Bahan aktif: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml pekat untuk penyelesaian untuk infusi
Mengapa Avastin digunakan? Untuk apa itu?
Avastin mengandungi bahan aktif bevacizumab, antibodi monoklonal yang dimanusiakan (secara umum, antibodi adalah sejenis protein yang biasanya dihasilkan oleh sistem imun untuk membantu tubuh mempertahankan diri daripada jangkitan dan barah).
Bevacizumab secara selektif mengikat protein yang disebut 'faktor pertumbuhan endotel vaskular manusia' (VEGF), yang terdapat pada lapisan saluran darah dan saluran limfa. Protein VEGF menentukan pertumbuhan saluran darah di dalam tumor; saluran darah ini membekalkan tumor dengan nutrien dan oksigen. Setelah bevacizumab mengikat VEGF, pertumbuhan tumor dicegah dengan menyekat pengembangan saluran darah yang membekalkan nutrien. Dan oksigen ke tumor Avastin adalah ubat yang digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah usus besar, iaitu usus besar atau rektum. Avastin akan diberikan bersama dengan rawatan kemoterapi yang mengandungi ubat berasaskan fluoropyrimidine.
Avastin juga digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah payudara metastatik. Pada pesakit dengan jenis kanser ini, Avastin akan diberikan rejimen kemoterapi berdasarkan paclitaxel atau capecitabine.
Avastin juga digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah paru-paru sel kecil yang tidak maju. Avastin akan diberikan bersama dengan rejimen kemoterapi berasaskan platinum.
Avastin juga digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah buah pinggang. Pada pesakit dengan jenis barah ini, Avastin akan diberi ubat jenis lain yang disebut interferon.
Avastin juga digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah ovari epitel, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer lanjut. Pada pesakit dengan jenis kanser ini, Avastin akan diberikan bersama dengan karboplatin dan paclitaxel.
Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan karboplatin dan gemcitabine apabila digunakan pada pesakit dewasa dengan barah ovari epitelium, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer lanjut yang penyakitnya telah terwujud kembali sekurang-kurangnya 6 bulan setelah terakhir kali mereka dirawat dengan rejimen kemoterapi yang mengandung ejen berasaskan platinum.
Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan atau pegylated liposomal doxorubicin apabila digunakan pada pesakit dewasa dengan barah ovari epitel, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer lanjut yang penyakitnya telah muncul semula kurang dari 6 bulan selepas yang terakhir. dirawat dengan rejimen kemoterapi yang mengandungi agen berasaskan platinum.
Avastin juga digunakan untuk merawat pesakit dewasa dengan barah serviks yang berterusan, berulang atau metastatik. Avastin akan diberikan dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin atau sebagai alternatif paclitaxel dan topotecan pada pesakit yang tidak dapat dirawat dengan platinum.
Kontraindikasi Bila Avastin tidak boleh digunakan
Jangan gunakan Avastin:
- jika anda alah (hipersensitif) terhadap bevacizumab atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
- jika anda alah (hipersensitif) terhadap produk yang berasal dari sel Hamster Ovari Cina (CHO) atau kepada antibodi rekombinan manusia atau manusia lain.
- sekiranya anda mengandung.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Avastin
Bercakap dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum menggunakan Avastin
- Ada kemungkinan Avastin dapat meningkatkan risiko terkena perforasi di dinding usus. Sekiranya anda mempunyai keadaan yang menyebabkan keradangan di perut (misalnya diverticulitis, ulser perut, kolitis berkaitan kemoterapi), bincangkan perkara ini dengan doktor anda.
- Avastin dapat meningkatkan risiko mengembangkan hubungan atau saluran yang tidak normal antara dua organ atau kapal. Kehadiran barah serviks yang berterusan, berulang, atau metastatik dapat menyebabkan peningkatan risiko terjadinya hubungan antara vagina dan mana-mana bahagian saluran gastrointestinal.
- Ubat ini dapat meningkatkan risiko pendarahan atau meningkatkan risiko masalah dengan penyembuhan luka setelah operasi. Sekiranya anda akan menjalani pembedahan, jika anda menjalani pembedahan besar dalam 28 hari terakhir atau jika anda mengalami luka pembedahan yang belum sembuh; anda tidak boleh mengambil ubat ini.
- Avastin dapat meningkatkan risiko anda mengalami jangkitan kulit yang teruk atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit, terutama jika anda mengalami perforasi di dinding usus atau mengalami masalah dengan penyembuhan luka.
- Avastin dapat meningkatkan kejadian tekanan darah tinggi. Sekiranya anda mempunyai tekanan darah tinggi yang tidak dikawal dengan baik dengan ubat tekanan darah, sila bincangkan hal ini dengan doktor anda. Penting untuk memastikan bahawa tekanan darah anda terkawal sebelum memulakan rawatan dengan Avastin.
- Ubat ini meningkatkan risiko mempunyai protein dalam air kencing anda, terutamanya jika anda sudah mempunyai tekanan darah tinggi.
- Risiko terkena gumpalan darah di arteri (sejenis saluran darah) boleh meningkat jika anda berusia lebih dari 65 tahun, menghidap diabetes dan pernah mengalami pembekuan darah di arteri. Bercakap dengan doktor anda kerana pembekuan darah boleh menyebabkan serangan jantung dan strok.
- Avastin juga dapat meningkatkan risiko mengembangkan pembekuan darah di urat (sejenis saluran darah).
- Ubat ini boleh menyebabkan pendarahan, terutama pendarahan yang berkaitan dengan tumor. Rujuk doktor anda jika anda atau ahli keluarga lain cenderung menghadapi masalah pembekuan darah atau jika anda mengambil ubat penipisan darah atas sebab apa pun.
- Ada kemungkinan Avastin boleh menyebabkan pendarahan di dalam dan di sekitar otak. Rujuk doktor anda jika anda mempunyai penyakit metastatik yang melibatkan otak.
- Ada kemungkinan Avastin dapat meningkatkan risiko pendarahan di paru-paru, termasuk darah dalam batuk atau air liur. Bincangkan dengan doktor anda sekiranya anda pernah melihat kejadian ini pada masa lalu.
- Avastin boleh meningkatkan risiko terkena kegagalan jantung. Penting bagi doktor anda untuk mengetahui sama ada anda pernah menerima anthracyclines (mis. Doxorubicin, sejenis kemoterapi khas yang digunakan untuk merawat beberapa barah) atau terapi radiasi dada. Atau jika anda mempunyai jantung penyakit.
- Ubat ini boleh menyebabkan jangkitan dan pengurangan jumlah neutrofil (sejenis sel darah yang penting untuk perlindungan terhadap bakteria).
- Ada kemungkinan Avastin boleh menyebabkan reaksi hipersensitiviti dan / atau infusi (reaksi yang berkaitan dengan suntikan ubat). Beritahu doktor, ahli farmasi atau jururawat anda jika anda mempunyai masalah selepas suntikan, seperti pening / pingsan, kekurangan bernafas, bengkak atau ruam.
- Kesan sampingan neurologi yang jarang disebut sindrom ensefalopati posterior reversibel telah dikaitkan dengan rawatan dengan Avastin. Sekiranya anda mengalami sakit kepala, penglihatan terganggu, kekeliruan atau sawan dengan atau tanpa peningkatan tekanan darah, sila hubungi doktor anda.
Bercakap dengan doktor anda walaupun perkara di atas hanya berlaku pada masa lalu.
Sebelum memulakan rawatan dengan Avastin atau semasa rawatan dengan Avastin:
- jika anda mengalami atau sakit di mulut, gigi dan / atau rahang, atau bengkak atau radang di mulut, atau mati rasa atau berat di rahang, atau kehilangan gigi, laporkan segera kepada doktor dan doktor gigi anda;
- jika anda akan menjalani rawatan pergigian invasif atau pembedahan pergigian, sila beritahu doktor gigi anda bahawa anda sedang dirawat dengan Avastin, terutamanya jika anda telah menerima atau menerima suntikan bisphosphonate. Doktor atau doktor gigi anda mungkin mencadangkan agar anda menjalani pemeriksaan pergigian sebelum memulakan rawatan dengan Avastin.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Avastin
Beritahu doktor, ahli farmasi atau jururawat anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.
Gabungan Avastin dengan ubat lain yang disebut sunitinib malate (diresepkan untuk kanser buah pinggang dan gastrousus) boleh menyebabkan kesan sampingan yang teruk. Bercakap dengan doktor anda untuk memastikan anda tidak menggabungkan ubat-ubatan ini.
Beritahu doktor anda jika anda menggunakan terapi berasaskan platinum atau tekana untuk barah paru-paru atau payudara metastatik. Terapi ini dalam kombinasi dengan Avastin dapat meningkatkan risiko kesan sampingan yang teruk.
Beritahu doktor anda jika anda baru menerima atau sedang menjalani terapi radiasi.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kanak-kanak dan remaja
Terapi Avastin tidak digalakkan pada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun kerana keselamatan dan faedahnya tidak dapat ditentukan pada populasi pesakit ini.
Jangan berikan Avastin kepada kanak-kanak berumur 3 hingga 18 tahun dengan tumor ganas otak dan saraf tunjang yang berkembang pesat dan berkembang melalui tisu otak berikutan kegagalan rawatan (kambuh atau glioma progresif bermutu tinggi) kerana dua kajian terhad menunjukkan ketidakberkesanan pada jenis ini ketumbuhan.
Kehamilan, penyusuan dan kesuburan
Sekiranya anda hamil, anda tidak boleh menggunakan Avastin. Avastin boleh membahayakan bayi yang belum lahir kerana dapat menghentikan pembentukan saluran darah baru. Doktor anda akan menasihatkan anda untuk menggunakan langkah-langkah kontraseptif yang mencukupi semasa terapi Avastin dan sekurang-kurangnya 6 bulan setelah mengambil dos terakhir Avastin.
Sekiranya anda hamil, jika anda mengesyaki bahawa anda hamil semasa mengambil ubat ini atau merancang untuk hamil dalam masa terdekat, sila berjumpa dengan doktor anda dengan segera.
Anda tidak boleh menyusukan bayi anda semasa mengambil Avastin dan sekurang-kurangnya 6 bulan setelah mengambil dos terakhir Avastin, kerana Avastin boleh mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi anda.
Avastin dapat mengurangkan kesuburan wanita. Rujuk doktor anda untuk maklumat lebih lanjut.
Minta nasihat doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum mengambil sebarang ubat.
Memandu dan menggunakan mesin
Avastin belum terbukti dapat mengurangkan kemampuan memandu atau menggunakan alat atau mesin apa pun. Walau bagaimanapun, rasa mengantuk dan sinkop telah dilaporkan dengan penggunaan Avastin. Sekiranya anda mengalami gejala yang mempengaruhi penglihatan atau tumpuan anda, atau kemampuan anda untuk bertindak balas, jangan memandu atau mengendalikan mesin sehingga gejala hilang.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Avastin: Posologi
Dos dan kekerapan pentadbiran
Dos Avastin yang anda perlukan bergantung pada berat badan anda dan jenis barah yang dirawat. Dos yang disyorkan ialah 5 mg, 7.5 mg, 10 mg atau 15 mg per kilogram berat badan. Doktor anda akan menetapkan Avastin pada dos yang sesuai untuk anda. Rawatan dengan Avastin akan diberikan kepada anda 2 hingga 3 minggu sekali. Jumlah infus yang akan anda terima bergantung pada tindak balas anda terhadap rawatan; namun, anda mesti meneruskan rawatan sehingga Avastin tidak lagi dapat menghentikan pertumbuhan tumor anda. Doktor anda tidak akan bercakap dengan anda.
Kaedah dan kaedah pentadbiran
Avastin adalah pekat untuk penyelesaian untuk infus. Bergantung pada dos yang ditetapkan kepada anda, sebahagian kandungan botol Avastin atau keseluruhan botol akan dicairkan dengan larutan natrium klorida sebelum digunakan. Doktor atau jururawat anda akan memberi anda larutan Avastin yang dicairkan ini sebagai infus intravena (titisan ke vena). Infusi pertama akan diberikan lebih dari 90 minit.Jika ini dapat diterima dengan baik, infusi kedua dapat diberikan lebih dari 60 minit. Suntikan seterusnya dapat diberikan kepada anda lebih dari 30 minit.
