyelenggaraan leflunomide dikira berdasarkan tiga kategori berat: 40 Selepas rawatan selama 16 minggu, perbezaan kadar tindak balas menurut Definisi Peningkatan untuk Artitis Rheumatoid Remaja (DOI ≥30%) signifikan secara statistik (p = 0.02) untuk kumpulan metotreksat. Pada pesakit yang bertindak balas, tindak balas ini dipertahankan selama 48 minggu (lihat bahagian 4.2).
Profil kesan sampingan kelihatan serupa dengan leflunomide dan methotrexate; namun dos yang digunakan pada pesakit dengan berat badan yang rendah mengakibatkan pendedahan yang relatif rendah (lihat bahagian 5.2). Data ini tidak memungkinkan untuk mengesyorkan dos yang efektif dan selamat.
Artritis psoriatik
Keberkesanan Arava ditunjukkan dalam kajian terkawal, rawak, double-blind (3L01) pada 188 pesakit psoriatik arthritis yang dirawat dengan 20 mg sehari. Tempoh rawatan adalah 6 bulan.
Leflunomide 20 mg setiap hari jauh lebih tinggi daripada plasebo dalam mengurangkan gejala arthritis pada pesakit dengan psoriatik arthritis: PsARC (kriteria tindak balas rawatan psoriatik arthritis) mendapati 59% responden dalam kumpulan yang dirawat dengan leflunomide berbanding 29.7% pada kumpulan plasebo pada 6 bulan ( hlm
Kajian pasca pemasaran
Kajian rawak menilai keberkesanan klinikal kadar tindak balas pada pesakit DMARD baru (n = 121) dengan RA awal, yang menerima double-blind dalam dua kumpulan selari sama ada 20 mg atau 100 mg leflunomide selama tiga hari pertama rawatan. fasa awal diikuti oleh tempoh penyelenggaraan label terbuka selama tiga bulan di mana kedua-dua kumpulan menerima 20 mg leflunomide setiap hari. Tidak ada peningkatan manfaat keseluruhan yang diamati pada kumpulan pesakit yang menerima terapi dos pemuatan. Data keselamatan yang diperoleh dari kedua-dua kumpulan rawatan selaras dengan profil keselamatan leflunomide yang diketahui, namun, kejadian kesan sampingan gastrointestinal dan peningkatan enzim hati cenderung meningkat pada pesakit yang menerima dos leflunomide 100 mg.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Leflunomide dengan cepat ditukar menjadi metabolit aktifnya, A771726, dengan metabolisme lulus pertama (pembukaan cincin) yang berlaku di dinding usus dan hati.
Dalam satu kajian dengan leflunomide berlabel 14C pada tiga sukarelawan yang sihat, tidak ada leflunomide yang tidak berubah yang dikesan pada plasma, air kencing dan najis. Dalam kajian lain, penemuan leflunomide yang tidak dimodifikasi dalam plasma jarang berlaku dan, bagaimanapun, pada tahap dalam urutan magnitud ng / ml. Satu-satunya metabolit radiolabel yang terdapat dalam plasma adalah A771726. Metabolit ini bertanggungjawab untuk semua plasma. "Perniagaan Arava dalam vivo.
Penyerapan
Data perkumuhan yang diperoleh dari kajian 14C menunjukkan penyerapan tidak kurang dari 82-95% daripada dos yang diberikan. Masa yang diperlukan untuk kepekatan plasma A771726 untuk mencapai nilai puncak sangat berbeza; tahap puncak plasma dapat dilihat antara 1 dan 24 jam selepas satu kali pentadbiran. Leflunomide dapat diberikan bersamaan dengan makanan kerana tahap penyerapannya serupa setelah makan dan berpuasa. Memandangkan jangka hayat A771726 (kira-kira 2 minggu) dalam ujian klinikal Dosis pemuatan 100 mg digunakan selama 3 hari untuk memudahkan pencapaian keadaan mantap kepekatan A771726. Sekiranya tidak ada dos pemuatan, dianggarkan dos hampir 2 bulan diperlukan untuk mencapai kepekatan plasma dalam keadaan stabil. Hasil yang diperoleh dalam kajian dengan pemberian dos berulang kepada pesakit dengan rheumatoid arthritis telah menunjukkan bahawa parameter farmakokinetik A771726 menunjukkan kecenderungan linear dalam julat dos yang digunakan (5-25 mg). Dalam kajian ini, kesan klinikal ia berkorelasi erat dengan Kepekatan plasma A771726 dan dos leflunomide harian. Dengan dos 20 mg / hari, kepekatan plasma min A771726 allo keadaan mantap kira-kira 35 mcg / ml. Dekat keadaan mantap kepekatan plasma kira-kira 33-35 kali lipat daripada yang berkaitan dengan pemberian satu dos.