Pentadbiran Avastin harus tergendala buat sementara waktu
- jika anda mengalami masalah tekanan darah tinggi yang teruk, yang memerlukan rawatan dengan ubat-ubatan untuk mengawal tekanan darah anda,
- jika anda mempunyai masalah penyembuhan luka selepas pembedahan,
- jika anda akan menjalani "pembedahan."
Pentadbiran Avastin mesti dihentikan secara kekal sekiranya terdapat masalah berikut
- tekanan darah tinggi yang teruk yang tidak dapat dikawal dengan ubat-ubatan yang sesuai, atau peningkatan tekanan darah secara tiba-tiba dan teruk,
- kehadiran protein dalam air kencing yang berkaitan dengan edema (pembengkakan badan),
- berlubang dinding usus,
- hubungan atau saluran yang tidak normal antara trakea dan esofagus, organ dalaman dan kulit, faraj dan mana-mana bahagian saluran gastrointestinal, atau antara tisu lain yang biasanya tidak bersambung (fistula), dan yang dinilai oleh doktor sebagai parah,
- jangkitan kulit yang teruk atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit,
- darah beku di arteri,
- gumpalan darah di saluran darah paru-paru,
- pendarahan teruk dalam apa jua jenis.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Avastin
Sekiranya Avastin terlalu banyak diberikan
- Anda mungkin mengalami sakit kepala yang teruk. Dalam kes ini, segera hubungi doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Sekiranya anda terlupa mengambil dos Avastin
- Doktor anda akan memutuskan bila masa terbaik untuk anda mengambil dos Avastin anda yang seterusnya. Bincangkan perkara ini dengan doktor anda.
Sekiranya anda berhenti mengambil Avastin
Menghentikan rawatan dengan Avastin boleh menghentikan tindakan pengekangan pertumbuhan tumor. Jangan berhenti mengambil Avastin sehingga anda telah berbincang dengan doktor anda.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Avastin
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini.
Kesan sampingan yang disenaraikan di bawah telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin yang digabungkan dengan kemoterapi. Ini tidak bermaksud bahawa kesan sampingan ini semestinya disebabkan oleh Avastin.
Reaksi alahan
Sekiranya anda mengalami reaksi alergi, beritahu doktor atau ahli kakitangan perubatan anda dengan segera. Tanda-tandanya termasuk: kesukaran bernafas atau sakit dada. Mungkin juga terdapat kemerahan pada kulit atau kemerahan atau ruam, menggigil dan gemetar, merasa sakit (mual) atau muntah.
Sekiranya anda mengalami kesan sampingan yang dijelaskan di bawah, segera dapatkan bantuan.
Kesan sampingan yang teruk, yang boleh menjadi sangat biasa (mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 pesakit), termasuk:
- tekanan darah tinggi,
- rasa mati rasa atau kesemutan di tangan atau kaki,
- pengurangan jumlah sel darah, termasuk sel darah putih, yang bertindak melawan jangkitan (ini mungkin disertai oleh demam), dan pada sel yang menyumbang kepada pembekuan darah,
- rasa lemah dan kekurangan tenaga,
- penat,
- cirit-birit, loya, muntah dan sakit perut.
Kesan sampingan yang teruk, yang mungkin biasa (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100), termasuk:
- perforasi usus,
- pendarahan, termasuk pendarahan ke paru-paru pada pesakit dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil,
- arteri disekat oleh pembekuan darah,
- urat tersumbat oleh gumpalan darah,
- saluran darah paru disekat oleh pembekuan darah,
- urat kaki tersumbat oleh darah beku,
- kegagalan jantung,
- masalah penyembuhan luka selepas pembedahan,
- kemerahan, mengelupas, sakit, sakit atau lecet jari atau kaki,
- pengurangan bilangan sel darah merah,
- kurang tenaga,
- gangguan perut dan usus,
- sakit otot dan sendi, kelemahan otot,
- mulut kering yang berkaitan dengan dahaga dan / atau air kencing berkurang atau gelap,
- keradangan mukosa mulut, usus, paru-paru dan saluran udara, saluran pembiakan dan kencing,
- bisul di mulut dan esofagus yang boleh menyebabkan kesakitan dan kesukaran menelan,
- sakit, termasuk sakit kepala, sakit belakang dan sakit di sekitar pelvis dan dubur,
- abses setempat,
- jangkitan, dan terutamanya jangkitan pada darah atau pundi kencing,
- pengurangan bekalan darah ke otak atau strok,
- mengantuk,
- mimisan,
- peningkatan kadar jantung (nadi),
- penyumbatan usus,
- ujian air kencing yang tidak normal (kehadiran protein dalam air kencing),
- sesak nafas atau penurunan kadar oksigen dalam darah,
- jangkitan pada kulit atau lapisan kulit yang lebih dalam,
- fistula: sambungan tiub yang tidak normal antara organ dalaman dan kulit atau tisu lain yang biasanya tidak saling berkaitan, termasuk hubungan antara vagina dan saluran gastrointestinal pada pesakit dengan kanser serviks.
Kesan sampingan yang teruk dari frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang ada) termasuk:
- jangkitan kulit yang teruk atau lapisan yang lebih dalam di bawah kulit, terutamanya jika anda mengalami perforasi di dinding usus atau masalah dengan penyembuhan luka,
- reaksi alahan (tanda-tanda mungkin termasuk kesukaran bernafas, kemerahan pada wajah, ruam, tekanan darah rendah atau tinggi, oksigen rendah dalam darah, sakit dada atau mual / muntah),
- kesan buruk terhadap kemampuan wanita untuk mempunyai anak (lihat perenggan seterusnya dalam senarai kesan sampingan untuk cadangan selanjutnya),
- keadaan otak dengan simptom seperti sawan (fits), sakit kepala, kekeliruan dan perubahan penglihatan (sindrom ensefalopati posterior reversibel (PRES)),
- gejala yang menunjukkan perubahan fungsi otak normal (sakit kepala, gangguan visual, kekeliruan atau kejang) dan tekanan darah tinggi,
- penyumbatan saluran darah kecil di buah pinggang,
- "tekanan darah tinggi yang tidak normal di saluran paru-paru yang menjadikan bahagian kanan jantung bekerja lebih keras daripada biasa,
- perforasi dinding tulang rawan yang memisahkan lubang hidung,
- perforasi perut atau usus,
- luka terbuka atau berlubang di lapisan perut atau usus kecil (tanda-tanda mungkin termasuk sakit perut, kembung, najis hitam, darah dalam najis atau darah dalam muntah),
- pendarahan dari bahagian bawah usus besar,
- kecederaan gusi, dengan pendedahan tulang rahang yang tidak sembuh, yang mungkin berkaitan dengan kesakitan dan keradangan tisu di sekitarnya (lihat perenggan berikut dalam senarai kesan yang tidak diingini untuk cadangan selanjutnya),
- perforasi pundi hempedu (gejala dan tanda mungkin termasuk sakit perut, demam dan mual / muntah).
Sekiranya anda mengalami kesan sampingan yang dijelaskan di bawah, dapatkan bantuan secepat mungkin
Kesan sampingan yang sangat biasa (mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 pesakit), yang tidak teruk, termasuk:
- sembelit,
- hilang selera makan,
- demam,
- masalah mata (termasuk peningkatan koyakan),
- perubahan ucapan,
- perubahan rasa,
- hidung berair,
- kulit kering, mengelupas dan radang kulit, perubahan warna kulit,
- penurunan berat badan.
Kesan sampingan yang biasa (mempengaruhi 1 hingga 10 pengguna dalam 100), yang tidak teruk, termasuk:
- perubahan suara dan suara serak.
Pesakit yang berumur 65 tahun ke atas mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami kesan sampingan berikut:
- darah beku di arteri, yang boleh menyebabkan strok atau serangan jantung
- pengurangan bilangan sel darah putih dan sel yang menyumbang kepada pembekuan darah,
- cirit-birit,
- rasa tidak selesa,
- sakit kepala,
- rasa letih,
- tekanan darah tinggi.
Avastin juga boleh menyebabkan perubahan dalam keputusan ujian makmal yang ditetapkan oleh doktor anda. Ini termasuk: pengurangan jumlah sel darah putih, terutama neutrofil (sejenis sel darah putih yang membantu melindungi daripada jangkitan) dalam darah, kehadiran protein dalam air kencing, penurunan kalium, natrium atau fosforus (a mineral) dalam darah, peningkatan gula darah, peningkatan alkali fosfatase (enzim) dalam darah, penurunan hemoglobin (terdapat dalam sel darah merah dan membawa oksigen), yang boleh menjadi teruk.
Sakit di mulut, gigi dan / atau rahang, bengkak atau lecet di mulut, mati rasa atau rasa berat pada rahang, atau kehilangan gigi. Ini mungkin merupakan tanda dan gejala kerosakan tulang pada rahang (osteonecrosis). Beritahu doktor dan doktor gigi anda dengan segera sekiranya anda mengalami semua ini.
Wanita pramenopause (wanita yang mempunyai kitaran haid) mungkin memperhatikan kitaran haid yang tidak teratur, ketiadaan haid dan boleh membawa kesan negatif terhadap kesuburan. Sekiranya anda mempertimbangkan untuk mempunyai anak, anda harus membincangkannya dengan doktor anda sebelum memulakan rawatan.
Avastin dikembangkan dan dihasilkan untuk rawatan barah melalui suntikan intravena.
Ia tidak dikembangkan atau dibuat untuk pentadbiran dengan suntikan ke dalam mata.
Oleh itu, penggunaan kaedah pentadbiran ini tidak dibenarkan. Apabila Avastin disuntik terus ke mata (penggunaan tidak disetujui), kesan sampingan berikut mungkin berlaku:
- jangkitan atau keradangan bola mata,
- kemerahan mata, kemunculan zarah atau titik terapung di bidang penglihatan ("terbang lalat"), sakit di mata,
- kilatan cahaya dan "lalat terbang" yang berkembang sehingga kehilangan sebahagian dari bidang visual,
- peningkatan tekanan pada mata,
- pendarahan mata.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V.
Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada kadbod luar dan label botol selepas singkatan EXP. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan tersebut.
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C-8 ° C).
Jangan beku
Simpan botol dalam kadbod luar untuk melindungi ubat daripada cahaya.
Penyelesaian infusi harus digunakan sebaik sahaja dicairkan. Jangan gunakan Avastin jika anda melihat adanya zarah atau perubahan warna sebelum pentadbiran.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Kandungan pek dan maklumat lain
Apa yang mengandungi Avastin
- Bahan aktifnya ialah bevacizumab.
Setiap mL pekat mengandungi 25 mg bevacizumab, sepadan dengan 1.4-16.5 mg / mL apabila dicairkan seperti yang disyorkan.
Setiap botol 4 ml mengandungi 100 mg bevacizumab, sepadan dengan 1.4 mg / ml bila dicairkan seperti yang disarankan.
Setiap botol 16 ml mengandungi 400 mg bevacizumab, sepadan dengan 16.5 mg / ml ketika diencerkan seperti yang disarankan.
- Bahan-bahan lain adalah trehalose dihydrate, sodium phosphate, polysorbate 20 dan air untuk suntikan.
Seperti apa Avastin dan kandungan peknya
Avastin adalah pekat untuk penyelesaian untuk infus. Konsentratnya adalah cecair jernih, tidak berwarna hingga coklat muda dalam botol kaca yang ditutup dengan penyumbat getah. Setiap botol mengandungi 100 mg bevacizumab dalam 4 ml larutan atau 400 mg bevacizumab dalam 16 ml larutan. Setiap pek Avastin mengandungi satu botol.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
AVASTIN 25 MG / ML CONCENTRATE UNTUK PENYELESAIAN UNTUK INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap ml pekat mengandungi 25 mg bevacizumab *.
Setiap botol 4 ml mengandungi 100 mg bevacizumab.
Setiap botol 16 ml mengandungi 400 mg bevacizumab.
Untuk pencairan dan cadangan pengendalian lain, lihat bahagian 6.6.
* Bevacizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi yang dihasilkan oleh teknik DNA rekombinan dalam sel ovari Hamster Cina.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Pekat untuk penyelesaian untuk infusi.
Jernih hingga sedikit opalescent dan tidak berwarna ke cecair coklat muda.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi berasaskan fluoropyrimidine ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan kanser metastatik usus besar dan rektum.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel ditunjukkan untuk rawatan lini pertama pesakit dewasa dengan barah payudara metastatik. Untuk maklumat lanjut mengenai status reseptor faktor pertumbuhan epidermis manusia (HER2) sila rujuk bahagian 5.1.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan capecitabine ditunjukkan untuk rawatan lini pertama pesakit dewasa dengan barah payudara metastatik, yang terapinya dengan rejimen kemoterapi lain, termasuk taksana atau antrasiklin, tidak dianggap sesuai. Pesakit yang telah menerima rawatan taksana atau anthracycline dalam 12 bulan sebelumnya tidak boleh menerima rawatan dengan Avastin dalam kombinasi dengan capecitabine. Untuk maklumat lebih lanjut mengenai status HER2, sila rujuk bahagian 5.1.
Bevacizumab, sebagai tambahan kepada kemoterapi berasaskan platinum, ditunjukkan untuk rawatan lini pertama pesakit dewasa dengan kanser paru-paru sel kecil yang tidak dapat dirawat, maju, metastatik atau berulang dengan histologi sel bukan skuamosa.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a ditunjukkan untuk rawatan barisan pertama pesakit dewasa dengan karsinoma sel renal maju dan / atau metastatik.
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan karboplatin dan paclitaxel ditunjukkan untuk rawatan barah pertama ovari epitelium, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer maju (tahap III B, III C dan IV, menurut Persekutuan Antarabangsa Ginekologi dan Obstetrik (FIGO )) pada pesakit dewasa.
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan karboplatin dan gemcitabine ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan kambuh pertama ovari epitelium, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer sensitif platinum yang belum menerima terapi sebelumnya dengan bevacizumab atau perencat faktor lain. Pertumbuhan endotel vaskular faktor (VEGF) atau ejen lain yang menyasarkan reseptor VEGF.
Bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan atau pegylated liposomal doxorubicin ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan barah ovari epitel kambuh, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer tahan platinum yang telah menerima tidak lebih dari dua rejimen kemoterapi sebelumnya dan yang belum menerima terapi sebelumnya dengan bevacizumab atau perencat faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) atau agen penargetan reseptor VEGF lain (lihat bahagian 5.1).
Bevacizumab, dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin atau, sebagai alternatif, paclitaxel dan topotecan pada wanita yang tidak dapat dirawat dengan platinum, ditunjukkan untuk rawatan pesakit dewasa dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (lihat bahagian 5.1).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Avastin mesti diberikan di bawah pengawasan doktor yang berpengalaman dalam penggunaan ubat antineoplastik.
Dos
Kanser metastatik usus besar dan rektum (mCRC)
Dos Avastin yang disyorkan, diberikan dengan infus intravena, adalah 5 mg / kg atau 10 mg / kg berat badan sekali setiap 2 mingguatau 7.5 mg / kg atau 15 mg / kg berat badan sekali setiap 3 minggu.
Dianjurkan untuk meneruskan rawatan sehingga perkembangan penyakit atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Kanser payudara metastatik (mBC)
Dos Avastin yang disyorkan ialah 10 mg / kg berat badan diberikan 2 minggu sekali atau 15 mg / kg berat badan diberikan 3 minggu sekali sebagai infus intravena.
Dianjurkan untuk meneruskan rawatan sehingga perkembangan penyakit atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Kanser paru-paru sel tidak kecil (NSCLC)
Avastin diberikan sebagai tambahan kepada kemoterapi berasaskan platinum hingga 6 kitaran rawatan, diikuti oleh Avastin sahaja hingga perkembangan penyakit.
Dos Avastin yang disyorkan ialah 7.5 mg / kg atau 15 mg / kg berat badan diberikan 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Manfaat klinikal telah ditunjukkan pada pesakit NSCLC pada kedua-dua 7.5 mg / kg dan 15 mg / kg (lihat bahagian 5.1).
Dianjurkan untuk meneruskan rawatan sehingga perkembangan penyakit atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Karsinoma sel renal maju dan / atau metastatik (mRCC)
Dos Avastin yang disyorkan ialah 10 mg / kg berat badan untuk diberikan 2 minggu sekali dengan infus intravena.
Dianjurkan untuk meneruskan rawatan sehingga perkembangan penyakit atau sehingga ketoksikan yang tidak dapat diterima muncul.
Kanser ovari epitelium, barah tiub fallopio dan barah peritoneal primer
Rawatan garis depan: Avastin diberikan sebagai tambahan kepada karboplatin dan paclitaxel hingga 6 kitaran rawatan, diikuti dengan pemberian Avastin sahaja untuk dilanjutkan hingga perkembangan penyakit atau hingga 15 bulan atau hingga toksisitas yang tidak dapat diterima, mana yang berlaku terlebih dahulu.
Dos Avastin yang disyorkan ialah 15 mg / kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Rawatan berulang penyakit sensitif platinum: Avastin diberikan dalam kombinasi dengan karboplatin dan gemcitabine selama 6 kitaran hingga maksimum 10 kitaran diikuti oleh Avastin sahaja untuk dilanjutkan sehingga perkembangan penyakit. Dos Avastin yang disyorkan ialah 15 mg / kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Rawatan kambuh penyakit tahan platinum : Avastin diberikan dalam kombinasi dengan salah satu agen berikut: paclitaxel, topotecan (diberikan setiap minggu) atau pegosilasi liposomal doxorubicin. Dos Avastin yang disyorkan ialah 10 mg / kg berat badan, diberikan setiap 2 minggu sekali dengan infus intravena. Sekiranya Avastin diberikan bersama dengan topotecan (diberikan pada hari 1-5, setiap 3 minggu), dos Avastin yang disyorkan adalah 15 mg / kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sebagai infus intravena. Dianjurkan agar rawatan diteruskan sehingga perkembangan penyakit atau perkembangan keracunan yang tidak dapat diterima (lihat bahagian 5.1, kajian MO22224).
Karsinoma serviks
Avastin diberikan dalam kombinasi dengan salah satu rejimen kemoterapi berikut: paclitaxel dan cisplatin atau paclitaxel dan topotecan.
Dos Avastin yang disyorkan ialah 15 mg / kg berat badan, diberikan setiap 3 minggu sekali melalui infus intravena.
Dianjurkan agar rawatan dilanjutkan sehingga perkembangan penyakit yang mendasari atau munculnya toksisitas yang tidak dapat diterima (lihat bahagian 5.1).
Populasi pesakit tertentu
Pesakit warga tua: Tidak diperlukan penyesuaian dos Avastin pada pesakit tua.
Pesakit dengan kekurangan buah pinggang: keselamatan dan keberkesanan pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang belum dipelajari (lihat bahagian 5.2).
Pesakit dengan kekurangan hepatik: keselamatan dan keberkesanan pada pesakit dengan kekurangan hati belum dipelajari (lihat bahagian 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan bevacizumab pada kanak-kanak dan remaja belum ditentukan. Tidak ada penggunaan bevacizumab yang relevan pada populasi pediatrik dalam indikasi berlesen. Data yang ada sekarang dijelaskan dalam bahagian 5.1, 5.2 dan 5.3. Tetapi tidak ada cadangan mengenai posologi yang dapat dilakukan dibuat.
Avastin tidak boleh digunakan pada kanak-kanak berusia 3 hingga 18 tahun dengan kambuh atau perkembangan glioma kelas tinggi kerana kebimbangan keberkesanan (lihat bahagian 5.1 untuk hasil kajian pada pesakit kanak-kanak).
Pengurangan dos yang berkaitan dengan reaksi buruk tidak digalakkan. Jika ditunjukkan, terapi harus dihentikan secara permanen atau dihentikan sementara seperti yang dijelaskan dalam bahagian 4.4.
Kaedah pentadbiran
Dos permulaan harus diberikan sebagai infus intravena selama 90 minit. Sekiranya infusi pertama dapat diterima dengan baik, yang kedua dapat diberikan lebih dari 60 minit. Sekiranya infusi 60 minit dapat diterima dengan baik, semua infus seterusnya dapat diberikan lebih dari 30 minit.
Ia tidak boleh diberikan dengan infus intravena yang cepat atau bolus intravena.
Langkah berjaga-jaga yang harus diambil sebelum mengendalikan atau mentadbir produk ubat
Untuk arahan mengenai pencairan produk ubat sebelum pentadbiran, lihat bahagian 6.6. Infus Avastin tidak boleh diberikan atau dicampurkan dengan larutan glukosa. Produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan produk ubat lain kecuali yang disebutkan dalam bahagian 6.6.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
• Hipersensitiviti terhadap produk sel Chinese Hamster Ovary (CHO) atau antibodi rekombinan manusia atau manusia lain.
• Kehamilan (lihat bahagian 4.6).
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Untuk meningkatkan kebolehkesanan produk ubat biologi, nama dagang produk yang diberikan harus dicatat dengan jelas (atau dinyatakan) dalam rekod perubatan pesakit.
Perforasi dan fistula gastrointestinal (GI) (lihat bahagian 4.8)
Pesakit mungkin berisiko tinggi mengalami perforasi gastrointestinal dan perforasi pundi hempedu semasa rawatan dengan Avastin. Pada pesakit dengan karsinoma metastatik usus besar atau rektum, proses keradangan intra-abdomen boleh menjadi faktor risiko perforasi gastrointestinal, oleh itu, perlu berhati-hati dalam merawat pesakit ini. Radioterapi sebelumnya adalah faktor risiko perforasi gastrointestinal pada pesakit yang dirawat dengan Avastin untuk kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik dan semua pesakit dengan perforasi GI sebelumnya telah mengalami penyinaran. Pada pesakit yang mengalami perforasi gastrointestinal, terapi harus dihentikan secara kekal.
Fistula vagina-gastrointestinal dalam kajian GOG-0240
Pesakit yang dirawat dengan Avastin kerana kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik mungkin berisiko tinggi mengembangkan fistula antara faraj dan mana-mana bahagian saluran gastrointestinal (fistula vagino-gastrointestinal). Radioterapi sebelumnya adalah salah satu faktor risiko utama untuk mengembangkan fistula vagino-gastrointestinal dan semua pesakit dengan fistula vagino-gastrointestinal sebelum ini mengalami penyinaran. Kambuhan karsinoma di kawasan yang sebelumnya disinari adalah faktor risiko tambahan yang penting untuk perkembangan fistula vagino-gastrointestinal.
Fistula bukan GI (lihat bahagian 4.8)
Pesakit mungkin berisiko tinggi terkena fistula semasa dirawat dengan Avastin.
Pada pesakit yang mengalami fistula tracheoesophageal (TE) atau mana-mana fistula Gred 4 [menurut Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Adven (NCI-CTCAE v.3)], terapi Avastin harus dihentikan. Maklumat terhad tersedia mengenai penggunaan Avastin yang berterusan pada pesakit dengan fistula lain. Dalam kes fistula dalaman yang tidak berkembang di saluran gastrointestinal, penghentian Avastin harus dipertimbangkan.
Komplikasi dalam proses penyembuhan (lihat bahagian 4.8)
Avastin boleh memberi kesan negatif terhadap proses penyembuhan. Komplikasi serius, termasuk komplikasi anastomotik, telah dilaporkan dalam proses penyembuhan dengan hasil yang membawa maut. Terapi tidak boleh dimulakan sekurang-kurangnya 28 hari selepas pembedahan besar atau sehingga luka pembedahan sembuh sepenuhnya. Pada pesakit yang mengalami komplikasi dalam proses penyembuhan selama rawatan, terapi harus ditangguhkan sehingga parut sembuh sepenuhnya. Terapi mesti ditangguhkan sekiranya pembedahan elektif.
Kes-kes nekrotikasi fasciitis, ada yang membawa maut, jarang dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin. Keadaan ini biasanya disebabkan oleh komplikasi penyembuhan luka, perforasi gastrointestinal, atau pembentukan fistula. Pada pesakit yang mengalami fasciitis nekrotik, rawatan Avastin harus dihentikan, dan terapi yang sesuai segera dilakukan.
Hipertensi (lihat bahagian 4.8)
Kejadian hipertensi yang lebih tinggi telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin. Data keselamatan klinikal menunjukkan bahawa kejadian hipertensi cenderung bergantung pada dos.Hipertensi yang sudah ada harus dikawal dengan secukupnya sebelum memulai rawatan dengan Avastin. Tidak ada data mengenai pengaruh Avastin pada pasien yang mengalami hipertensi yang tidak terkawal pada saat permulaan terapi. Pemantauan tekanan darah biasanya disarankan semasa terapi.