Pembahagian
Dalam plasma manusia, A771726 terikat secara meluas ke protein (albumin). Pecahan terikat A771726 adalah kira-kira 0.62%. Pengikatan A771726 adalah linear pada kepekatan dalam julat terapi. Pengikatan sedikit lebih rendah dan lebih banyak berubah dalam plasma dari pesakit dengan rheumatoid arthritis atau kegagalan buah pinggang kronik. Pengikatan luas A771726 ke protein boleh menyebabkan penggantian ubat lain. Dengan pengikatan protein tinggi. Walau bagaimanapun, kajian interaksi pengikatan protein plasma dilakukan secara in vitromenggunakan kepekatan warfarin yang signifikan secara klinikal, mereka tidak menunjukkan interaksi. Kajian serupa menunjukkan bahawa ibuprofen dan diclofenac tidak menggantikan A771726, sementara pecahan bebas A771726 mengalami peningkatan 2-3 kali ganda dengan adanya tolbutamide. A771726 mampu menggantikan ibuprofen, diclofenac dan tolbutamide, tetapi pecahan bebas ubat ini hanya meningkat sebanyak 10-50%. Tidak ada petunjuk bahawa kesan ini relevan secara klinikal. Konsisten dengan pengikatan protein yang ketara., A771726 mempunyai tahap rendah jumlah pengagihan yang jelas (kira-kira 11 liter) Tidak ada pengambilan istimewa oleh eritrosit.
Biotransformasi
Metabolisme leflunomide menghasilkan pembentukan metabolit primer (A771726) dan beberapa metabolit kecil, termasuk TFMA (4-trifluoromethylalanine). Biotransformasi metabolik leflunomide ke A771726 dan metabolisme A771726 berikutnya tidak dikendalikan oleh satu enzim tunggal dan telah terbukti berlaku dalam pecahan sel mikrosom dan sitosolik. Kajian interaksi yang dilakukan dengan cimetidine (inhibitor sitokrom P450 tidak spesifik) dan rifampicin (induktor sitokrom P450 bukan spesifik) telah menunjukkan bahawa, in vivo, enzim CYP tidak terlibat kecuali pada tahap terhad dalam metabolisme leflunomide.
Penghapusan
Penghapusan A771726 berlaku secara perlahan dan dicirikan oleh pelepasan yang jelas sekitar 31 ml / jam. Pada pesakit, waktu paruh penghapusan adalah sekitar 2 minggu. Berikutan pemberian leflunomide dosis radiolabel, radioaktiviti diekskresikan dalam ukuran yang sama pada najis (mungkin melalui penghapusan empedu) dan air kencing. A771726 dikesan terdapat najis dan air kencing walaupun 36 hari selepas satu kali pentadbiran. Metabolit urin utama terdiri daripada produk glukuronida yang berasal dari leflunomide (terutama terdapat dalam sampel yang diambil dalam 24 jam pertama) dan oleh turunan asid oksanil A771726. Komponen utama yang terdapat dalam tinja adalah A771726.
Pada manusia, pemberian oral penggantungan serbuk arang aktif atau kolestiramina telah diperhatikan untuk mendorong peningkatan pesat dan signifikan dalam kadar penghapusan A771726 dan penurunan kepekatan plasma (lihat bahagian 4.9). Disebabkan oleh mekanisme dialisis gastrointestinal dan / atau gangguan peredaran semula enterohepatik.
Kegagalan buah pinggang
Leflunomide diberikan sebagai dos oral tunggal (100 mg) kepada 3 pesakit hemodialisis dan 3 pesakit menjalani dialisis peritoneal ambulatori berterusan (CAPD). Farmakokinetik A771726 dalam subjek CAPD kelihatan serupa dengan sukarelawan yang sihat: Penghapusan A771726 yang lebih cepat diperhatikan pada subjek hemodialisis, penghapusan ini tidak disebabkan oleh pengambilan ubat dalam cecair dialisis.