Dalam kebanyakan kes, hipertensi dikendalikan dengan baik dengan rawatan antihipertensi standard yang sesuai dengan keadaan individu pesakit yang terlibat. Penggunaan diuretik untuk rawatan hipertensi tidak digalakkan pada pesakit yang menjalani rejimen kemoterapi berdasarkan cisplatin. Avastin harus dihentikan secara kekal jika secara klinikal hipertensi yang ketara tidak dapat dikawal dengan baik dengan terapi antihipertensi atau jika pesakit mengalami krisis hipertensi atau ensefalopati hipertensi.
Sindrom ensefalopati terbalik posterior (PRES) (lihat bahagian 4.8)
Terdapat laporan yang jarang berlaku mengenai pesakit yang dirawat dengan Avastin yang telah mengalami tanda-tanda dan gejala yang berkaitan dengan PRES, gangguan neurologi yang jarang berlaku, antara lain dengan tanda dan gejala berikut: sawan, sakit kepala, perubahan status mental, gangguan penglihatan atau kortikal buta, sama ada berkaitan atau tidak dengan hipertensi. Diagnosis PRES memerlukan pengesahan oleh radiologi otak, lebih baik pengimejan resonans magnetik (MRI). Pada pesakit yang mengalami PRES, disyorkan rawatan gejala tertentu termasuk kawalan hipertensi dan penghentian Avastin. Keselamatan yang berkaitan dengan meneruskan terapi Avastin pada pesakit yang sebelumnya mengalami PRES tidak diketahui.
Proteinuria (lihat bahagian 4.8)
Pesakit dengan sejarah hipertensi mungkin mempunyai risiko peningkatan proteinuria ketika dirawat dengan Avastin. Beberapa data menunjukkan bahawa proteinuria dari semua peringkat (menurut Kriteria Terminologi Umum Institut Kanser Nasional AS untuk Kejadian Merugikan [NCI-CTCAE v.3]) mungkin berkaitan dengan dos. Sebelum memulakan terapi dan selama yang sama, disarankan untuk melakukan pemantauan proteinuria dengan cara urinalisis dengan jalur uji. Pada pesakit yang mengembangkan proteinuria Gred 4 (sindrom nefrotik) (NCI-CTCAE v.3), terapi harus dihentikan secara kekal.
Tromboembolisme arteri (lihat bahagian 4.8)
Dalam ujian klinikal, kejadian reaksi tromboemboli arteri, termasuk kes strok serebrum (CVA), serangan iskemia sementara (TIA) dan infark miokard (MI), lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan Avastin plus kemoterapi daripada pada pesakit yang menjalani kemoterapi. bersendirian.
Pesakit yang dirawat dengan kemoterapi bersama dengan Avastin, dengan riwayat tromboemboli arteri, diabetes atau berumur lebih dari 65 tahun mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami reaksi tromboemboli arteri semasa terapi. Perlu berhati-hati dalam merawat pesakit dengan Avastin ini.
Pada pesakit yang mengalami reaksi tromboemboli arteri, terapi harus dihentikan secara kekal.
Tromboemboli vena (lihat bahagian 4.8)
Pesakit yang dirawat dengan Avastin mungkin berisiko mengalami kejadian tromboemboli vena, termasuk embolisme paru.
Pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan cisplatin untuk kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik mungkin berisiko tinggi untuk kejadian tromboemboli vena.
Rawatan Avastin harus dihentikan pada pesakit dengan reaksi tromboemboli yang mengancam nyawa (Gred 4), termasuk embolisme paru (NCI-CTCAE v.3). Pesakit dengan reaksi tromboemboli Gred ≤ 3 harus dipantau dengan teliti (NCI-CTCAE v.3).
Pendarahan
Pesakit yang dirawat dengan Avastin mempunyai peningkatan risiko pendarahan, terutama berkaitan dengan barah. Terapi Avastin harus dihentikan secara kekal pada pesakit yang mengalami pendarahan Gred 3 atau 4 semasa terapi Avastin (NCI-CTCAE v.3) (lihat bahagian 4.8).
Pesakit dengan metastasis sistem saraf pusat (CNS) yang tidak dirawat dikeluarkan secara rutin dari ujian klinikal dengan Avastin berdasarkan pemeriksaan radiologi atau tanda dan gejala. Akibatnya, risiko pendarahan CNS dalam kategori pesakit ini belum dinilai secara prospektif dalam ujian klinikal secara rawak (lihat bahagian 4.8). Pesakit harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala pendarahan CNS dan rawatan dengan Avastin harus dihentikan sekiranya berlaku pendarahan intrakranial.
Tidak ada data mengenai profil keselamatan Avastin pada pesakit dengan diatesis hemoragik kongenital, koagulopati yang diperoleh atau pada pesakit yang dirawat dengan antikoagulan dosis penuh untuk tromboemboli sebelum memulakan terapi Avastin, kerana pesakit ini tidak termasuk dalam ujian klinikal. Oleh itu, berhati-hati diperhatikan sebelum memulakan terapi pada pesakit ini.Namun, pesakit yang mengalami trombosis vena semasa terapi nampaknya tidak mempunyai risiko peningkatan pendarahan Gred 3 atau lebih tinggi apabila dirawat bersamaan dengan warfarin dosis penuh dan Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Pendarahan paru-paru / hemoptisis
Pesakit dengan barah paru-paru sel kecil yang dirawat dengan Avastin mungkin berisiko teruk, dan dalam beberapa kes, pendarahan paru-paru / haemoptysis. Pesakit dengan pendarahan pulmonari / haemoptysis baru-baru ini (> 2,5 ml darah merah terang) tidak boleh dirawat dengan Avastin.
Kegagalan jantung kongestif (ICC) (lihat bahagian 4.8)
Reaksi yang sesuai dengan diagnosis CHF telah dilaporkan dalam kajian klinikal. Gejala yang dihadapi berkisar dari pengurangan asimtomatik dalam pecahan ventrikel kiri hingga CHF simtomatik yang memerlukan rawatan atau dimasukkan ke hospital. Perhatian harus diberikan semasa merawat pesakit dengan penyakit kardiovaskular yang signifikan secara klinikal seperti penyakit jantung koronari yang sudah ada atau CHF dengan Avastin.
Sebilangan besar pesakit yang mengalami CHF mengalami barah payudara metastatik dan sebelumnya telah menerima rawatan anthracyclines, terapi radiasi dinding dada kiri, atau mempunyai faktor risiko lain untuk CHF.
Pada pesakit dari kajian AVF3694g, yang menerima rawatan anthracycline dan yang tidak pernah menerima anthracyclines sebelumnya, tidak ada peningkatan kejadian CHF semua Gred dalam kumpulan anvacizumab + anthracycline berbanding dengan anthracyclines sahaja. Permulaan CHF Gred 3 atau lebih tinggi kadang-kadang lebih kerap berlaku pada pesakit yang dirawat dengan bevacizumab plus kemoterapi berbanding pesakit yang menerima kemoterapi sahaja. Pemerhatian ini selaras dengan hasil yang diamati pada pesakit dari kajian kanser payudara metastatik lain yang tidak menerima rawatan anthracycline (NCI-CTCAE v.3) (lihat bahagian 4.8).
Neutropenia dan jangkitan (lihat bahagian 4.8)
Pada pesakit yang dirawat dengan rejimen kemoterapi myelotoxic bersama dengan Avastin, kadar neutropenia teruk, neutropenia demam atau jangkitan dengan atau tanpa neutropenia teruk (termasuk beberapa dengan hasil maut) telah diperhatikan berbanding dengan kemoterapi sahaja. Ini terutama diperhatikan dalam kombinasi dengan terapi berasaskan platinum atau taksana dalam rawatan NSCLC, mBC dan bersama dengan paclitaxel dan topotecan pada kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik.
Reaksi hipersensitiviti / reaksi infusi (lihat bahagian 4.8)
Pesakit mungkin berisiko mengalami reaksi infusi / hipersensitiviti. Pemerhatian yang ketat terhadap pesakit semasa dan selepas pemberian bevacizumab dianjurkan seperti yang diharapkan untuk setiap infusi antibodi monoklonal yang dimanusiakan. Sekiranya reaksi berlaku, infus mesti dihentikan dan terapi perubatan yang sesuai diberikan. Predikasi sistematik tidak dibenarkan.
Osteonecrosis rahang (ONM) (lihat bahagian 4.8)
Kes ONM telah dilaporkan pada pesakit barah yang dirawat dengan Avastin, yang kebanyakannya sebelumnya atau bersamaan telah menerima terapi bifosfonat intravena, yang mana ONM adalah risiko yang diketahui.
Perhatian harus diberikan semasa pemberian Avastin dan bifosfonat intravena secara serentak atau berurutan.
Prosedur pergigian invasif juga telah dikenal pasti sebagai faktor risiko. Penilaian gigi dan pencegahan gigi yang sesuai harus dipertimbangkan sebelum rawatan dengan Avastin.Jika boleh, prosedur pergigian invasif harus dihindari pada pesakit yang sebelumnya telah menerima atau menjalani rawatan bifosfonat intravena.
Penggunaan intravitreal
Avastin tidak diformulasikan untuk penggunaan intravitreal
Gangguan mata
Reaksi buruk okular yang serius pada kumpulan individu dan pesakit telah dilaporkan berikutan penggunaan Avastin intravitreal yang tidak disetujui, yang terdiri daripada botol yang diluluskan untuk pentadbiran intravena pada pesakit kanser. Reaksi ini termasuk endophthalmitis berjangkit, radang intraokular seperti endophthalmitis steril, uveitis, vitreitis, retina detasmen, robekan epitel pigmen retina, peningkatan tekanan intraokular, pendarahan intraokular seperti pendarahan intravitreal atau pendarahan retina dan pendarahan konjungtiva. Sebilangan reaksi ini menyebabkan kehilangan penglihatan yang berbeza-beza, termasuk kebutaan kekal.
Kesan sistemik berikutan penggunaan intravitreal
Penurunan kepekatan VEGF yang beredar telah ditunjukkan berikutan terapi anti-VEGF intravitreal. Reaksi buruk sistemik seperti pendarahan bukan okular dan reaksi tromboemboli arteri telah dilaporkan berikutan suntikan perencat VEGF intravitreal.
Kegagalan ovari / kesuburan
Avastin boleh merosakkan kesuburan wanita (lihat bahagian 4.6 dan 4.8). Oleh itu, strategi terapi untuk mengekalkan kesuburan harus dibincangkan dengan pesakit yang berpotensi melahirkan anak sebelum memulakan rawatan dengan Avastin.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Kesan agen antineoplastik terhadap farmakokinetik bevacizumab
Berdasarkan hasil yang diperoleh dari analisis farmakokinetik populasi, tidak ada interaksi farmakokinetik yang berkaitan secara klinikal dengan kemoterapi bersamaan yang diamati pada farmakokinetik Avastin. Tidak ada perbezaan yang signifikan secara statistik atau klinikal dalam pembebasan Avastin pada pesakit yang menerima Avastin. Monoterapi berbanding pesakit yang menerima Avastin dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a atau kemoterapi lain (IFL, 5-FU / LV, carboplatin / paclitaxel, capecitabine, doxorubicin atau cisplatin / gemcitabine).
Kesan bevacizumab terhadap farmakokinetik agen antineoplastik lain
Hasil kajian interaksi ubat tidak menunjukkan kesan yang signifikan terhadap bevacizumab terhadap farmakokinetik irinotecan dan metabolit aktifnya SN38.
Hasil kajian pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan dari bevacizumab pada farmakokinetik capecitabine dan metabolitnya dan pada farmakokinetik oksaliplatin, seperti yang ditentukan oleh ujian platinum bebas dan total.
Hasil kajian pada pesakit dengan karsinoma sel ginjal tidak menunjukkan kesan bevacizumab yang signifikan terhadap farmakokinetik interferon alfa-2a.
Pengaruh berpotensi bevacizumab terhadap farmakokinetik cisplatin dan gemcitabine dikaji pada pesakit dengan NSCLC bukan skuamosa. Hasil kajian menunjukkan bahawa bevacizumab tidak mempunyai pengaruh yang signifikan terhadap farmakokinetik cisplatin. Memandangkan variasi interpatien dan sampel yang tinggi, terhad, hasil kajian ini tidak membenarkan kesimpulan pasti dibuat mengenai kesan bevacizumab terhadap farmakokinetik gemcitabine.
Gabungan bevacizumab dan sunitinib berpenyakit
Dalam dua kajian klinikal pada karsinoma sel ginjal metastatik, anemia hemolitik mikroangiopatik (MAHA) dilaporkan pada 7 daripada 19 pesakit yang dirawat dengan kombinasi bevacizumab (10 mg / kg setiap dua minggu) dan sunitinib malate (50 mg / hari).
MAHA adalah penyakit hemolitik yang boleh berlaku dengan pemecahan sel darah merah, anemia dan trombositopenia. Selain itu, hipertensi (termasuk krisis hipertensi), peningkatan kreatinin, dan gejala neurologi telah diperhatikan pada sebilangan pesakit ini. Semua manifestasi ini dapat dibalikkan pada penghentian bevacizumab dan sunitinib yang berpenyakit (lihat Hipertensi, Proteinuria dan PRES dalam perenggan 4.4).
Berkaitan dengan terapi berasaskan platinum atau taksana (lihat bahagian 4.4 dan 4.8)
Kadar neutropenia teruk, neutropenia demam, atau jangkitan dengan atau tanpa neutropenia teruk (termasuk beberapa dengan hasil maut) telah diperhatikan terutamanya pada pesakit yang dirawat dengan terapi berasaskan platinum atau tekana dalam rawatan NSCLC dan mBC.
Radioterapi
Keselamatan dan keberkesanan penggunaan radioterapi dan Avastin secara bersamaan belum terbukti.
Antibodi monoklonal EGFR, dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang mengandungi bevacizumab
Tidak ada kajian interaksi yang dilakukan. Antibodi monoklonal EGFR tidak boleh diberikan untuk rawatan mCRC dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang mengandung bevacizumab. Hasil percubaan fasa III secara rawak, PACCE dan CAIRO-2, pada pesakit dengan mCRC menunjukkan bahawa penggunaan antibodi monoklonal untuk EGFR panitumumab dan cetuximab, masing-masing, dalam kombinasi dengan bevacizumab bersama dengan kemoterapi, dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup. bebas dari perkembangan (PFS) dan / atau kelangsungan hidup keseluruhan (OS), dan ketoksikan yang lebih tinggi daripada bevacizumab bersama dengan kemoterapi sahaja.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Wanita berpotensi melahirkan anak
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan selama (dan sehingga 6 bulan selepas) rawatan.
Kehamilan
Tidak ada data kajian klinikal dari penggunaan bevacizumab pada wanita hamil. Kajian haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan, termasuk malformasi (lihat bahagian 5.3). IgG diketahui menyeberangi plasenta, dan Avastin diharapkan dapat menghalang angiogenesis janin dan oleh itu dianggap menyebabkan kelainan kongenital yang teruk ketika diberikan semasa kehamilan. Kes-kes kelainan janin selepas pemasaran telah diperhatikan pada wanita yang dirawat dengan bevacizumab. Sebagai monoterapi atau di kombinasi dengan agen kemoterapi embriooksik yang diketahui (lihat bahagian 4.8) Avastin dikontraindikasikan pada kehamilan (lihat bahagian 4.3).
Masa makan
Tidak diketahui sama ada bevacizumab diekskresikan dalam susu manusia. Kerana IgG ibu diekskresikan dalam susu dan bevacizumab dapat mengganggu pertumbuhan dan perkembangan bayi (lihat bahagian 5.3), wanita harus menghentikan penyusuan semasa terapi dan mengelakkan penyusuan susu ibu sekurang-kurangnya enam bulan selepas itu. Mengambil dos terakhir Avastin.
Kesuburan
Kajian ketoksikan dos berulang pada haiwan telah menunjukkan bahawa bevacizumab mungkin mempunyai kesan buruk terhadap kesuburan wanita (lihat bahagian 5.3). Dalam kajian rawatan adjuvan fasa III yang dilakukan pada pesakit dengan barah usus besar, "analisis selari pada pesakit premenopause menunjukkan" kejadian kes kegagalan ovari baru pada kumpulan bevacizumab lebih tinggi daripada pada kumpulan kawalan. Sebilangan besar pesakit pulih fungsi ovari setelah penghentian rawatan bevacizumab. Kesan jangka panjang rawatan bevacizumab terhadap kesuburan tidak diketahui.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Keseluruhan profil keselamatan Avastin didasarkan pada data yang dikumpulkan dalam ujian klinikal lebih 5200 pesakit dengan pelbagai jenis barah, terutama dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Reaksi buruk yang paling serius adalah berikut:
• perforasi gastrointestinal (lihat bahagian 4.4),
• pendarahan, termasuk pendarahan paru-paru / haemoptysis, yang lebih biasa pada pesakit dengan barah paru-paru sel yang tidak kecil (lihat bahagian 4.4),
• tromboemboli arteri (lihat bahagian 4.4).
Reaksi buruk yang paling kerap dilihat dalam kajian klinikal pada pesakit yang dirawat dengan Avastin adalah hipertensi, keletihan atau asthenia, cirit-birit dan sakit perut.
Analisis data keselamatan klinikal menunjukkan bahawa permulaan hipertensi dan proteinuria yang berkaitan dengan terapi Avastin cenderung bergantung pada dos.
Senarai tindak balas buruk dalam bentuk jadual
Reaksi buruk yang disenaraikan dalam bahagian ini termasuk dalam kategori frekuensi berikut: Sangat biasa (≥ 1/10); biasa (≥ 1/100 y
Jadual 1 dan 2 menyenaraikan reaksi buruk yang berkaitan dengan penggunaan Avastin dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi yang berbeza dalam pelbagai petunjuk.
Jadual 1 menunjukkan semua reaksi buruk yang diperingkat berdasarkan frekuensi yang hubungan kausalnya dengan Avastin ditentukan berdasarkan:
• kejadian perbandingan yang dikenal pasti antara kumpulan rawatan ujian klinikal (dengan perbezaan sekurang-kurangnya 10% berbanding dengan kumpulan kawalan untuk reaksi NCI-CTCAE Gred 1-5 atau perbezaan sekurang-kurangnya 2% berbanding dengan kawalan untuk Gred 3-5 reaksi mengikut "NCI-CTCAE),
• kajian keselamatan pasca-kebenaran,
• pelaporan spontan,
• kajian epidemiologi / bukan intervensi atau pemerhatian,
• atau melalui penilaian kes individu.
Jadual 2 menunjukkan kekerapan tindak balas buruk yang teruk. Reaksi yang teruk didefinisikan sebagai kejadian buruk dengan perbezaan sekurang-kurangnya 2% dari bahagian kawalan dalam ujian klinikal untuk reaksi Gred 3-5 mengikut NCI-CTCAE. Jadual 2 juga merangkumi reaksi buruk yang menurut pemegang MA dianggap secara klinikal ketara atau teruk.
Reaksi buruk selepas pemasaran disertakan dalam Jadual 1 dan Jadual 2, jika berkenaan. Maklumat terperinci mengenai reaksi pasca pemasaran ini diberikan dalam Jadual 3.
Reaksi buruk diletakkan dalam kategori frekuensi yang sesuai dari jadual di bawah berdasarkan kejadian tertinggi yang diperhatikan dalam sebarang petunjuk.
Dalam setiap kategori frekuensi, tindak balas buruk ditunjukkan mengikut penurunan keparahan.
Sebilangan tindak balas buruk adalah reaksi yang biasa dilihat dengan kemoterapi; namun Avastin dapat memperburuk reaksi ini apabila digabungkan dengan agen kemoterapi. Contohnya termasuk sindrom eritrodysaesthesia palmar-plantar dengan pegosilasi liposomal doxorubicin atau capecitabine, neuropati deria perifer dengan paclitaxel atau oxaliplatin, dan gangguan kuku atau alopecia dengan paclitaxel
Jadual 1 Tindak balas buruk yang diperingkat mengikut kekerapan
Apabila kejadian dikenal pasti dalam ujian klinikal sebagai tindak balas ubat buruk gred atau 3-5, frekuensi tertinggi yang diamati pada pesakit dilaporkan. Data tidak disesuaikan untuk jangka masa rawatan yang berbeza.
a Untuk maklumat lebih lanjut, rujuk Jadual 3 "Adverse Reactions Reported Post Marketing".
b Syarat mewakili kumpulan peristiwa yang menggambarkan konsep perubatan daripada satu keadaan atau istilah pilihan MedDRA (Kamus Perubatan untuk Kegiatan Peraturan). Kumpulan istilah perubatan ini mungkin menunjukkan patofisiologi yang sama (seperti reaksi tromboemboli arteri termasuk kemalangan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemia sementara dan reaksi tromboemboli arteri lain).
c Berdasarkan kajian yang melibatkan 295 pesakit dari NSABP C-08.
d Untuk maklumat lebih lanjut, rujuk bahagian berikut "Maklumat lebih lanjut mengenai reaksi buruk serius tertentu".
e Fistula rektovaginal adalah fistula GI yang paling biasa.
Jadual 2 Reaksi buruk yang teruk berdasarkan peringkat kekerapan
Jadual 2 menunjukkan kekerapan tindak balas buruk yang teruk. Reaksi yang teruk didefinisikan sebagai kejadian buruk dengan perbezaan sekurang-kurangnya 2% dari bahagian kawalan dalam ujian klinikal untuk reaksi NCI-CTCAE Gred 3-5. Jadual 2 juga merangkumi reaksi buruk yang dipertimbangkan oleh MAH menjadi signifikan secara klinikal atau teruk. Reaksi buruk yang signifikan secara klinikal ini telah dilaporkan dalam kajian klinikal, tetapi reaksi Gred 3-5 tidak mencapai ambang perbezaan sekurang-kurangnya 2% berbanding dengan lengan kawalan. Jadual 2 juga merangkumi klinikal tindak balas buruk yang ketara diperhatikan hanya dalam keadaan pasca pemasaran, oleh itu kekerapan dan gred menurut NCI-CTCAE tidak diketahui. Oleh itu, reaksi klinikal yang signifikan ini telah dimasukkan dalam jadual 2 di lajur yang bertajuk "Frekuensi tidak diketahui".
a Syarat mewakili kumpulan peristiwa yang menggambarkan konsep perubatan daripada satu keadaan atau istilah pilihan MedDRA (Kamus Perubatan untuk Kegiatan Peraturan). Kumpulan istilah perubatan ini mungkin menunjukkan patofisiologi yang sama (seperti reaksi tromboemboli arteri termasuk kemalangan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemia sementara dan reaksi tromboemboli arteri lain).
b Untuk maklumat lebih lanjut, rujuk bahagian berikut "Maklumat lebih lanjut mengenai reaksi buruk serius tertentu".
c Untuk maklumat lebih lanjut, rujuk Jadual 3 "Reaksi buruk yang dilaporkan selepas pemasaran"
d Fistula rektovaginal adalah fistula GI-faraj yang paling biasa.
Penerangan mengenai tindak balas buruk serius
Perforasi dan fistula gastrointestinal (GI) (lihat bahagian 4.4)
Terapi Avastin telah dikaitkan dengan episod perforasi gastrousus yang teruk.
Perforasi gastrointestinal telah dilaporkan dalam ujian klinikal dengan "kejadian kurang dari 1% pada pesakit dengan barah payudara metastatik atau dengan barah paru-paru bukan sel kecil dan bukan skuamosa, hingga 2.0% pada pesakit dengan barah ginjal metastatik atau pada pesakit dengan pesakit kanser ovari menjalani rawatan lini pertama dan sehingga 2.7% (termasuk fistula gastrousus dan abses) pada pesakit dengan barah kolorektal metastatik. Dalam kajian klinikal pesakit dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (kajian GOG-0240), perforasi GI (dari semua peringkat) dilaporkan pada 3.2% pesakit, yang semuanya sebelumnya mengalami penyinaran pelvis.
Jenis dan keparahan kejadian ini bervariasi: dari kehadiran udara bebas yang dikesan oleh radiografi perut langsung, yang hilang tanpa rawatan, hingga perforasi usus dengan abses perut dan hasil maut. Dalam beberapa kes, terdapat keradangan perut yang mendasari akibat ulser gastrik, nekrosis tumor, diverticulitis, atau kolitis yang berkaitan dengan kemoterapi.
Kira-kira satu pertiga daripada kes perforasi gastrointestinal yang teruk membawa maut. Angka ini mewakili 0.2% -1% daripada semua pesakit yang dirawat dengan Avastin.