Kekurangan hepatik
Tidak ada data mengenai rawatan pesakit dengan kekurangan hati. Metabolit aktif, A771726, sangat mengikat protein plasma dan dihilangkan oleh ekskresi empedu berikutan metabolisme hepatik; proses ini dapat dikompromikan oleh disfungsi hepatik.
Populasi kanak-kanak
Farmakokinetik A771726 berikutan pemberian leflunomide oral dinilai pada 73 pesakit pediatrik dengan rheumatoid arthritis remaja poliartikular usia 3-17 tahun. Hasil "analisis farmakokinetik populasi dari kajian klinikal ini menunjukkan bahawa pesakit kanak-kanak dengan berat badan ≤40 kg mengalami penurunan" pendedahan sistemik kepada A771726 (dinilai oleh Css) berbanding dengan pesakit dewasa dengan rheumatoid arthritis (lihat bahagian 4.2).
Warga emas
Data farmakokinetik dari pesakit tua (> 65 tahun) terhad tetapi menunjukkan korespondensi yang baik dengan yang diperoleh pada orang dewasa muda.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Kajian ketoksikan akut dilakukan dengan pemberian leflunomide oral dan intraperitoneal pada tikus dan tikus. Pemberian leflunomide oral berulang pada tikus (hingga 3 bulan), tikus dan anjing (hingga 6 bulan) dan monyet (sehingga 1 bulan) menunjukkan bahawa organ ketoksikan sasaran utama adalah saraf tunjang, darah, saluran gastrointestinal, kulit , limpa, timus dan kelenjar getah bening. Kesan utama (ditunjukkan oleh anemia, leukopenia, pengurangan jumlah platelet dan panmyelopathy) mencerminkan mekanisme asas tindakan ubat (penghambatan sintesis DNA). Heinz dan / atau mayat telah dikenal pasti pada tikus dan anjing. -Jolly corpuscles Kesan lain yang mempengaruhi jantung, hati, kornea dan saluran pernafasan boleh ditafsirkan sebagai jangkitan yang disebabkan oleh imunosupresi Ketoksikan pada haiwan telah ditunjukkan pada dos yang setara dengan dos terapi manusia.
Leflunomide tidak mutagenik. Walau bagaimanapun, TFMA metabolit sekunder (4-trifluoromethylalanine) disebabkan secara in vitro klastogenik dan mutasi titik. Pada masa ini, maklumat tidak mencukupi mengenai kemampuannya untuk memberi kesan yang serupa dalam vivo.
Dalam kajian karsinogenisiti tikus, leflunomide terbukti tidak mempunyai potensi karsinogenik. Dalam kajian serupa pada tikus, frekuensi limfoma ganas yang lebih tinggi dijumpai pada lelaki pada kumpulan dos yang lebih tinggi: kesan ini dikaitkan dengan aktiviti imunosupresif leflunomide. Peningkatan insiden yang bergantung pada dos diperhatikan pada tikus betina. Adenoma bronkioloalveolar dan karsinoma paru-paru. Kesesuaian hasil kajian tikus dalam amalan klinikal leflunomide dipersoalkan.
Leflunomide tidak menunjukkan sifat antigen pada model haiwan.
Pada dos terapi manusia, leflunomide menunjukkan sifat embriooksik dan teratogenik apabila diberikan kepada tikus dan arnab. Selanjutnya, dalam kajian ketoksikan, pemberian leflunomide berulang menyebabkan kesan buruk pada organ pembiakan lelaki. Kesuburan tidak dikurangkan.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Inti tablet:
Tepung jagung
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Silika koloid anhidrat
Magnesium stearat (E470b)
Laktosa monohidrat.
Salutan:
Talc (E553b)
Hydroxypropylmethylcellulose (E464)
Titanium dioksida (E171)
Macrogol 8000
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Lepuh: Simpan dalam bungkusan asal.
Botol: pastikan bekas ditutup rapat.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Pek lepuh: aluminium foil / aluminium foil. Saiz pek: 30 dan 100 tablet bersalut filem.
Botol: Botol polietilena berketumpatan tinggi leher 100ml lebar dengan penutup skru dengan bekas desiccant bersepadu, yang mengandungi 30 atau 100 tablet bersalut filem.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas untuk pelupusan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Jerman
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 02 September 1999
Tarikh pembaharuan terakhir: 02 September 2009
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
Disember 2012