Fistula gastrointestinal (dari mana-mana peringkat) telah dilaporkan dalam ujian klinikal dengan Avastin dengan "kejadian maksimum 2% pada pesakit dengan kanser ovari dan barah kolorektal metastatik. Walau bagaimanapun, fistula seperti ini jarang dilaporkan pada pesakit dengan kanker lain.
Fistula vagina-gastrointestinal dalam kajian GOG-0240
Dalam kajian yang dilakukan pada pesakit dengan barah serviks yang berterusan, berulang atau metastatik, kejadian fistula GI adalah 8.3% pada pesakit yang dirawat dengan Avastin dan 0.9% pada pesakit di lengan kawalan., Semua sebelumnya menjalani penyinaran pelvis Kekerapan vagino-gastrointestinal fistula dalam kumpulan kemoterapi Avastin + lebih tinggi pada pesakit dengan kambuh di kawasan yang sebelumnya disinari (16.7%) daripada pada pesakit dengan kambuh di kawasan yang tidak mengalami penyinaran. ke penyinaran sebelumnya (3.6%). Kekerapan yang sesuai dalam kumpulan kawalan kemoterapi sahaja adalah 1.1% berbanding 0.8% Pesakit yang mengalami fistula faraj GI juga mungkin mengalami penyumbatan usus dan memerlukan pembedahan dan pembungkusan ostomi.
Fistula bukan GI (lihat bahagian 4.4)
Terapi Avastin dikaitkan dengan episod fistula yang teruk, beberapa di antaranya membawa maut.
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (GOG-240), fistula bukan gastrousus yang mempengaruhi faraj wanita, pundi kencing atau saluran kemaluan dilaporkan pada 1.8% pesakit yang dirawat dengan Avastin. Dan pada 1.4% pesakit di lengan kawalan.
Manifestasi yang tidak biasa (≥ 0.1% - biliary) telah diperhatikan dalam pelbagai petunjuk. Fistula juga telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran.
Reaksi telah dilaporkan pada pelbagai titik waktu selama terapi, antara satu minggu hingga lebih dari 1 tahun setelah memulakan rawatan dengan Avastin, dengan kebanyakan reaksi berlaku dalam 6 bulan pertama terapi.
Proses pemulihan (lihat bahagian 4.4)
Kerana terapi Avastin dapat mempengaruhi proses penyembuhan, pesakit yang telah menjalani pembedahan besar dalam 28 hari sebelumnya dikeluarkan dari kajian fasa III.
Dalam ujian klinikal kanser metastatik usus besar atau rektum, tidak ada bukti peningkatan risiko pendarahan pasca operasi atau komplikasi dalam proses penyembuhan pada pesakit yang menjalani pembedahan besar 28 hingga 60 hari sebelum permulaan terapi Avastin. "Peningkatan kejadian pendarahan pasca operasi atau komplikasi dalam proses penyembuhan yang berlaku dalam 60 hari pembedahan besar diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin pada waktu pembedahan.Kejadiannya berkisar antara 10% (4/40) dan 20% (3/15).
Komplikasi penyembuhan luka yang serius telah dilaporkan, termasuk komplikasi anastomotik, beberapa di antaranya telah membawa maut.
Dalam kajian kanser payudara metastatik atau berulang, komplikasi penyembuhan Gred 3-5 diperhatikan hingga 1.1% pesakit yang dirawat dengan Avastin dibandingkan dengan hingga 0.9% pesakit lengan kawalan (NCI-CTCAE v.3).
Dalam ujian klinikal kanser ovari, komplikasi penyembuhan luka Gred 3-5 diperhatikan pada hingga 1.2% pesakit di lengan bevacizumab vs. 0.1% bahagian kawalan (NCI-CTCAE v.3).
Hipertensi (lihat bahagian 4.4)
Kejadian hipertensi yang lebih tinggi (semua peringkat) hingga 42.1% diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kajian klinikal berbanding dengan 14% pada mereka yang dirawat dengan kawalan. Hipertensi Gred 3 dan 4 (memerlukan ubat antihipertensi oral) diperhatikan pada 0.4% -17.9% pesakit yang dirawat dengan Avastin. Hipertensi kelas 4 (krisis hipertensi) berlaku pada 1.0% pesakit yang dirawat dengan Avastin dan kemoterapi berbanding 0.2% pesakit yang dirawat dengan kemoterapi yang sama sahaja (NCI-CTCAE v.3).
Secara amnya, hipertensi telah dikawal dengan baik dengan antihipertensi oral seperti penghambat enzim penukaran angiotensin, diuretik dan penyekat saluran kalsium. Kejadian ini jarang mengakibatkan penghentian rawatan Avastin atau kemasukan ke hospital.
Kes ensefalopati hipertensi sangat jarang dilaporkan, beberapa di antaranya membawa maut.
Risiko hipertensi yang berkaitan dengan terapi Avastin tidak berkaitan dengan ciri asas pesakit, penyakit yang mendasari atau terapi bersamaan.
Sindrom ensefalopati terbalik posterior "." (PRES) (lihat bahagian 4.4)
Dalam kes yang jarang berlaku, tanda dan gejala yang berkaitan dengan PRES, gangguan neurologi yang jarang berlaku, telah dilaporkan semasa rawatan pesakit dengan Avastin. Manifestasi boleh merangkumi kejang, sakit kepala, perubahan status mental, gangguan visual atau buta kortikal, dengan atau tanpa hipertensi yang berkaitan. Gambaran klinikal PRES selalunya tidak spesifik sehingga diagnosis PRES memerlukan pengesahan oleh pencitraan otak, lebih baik pencitraan resonans magnetik (MRI).
Pada pesakit yang disyaki PRES, pengiktirafan awal terhadap gejala tertentu dan rawatannya termasuk kawalan hipertensi (jika dikaitkan dengan hipertensi tidak terkawal yang teruk), selain penghentian terapi bevacizumab, disarankan. Gejala biasanya hilang atau bertambah baik dalam beberapa hari setelah menghentikan rawatan, walaupun beberapa pesakit telah mengalami beberapa sekuel saraf. Keselamatan yang berkaitan dengan memulakan semula terapi Avastin pada pesakit yang sebelumnya mengalami PRES tidak diketahui.
Lapan kes PRES dilaporkan di semua ujian klinikal. Dua daripada lapan kes tidak mempunyai pengesahan radiologi oleh MRI.
Proteinuria (lihat bahagian 4.4)
Dalam kajian klinikal, proteinuria ditemukan di antara 0.7% dan 38% pesakit yang dirawat dengan Avastin.
Proteinuria menampakkan diri dengan keparahan yang berkisar dari klinikal asimptomatik, sementara dan jejak proteinuria hingga sindrom nefrotik; dalam kebanyakan kes itu adalah proteinuria Gred 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinuria gred 3. dilaporkan pada 8.1% pesakit yang dirawat.Proteinuria gred 4 (sindrom nefrotik) diperhatikan pada 1.4% pesakit yang dirawat. Proteinuria yang diamati dalam ujian klinikal dengan Avastin tidak dikaitkan dengan kegagalan buah pinggang dan jarang memerlukan penghentian terapi secara tetap. Sebaiknya proteinuria diperiksa sebelum memulakan terapi Avastin. Dalam banyak kajian klinikal, tahap proteinuria ≥ 2 g / 24 jam menyebabkan penghentian Avastin sehingga tahap jatuh di bawah 2 g / 24 jam.
Pendarahan (lihat bahagian 4.4)
Dalam ujian klinikal untuk semua indikasi, kejadian keseluruhan reaksi pendarahan NCI-CTCAE v.3 Gred 3-5 berkisar antara 0.4% hingga 6.9% pada pesakit yang dirawat dengan Avastin berbanding dengan maksimum 4.5% pesakit dalam kumpulan kawalan dengan kemoterapi.
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (kajian GOG-0240), reaksi hemoragik Gred 3-5 dilaporkan pada 8.3% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel. Dan topotecan berbanding maksimum 4.6% pesakit yang dirawat dengan paclitaxel dan topotecan.
Reaksi hemoragik yang diamati dalam ujian klinikal terutamanya pendarahan berkaitan tumor (lihat di bawah) dan perdarahan mukokutaneus kecil (mis. Epistaksis).
Pendarahan berkaitan dengan tumor (lihat bahagian 4.4)
Hemorrhage / hemoptysis paru-paru besar atau besar telah diperhatikan terutamanya dalam kajian pada pesakit dengan kanser paru-paru sel kecil (NSCLC). Faktor risiko yang mungkin termasuk: histologi sel skuamosa, rawatan dengan ubat antirheumatik / anti-radang, rawatan dengan antikoagulan, radioterapi sebelumnya, terapi Avastin, sejarah aterosklerosis, lokasi tumor pusat, dan peronggaan tumor sebelum atau semasa terapi. Satu-satunya pemboleh ubah yang menunjukkan hubungan yang signifikan secara statistik dengan pendarahan adalah terapi Avastin dan histologi sel skuamosa. Pesakit NSCLC dengan histologi sel skuamosa atau sel skuamosa yang disahkan dikeluarkan dari kajian fasa berikutnya. III, sementara pesakit dengan histologi tumor yang tidak diketahui dimasukkan.
Pada pesakit dengan NSCLC, dengan pengecualian mereka yang mempunyai histologi sel skuamosa, reaksi semua Gred dikesan, dengan frekuensi hingga 9% ketika dirawat dengan Avastin dan kemoterapi, berbanding dengan 5% pada pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja. 3-5 reaksi diperhatikan hingga 2.3% pesakit yang dirawat dengan Avastin dan kemoterapi dibandingkan dengan
Pendarahan gastrointestinal, termasuk pendarahan rektum dan melaena telah dilaporkan pada pesakit dengan barah kolorektal dan telah dinilai sebagai pendarahan yang berkaitan dengan tumor.
Pendarahan berkaitan tumor juga jarang dilaporkan pada jenis dan lokasi tumor lain, termasuk kes pendarahan sistem saraf pusat (CNS) pada pesakit dengan metastasis CNS (lihat bahagian 4.4).
Kejadian pendarahan CNS pada pesakit dengan metastasis CNS yang tidak diobati yang menerima bevacizumab belum dinilai secara prospektif dalam ujian klinikal secara rawak. Kanker, 3 dari 91 (3.3%) pesakit dengan metastasis otak mengalami pendarahan CNS (semua Gred 4) ketika dirawat dengan bevacizumab , dibandingkan dengan 1 kes (Gred 5) 96 pesakit (1%) yang tidak terdedah kepada bevacizumab. Dalam dua kajian seterusnya pada pesakit dengan metastasis otak yang telah dirawat sebelumnya (melibatkan kira-kira 800 pesakit), satu kes pendarahan CNS Gred 2 berlaku pada 83 pesakit yang dirawat dengan bevacizumab (1.2%) pada masa analisis. sementara (NCI-CTCAE v.3).
Dalam semua ujian klinikal dengan Avastin, "pendarahan mukokutaneus diperhatikan hingga 50% pesakit yang dirawat dengan Avastin. Sebilangan besarnya adalah mimisan NCI-CTCAE v.3 Gred 1. Berlangsung kurang dari 5 minit dan diselesaikan tanpa campur tangan perubatan dan tanpa perlu mengubah jadual dos Avastin. Data keselamatan klinikal menunjukkan bahawa kejadian pendarahan mukokutaneus kecil (misalnya epistaksis) mungkin bergantung pada dos.
Reaksi pendarahan mukokutaneus kecil di tempat lain juga kurang kerap direkodkan; contohnya pendarahan gingiva atau faraj.
Thromboembolisme (lihat bahagian 4.4)
Tromboemboli arteri: "Kejadian peningkatan tindak balas tromboemboli arteri, termasuk kemalangan serebrovaskular, infark miokard, serangan iskemia sementara dan reaksi tromboemboli arteri lain diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam semua indikasi.
Dalam ujian klinikal, kejadian keseluruhan reaksi tromboemboli arteri hingga 3.8% pada lengan yang mengandung Avastin dibandingkan dengan hingga 1.7% pada kelompok kawalan kemoterapi. Kejadian maut dilaporkan pada 0.8% pesakit yang dirawat dengan Avastin berbanding 0.5% pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja. Kemalangan serebrovaskular (termasuk serangan iskemik sementara) dilaporkan pada hingga 2,3% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan 0,5% pesakit yang dirawat dengan kemoterapi saja. Infark miokard dicatat pada 1.4% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi berbanding 0.7% pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja.
Dalam kajian klinikal yang menilai Avastin dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil / asid folinik, AVF2192g, pesakit dengan kanser kolorektal metastatik yang bukan calon untuk rawatan dengan irinotecan dimasukkan. Dalam kajian ini, reaksi tromboemboli arteri diperhatikan pada 11% (11/100) pesakit berbanding dengan 5.8% (6/104) pada kumpulan kawalan dengan kemoterapi.
Tromboemboli vena: Dalam ujian klinikal, kejadian reaksi tromboemboli vena adalah serupa pada pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi berbanding dengan yang dirawat dengan kemoterapi kawalan sahaja.Raksi tromboemboli vena termasuk trombosis urat dalam, emboli paru dan tromboflebitis.
Dalam kajian klinikal untuk semua indikasi, kejadian keseluruhan reaksi tromboemboli vena berkisar antara 2.8% hingga 17.3% pesakit yang dirawat dengan Avastin berbanding 3.2% -15.6% pada kelompok kawalan.
Reaksi tromboemboli vena Gred 3-5 (NCI-CTCAE v.3) telah dilaporkan pada sehingga 7.8% pesakit yang dirawat dengan kemoterapi ditambah bevacizumab berbanding dengan 4.9% pesakit yang dirawat hanya dengan kemoterapi (dalam pelbagai petunjuk, dengan kecuali kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik).
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (kajian GOG-0240), kejadian tromboemboli vena gred 3-5 dilaporkan pada 15.6% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel. Dan cisplatin terhadap maksimum 7.0 % pesakit yang dirawat dengan paclitaxel dan cisplatin.
Pesakit yang mengalami reaksi tromboemboli vena mungkin berisiko lebih besar untuk berulang jika mereka menerima Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi daripada kemoterapi sahaja.
Kegagalan jantung kongestif (ICC):
Dalam ujian klinikal dengan Avastin, kegagalan jantung kongestif (CHF) berlaku pada semua indikasi kanser yang dikaji setakat ini, tetapi terutama berlaku pada pesakit dengan barah payudara metastatik. Dalam kajian empat fasa III (AVF2119g, E2100, BO17708 dan AVF3694g) pada pesakit dengan metastatik barah payudara Gred 3 (NCI-CTCAE v.3) atau lebih tinggi telah dilaporkan dengan "kejadian sehingga 3.5% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi dibandingkan dengan maksimum 0, 9% pada kelompok kawalan. Bagi pesakit yang termasuk dalam kajian AVF3694g yang dirawat dengan anthracyclines bersamaan dengan bevacizumab, kejadian CHF Gred 3 atau lebih tinggi untuk lengan bevacizumab dan kawalan masing-masing adalah serupa dengan yang diperhatikan dalam kajian kanser payudara metastatik yang lain: 2.9% pada lengan anthracycline + bevacizumab dan 0 % pada lengan anthracycline + plasebo.Selain itu, dalam kajian AVF3694g, kejadian mana-mana Gred CHF adalah serupa untuk lengan anthracycline + Avastin (6, 2%) dan untuk lengan anthracycline + plasebo (6.0%).
Sebilangan besar pesakit yang mengalami CHF semasa ujian klinikal mBC menunjukkan peningkatan dalam gejala ventrikel kiri dan / atau berfungsi setelah terapi perubatan yang sesuai.
Dalam kebanyakan ujian klinikal dengan Avastin, pesakit dengan NYHA tahap II-IV CHF yang sudah ada (Persatuan Jantung New York) dikecualikan dan oleh itu tidak ada maklumat mengenai risiko CHF pada populasi ini.
Pendedahan antrasiklin sebelumnya dan / atau terapi radiasi dinding dada sebelumnya boleh mewakili faktor risiko untuk mengembangkan CHF.
Peningkatan kejadian CHF diperhatikan dalam kajian klinikal pada pesakit dengan limfoma sel B besar yang tersebar ketika dirawat dengan bevacizumab dalam kombinasi dengan dos kumulatif doxorubicin lebih besar dari 300 mg / m2. Kajian fasa III ini mempunyai tujuan untuk membandingkan rituximab / siklofosfamid / doxorubicin / vincristine / prednisone (R-CHOP) dalam kombinasi dengan bevacizumab dengan R-CHOP tanpa bevacizumab. Walaupun kejadian CHF lebih tinggi di kedua-dua lengan kajian daripada yang sebelumnya diperhatikan untuk doxorubin, peratusannya lebih tinggi pada lengan R-CHOP dan bevacizumab. Hasil ini menunjukkan bahawa pertimbangan yang teliti harus dipertimbangkan. Pemerhatian klinikal dengan penilaian kardiologi yang sesuai pada pesakit yang terdedah kepada dos kumulatif doxorubicin lebih besar daripada 300 mg / m2 apabila digabungkan dengan bevacizumab.
Reaksi hipersensitiviti / reaksi infusi (lihat bahagian 4.4 dan Pengalaman pasca pemasaran bawah)
Reaksi jenis anaphylactic atau anaphylactoid yang lebih kerap telah dilaporkan dalam beberapa ujian klinikal pada pesakit yang menerima Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi daripada mereka yang menerima kemoterapi sahaja. Kejadian reaksi ini dalam beberapa ujian klinikal dengan Avastin adalah perkara biasa (sehingga 5% pesakit dirawat dengan bevacizumab).
Jangkitan
Dalam kajian klinikal pada pesakit dengan barah serviks yang berterusan, berulang atau metastatik (kajian GOG-0240), jangkitan tahap 3-5 dilaporkan hingga 24% pesakit yang dirawat dengan Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel dan topotecan terhadap Maksimum 13% pesakit dirawat paclitaxel dan topotecan.
Kegagalan ovari / kesuburan (lihat bahagian 4.4 dan 4.6)
Dalam fasa III kajian NSABP C-08 dengan Avastin dalam rawatan adjuvan pada pesakit barah usus, kejadian kes kegagalan ovari baru, yang ditakrifkan sebagai amenorea berlangsung 3 bulan atau lebih lama, dengan tahap FSH darah ≥ 30 mIU / ml dan negatif untuk ujian kehamilan serum β-HCG, dianalisis pada 295 wanita pramenopause. Kes baru kegagalan ovari dilaporkan pada 2.6% pesakit yang dirawat dengan mFOLFOX-6 berbanding 39% pada kumpulan pesakit yang dirawat dengan mFOLFOX-6 + bevacizumab. akhir rawatan dengan bevacizumab, fungsi ovari pulih pada 86.2% pesakit yang dinilai. Kesan jangka panjang bevacizumab terhadap kesuburan tidak diketahui.
Perubahan parameter makmal
Rawatan dengan Avastin mungkin dikaitkan dengan penurunan jumlah neutrofil dan sel darah putih, dan kehadiran protein dalam air kencing.
Dalam semua kajian klinikal, perubahan Gred 3 dan 4 berikut (NCI-CTCAE v.3) dalam parameter makmal berlaku pada pesakit yang dirawat dengan Avastin dengan perbezaan sekurang-kurangnya 2% dari kumpulan kawalan yang sepadan: hiperglikemia, penurunan hemoglobin, hipokalaemia, hiponatremia , penurunan jumlah sel darah putih, peningkatan nisbah normal antarabangsa (INR).
Populasi khas lain
Pesakit warga tua
Dalam ujian klinikal secara rawak, usia> 65 tahun dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan reaksi tromboemboli arteri, termasuk kemalangan serebrovaskular (ACV), serangan iskemia sementara (TIA) dan infarksi miokardium (MI). Reaksi lain dilihat dengan frekuensi yang lebih tinggi pesakit berumur> 65 tahun adalah leukopenia dan trombositopenia Gred 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, cirit-birit, mual, sakit kepala dan keletihan mana-mana Gred berbanding dengan pesakit yang dirawat berusia ≤ 65 tahun dengan Avastin (lihat bahagian 4.4 dan 4.8 di bawah tajuk Thromboembolisme). Dalam kajian klinikal, kejadian hipertensi Gred ≥ 3 adalah dua kali lebih tinggi pada pesakit berusia> 65 tahun berbanding dengan kumpulan usia yang lebih muda (
Pada pesakit tua (> 65 tahun) yang dirawat dengan Avastin, tidak ada kejadian reaksi lain yang lebih tinggi, termasuk perforasi gastrointestinal, komplikasi dalam proses penyembuhan, CHF dan pendarahan berbanding dengan pesakit berusia ≤ 65 tahun yang dirawat dengan Avastin.
Populasi kanak-kanak
Keselamatan Avastin pada kanak-kanak dan remaja belum dapat dipastikan.
Pengalaman pasca pemasaran
Jadual 3 Reaksi buruk yang dilaporkan selepas pemasaran
* jika dinyatakan, kekerapan diperoleh dari data percubaan klinikal
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku selepas kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. "Alamat http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
Dos tertinggi yang dinilai pada manusia (20 mg / kg berat badan, secara intravena setiap 2 minggu) telah dikaitkan dengan migrain yang teruk pada banyak pesakit.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: agen antineoplastik dan imunomodulator, agen antineoplastik, agen antineoplastik lain, antibodi monoklonal, kod ATC: L01XC07.
Mekanisme tindakan
Bevacizumab, dengan mengikat faktor pertumbuhan sel endotel vaskular (VEGF), penyokong utama vasculogenesis dan "angiogenesis, menghalang yang terakhir untuk mengikat reseptornya, Flt-1 (VEGFR-1) dan KDR (VEGFR-2)., Pada permukaan sel endotel. Penyekatan aktiviti biologi VEGF mundur vaskularisasi tumor, menormalkan sisa vaskularisasi tumor, dan menghalang pembentukan vaskularisasi baru, sehingga mencegah pertumbuhan tumor.
Kesan farmakodinamik
Pentadbiran bevacizumab atau antibodi tikus yang sesuai dalam model xenograft tumor pada tikus bogel menunjukkan "aktiviti antitumor yang luas pada barah manusia, termasuk kolon, payudara, pankreas dan prostat. Perkembangan penyakit metastatik disekat dan mengurangkan kebolehtelapan mikrovaskular.
Keberkesanan klinikal
Kanser metastatik usus besar atau rektum (mCRC)
Keselamatan dan keberkesanan dos yang disyorkan (5 mg / kg berat badan setiap dua minggu) dalam karsinoma metastatik usus besar atau rektum telah dikaji dalam tiga percubaan klinikal secara rawak yang dikendalikan secara aktif, dalam kombinasi dengan kemoterapi lini pertama pangkalan fluoropyrimidine Avastin digabungkan dengan dua rejimen kemoterapi:
• Kajian AVF2107g: Pemberian irinotecan / bolus 5-fluorouracil / folinic acid (IFL) mingguan selama 4 minggu setiap kitaran 6 minggu (rejimen Saltz).
• Kaji AVF0780g: dalam kombinasi dengan bolus 5-fluorouracil / asid folinik (5-FU / FA) selama 6 minggu setiap kitaran 8 minggu (rejimen Taman Roswell).
• Kaji AVF2192g: dalam kombinasi dengan bolus 5-FU / FA untuk total 6 minggu setiap kitaran 8 minggu (rejimen Roswell Park) pada pesakit yang dianggap bukan calon yang optimum untuk rawatan irinotecan lini pertama.
Tiga kajian tambahan dilakukan dengan bevacizumab pada pesakit dengan mCRC: lini pertama (NO16966), lini kedua pada pesakit yang tidak mendapat rawatan sebelumnya dengan bevacizumab (E3200), dan lini kedua pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan bevacizumab lini pertama yang telah maju (ML18147). Dalam kajian ini, bevacizumab diberikan bersama FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (capecitabine / oxaliplatin), dan fluoropyrimidine / irinotecan atau fluoropyrimidine / oxaliplatin, sesuai dengan rejimen dos berikut:
• NO16966: Avastin 7.5 mg / kg berat badan setiap 3 minggu bersamaan dengan capecitabine oral dan intralous oxaliplatin (XELOX) atau Avastin 5 mg / kg setiap 2 minggu dalam kombinasi dengan leucovorin plus bolus 5-fluorouracil, diikuti oleh 5 -fluorouracil sebagai infusi, dengan oksaliplatin intravena (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg berat badan setiap 2 minggu dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil, diikuti dengan infus 5-fluorouracil, dengan oksaliplatin intravena (FOLFOX-4) pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan bevacizumab.
ML18147: Avastin 5.0 mg / kg berat badan setiap 2 minggu atau Avastin 7.5 mg / kg berat badan setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan fluoropyrimidine / irinotecan atau fluoropyrimidine / oxaliplatin pada pesakit dengan perkembangan penyakit berikutan rawatan dengan barisan pertama dengan bevacizumab. Penggunaan rejimen yang mengandung irinotecan atau oxaliplatin diubah bergantung pada penggunaan lini pertama oxaliplatin atau irinotecan.
AVF2107g
Ujian klinikal terkawal secara rawak, fasa III, double-blind dan aktif ini menilai gabungan Avastin dengan IFL dalam rawatan barah pertama barah atau rektum metastatik. Lapan ratus tiga belas pesakit secara rawak menerima IFL. + Plasebo (lengan 1) atau IFL + Avastin (5 mg / kg setiap 2 minggu, lengan 2). Kumpulan ketiga dari 110 pesakit menerima bolus 5-FU / FA + Avastin (lengan 3). Pendaftaran di lengan 3 dihentikan, seperti yang diharapkan , setelah keselamatan Avastin dalam kombinasi dengan rejimen IFL ditetapkan dan dianggap dapat diterima. Semua rawatan dilanjutkan sehingga perkembangan penyakit. Umur min keseluruhan adalah 59.4 tahun; 56.6% pesakit mempunyai status prestasi ECOG 0, 43% mempunyai tahap 1 dan 0.4% tahap 2. 15.5% sebelumnya menjalani radioterapi dan 28.4% menjalani kemoterapi.
Keselamatan hidup adalah objektif utama untuk menilai keberkesanan dalam kajian ini. Penambahan Avastin ke rejimen IFL menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup keseluruhan, kelangsungan hidup bebas perkembangan dan kadar tindak balas keseluruhan (lihat jadual 4). Manfaat klinikal, seperti yang diukur oleh keseluruhan kelangsungan hidup, diperhatikan di semua subkumpulan pesakit yang ditentukan sebelumnya. , termasuk yang ditentukan oleh umur, jantina, status prestasi, lokasi tumor primer, jumlah organ yang terlibat dan tempoh penyakit metastatik.
Hasil keberkesanan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi IFL ditunjukkan dalam Jadual 4.
Jadual 4 Hasil keberkesanan dari kajian AVF2107g
hingga 5 mg / kg setiap 2 minggu
b Berkaitan dengan lengan kawalan
Di antara 110 pesakit yang diacukan ke Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) sebelum penghentian lengan ini, jangka masa rata-rata keseluruhan kelangsungan hidup adalah 18.3 bulan dan kelangsungan hidup bebas kemajuan adalah 8. 8 bulan.
AVF2192g
Kajian klinikal secara rawak, fasa II, double-blind dan aktif, ini menilai keberkesanan dan keselamatan Avastin dalam kombinasi dengan 5-FU / asid folinik dalam rawatan barah kolorektal metastatik pertama pada pesakit bukan pesakit. Terapi lini pertama irinotecan. Seratus lima pesakit secara rawak ke lengan plasebo 5-FU / FA + dan 104 pesakit ke lengan Avastin 5-FU / FA + (5 mg / kg setiap 2 minggu). Semua rawatan diteruskan sehingga perkembangan penyakit.Penambahan Avastin 5 mg / kg setiap dua minggu ke 5-FU / FA menghasilkan kadar tindak balas objektif yang lebih tinggi, kelangsungan hidup bebas perkembangan yang jauh lebih lama, dan kecenderungan untuk bertahan lebih lama daripada kemoterapi 5-FU / FA sahaja.
AVF0780g
Ujian klinikal label terbuka secara rawak, fasa II, yang dikendalikan secara aktif ini, menilai Avastin dalam kombinasi dengan 5-FU / FA dalam rawatan barah kolorektal metastatik pertama. Umur rata-rata adalah 64 tahun. 19% pesakit sebelumnya telah menerima kemoterapi dan 14% menjalani radioterapi. Tujuh puluh satu pesakit secara rawak menerima sama ada 5-FU / FA dalam bolus atau kombinasi 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg setiap 2 minggu). Kumpulan ketiga dari 33 pesakit menerima bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg setiap 2 minggu). Pesakit dirawat sehingga perkembangan penyakit. titik akhir Fokus utama kajian adalah kadar tindak balas objektif dan kelangsungan hidup tanpa kemajuan. Menambah Avastin 5 mg / kg setiap dua minggu menjadi 5-FU / FA menghasilkan kadar tindak balas objektif yang lebih tinggi, kelangsungan hidup bebas kemajuan yang lebih lama, dan trend menuju kelangsungan hidup yang lebih lama berbanding kemoterapi 5-FU / FA sahaja (lihat Jadual 5) Keberkesanan ini data sesuai dengan dapatan dalam kajian AVF2107g.
Data keberkesanan dari kajian AVF0780g dan AVF2192g, yang menilai penggunaan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi 5-FU / FA, diringkaskan dalam Jadual 5.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Avastin tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin. Walau bagaimanapun, somnolensi dan sinkop telah dilaporkan dengan penggunaan Avastin (lihat jadual 1 bahagian 4.8). Pesakit yang mengalami gejala yang mempengaruhi penglihatan atau tumpuan mereka, atau kemampuan mereka untuk bertindak balas, harus dinasihatkan untuk tidak memandu dan tidak menggunakan mesin sehingga gejala hilang.
Jadual 5 Data keberkesanan dari kajian AVF0780g dan AVF2192g
NO16966
Ini adalah kajian fasa III, rawak, double-blind (untuk bevacizumab) yang menilai Avastin 7.5 mg / kg dalam kombinasi dengan capecitabine oral dan oksaliplatin oral. (XELOX), diberikan dalam siklus 3 minggu, atau Avastin 5 mg / kg dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil, diikuti dengan infusional 5-fluorouracil, dengan oxaliplatin i.v. (FOLFOX-4) diberikan dalam kitaran 2 minggu. Kajian ini terdiri daripada dua fasa: bahagian awal dengan 2 lengan (bahagian I) di mana pesakit secara rawak kepada dua kumpulan rawatan yang berbeza (XELOX dan FOLFOX-4), dan bahagian seterusnya dengan 4 lengan 2 x 2 faktorial (bahagian II) di mana pesakit secara rawak kepada empat kumpulan rawatan (XELOX + plasebo, FOLFOX-4 + plasebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Dalam Bahagian II, penugasan rawatan dilakukan secara tertutup sehubungan dengan pentadbiran Avastin.
Kira-kira 350 pesakit secara rawak untuk masing-masing dari 4 cabang kajian di Bahagian II kajian.
Jadual 6 Rejimen rawatan dalam kajian NO16966 (mCRC)
Parameter utama untuk menilai keberkesanan kajian adalah jangka masa kelangsungan hidup tanpa kemajuan.Terdapat dua objektif utama yang berbeza dalam kajian ini: untuk menunjukkan bahawa XELOX tidak kalah dengan FOLFOX-4 dan menunjukkan bahawa Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi FOLFOX-4 atau XELOX lebih unggul daripada kemoterapi sahaja. Kedua-dua objektif utama dicapai:
• Tidak rendah diri lengan yang mengandung XELOX berbanding dengan lengan yang mengandung FOLFOX-4 dalam perbandingan keseluruhan ditunjukkan dari segi kelangsungan hidup tanpa kemajuan dan kelangsungan hidup keseluruhan dalam populasi yang memenuhi syarat yang diperlakukan mengikut protokol.
• Keunggulan lengan yang mengandung Avastin berbanding lengan hanya kemoterapi dalam perbandingan keseluruhan ditunjukkan dari segi kelangsungan hidup tanpa kemajuan dalam populasi ITT (Jadual 7).
Analisis sekunder PFS, berdasarkan penilaian tindak balas pesakit dalam rawatan, mengesahkan manfaat klinikal yang jauh lebih tinggi bagi pesakit yang dirawat dengan Avastin (analisis ditunjukkan dalam Jadual 7), selaras dengan manfaat signifikan secara statistik yang diperhatikan dalam analisis gabungan.
Jadual 7 Hasil keberkesanan utama untuk "analisis keunggulan (populasi ITT". "Kajian NO16966)
* Keseluruhan analisis kelangsungan hidup pada akhir klinikal pada 31 Januari 2007
** Analisis utama pada akhir klinikal pada 31 Januari 2006
Relatif dengan lengan kawalan
Dalam subkumpulan yang dirawat FOLFOX, PFS median adalah 8.6 bulan pada pesakit yang dirawat plasebo dan 9.4 bulan pada pesakit yang dirawat bevacizumab, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-value = 0.1871, sementara hasil yang sesuai dalam subkelompok yang dirawat XELOX adalah 7.4 vs. 9.3 bulan, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; nilai p = 0.0026.
Dalam subkumpulan FOLFOX, keseluruhan kelangsungan hidup rata-rata adalah 20.3 bulan pada pesakit yang dirawat plasebo dan 21.2 bulan pada pesakit yang dirawat bevacizumab, HR = 0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-value = 0.4937, sementara hasil yang sesuai dalam subkelompok yang dirawat XELOX adalah 19.2 vs. 21.4 bulan, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68; 1.04]; nilai p = 0.0698.
ECOG E3200
Ini adalah kajian fasa III terkawal secara label secara rawak yang menilai Avastin 10 mg / kg dalam kombinasi dengan leucovorin dan bolus 5-fluorouracil diikuti dengan infusional 5-fluorouracil dengan i.v. oxaliplatin. (FOLFOX-4), diberikan dalam kitaran 2 minggu pada pesakit yang dirawat sebelumnya (barisan kedua) dengan barah kolorektal lanjut. Di lengan kemoterapi, rejimen FOLFOX-4 digunakan pada dos dan jadual yang sama seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 6 untuk kajian NO16966.
Parameter keberkesanan utama kajian adalah keseluruhan kelangsungan hidup yang ditakrifkan sebagai masa dari pengacakan hingga kematian dari sebarang sebab. Lapan ratus dua puluh sembilan pesakit secara rawak (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4, dan 244 Avastin) sendirian. Penambahan Avastin ke rejimen FOLFOX-4 secara statistik berpanjangan kelangsungan hidup. Peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup tanpa kemajuan dan kadar tindak balas objektif juga diperhatikan (lihat Jadual 8).
Jadual 8 Hasil keberkesanan untuk kajian E3200
Tidak ada perbezaan yang signifikan dalam keseluruhan tempoh survival antara pesakit yang menerima monoterapi Avastin dan pesakit yang dirawat dengan FOLFOX-4. Kelangsungan hidup tanpa kemajuan dan kadar tindak balas objektif lebih rendah pada lengan monoterapi Avastin daripada pada lengan FOLFOX-4.
ML18147
Ujian klinikal Fasa III secara rawak, terkawal dan terbuka ini menilai penggunaan Avastin 5.0 mg / kg setiap 2 minggu atau 7.5 mg / kg setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan kemoterapi berasaskan fluoropyrimidine berbanding kemoterapi. Dengan monoterapi fluoropyrimidine pada pesakit dengan mCRC yang telah berkembang setelah rawatan lini pertama yang mengandungi bevacizumab.
Pesakit dengan mCRC dan perkembangan penyakit yang disahkan secara histologi secara rawak 1: 1 dalam 3 bulan selepas penghentian terapi bevacizumab lini pertama untuk menerima kemoterapi berasaskan fluoropyrimidine / oxaliplatin atau fluoropyrimidine / irinotecan (kemoterapi berubah berdasarkan kemoterapi lini pertama yang diterima) dengan atau tanpa bevacizumab. Rawatan diteruskan sehingga perkembangan penyakit atau perkembangan ketoksikan yang tidak dapat diterima. Titik akhir utama kajian adalah kelangsungan hidup keseluruhan yang ditakrifkan sebagai masa sejak pengacakan hingga kematian dari sebarang sebab.
820 pesakit secara rawak. Penambahan bevacizumab ke kemoterapi berasaskan fluoropyrimidine menghasilkan pemanjangan yang signifikan secara statistik dari pesakit dengan mCRC yang berkembang setelah rawatan lini pertama yang mengandungi bevacizumab (ITT = 819) (lihat Jadual 9).
Jadual 9 Hasil keberkesanan untuk kajian ML18147 (populasi ITT)
5.0 mg / kg setiap 2 minggu atau 7.5 mg / kg setiap 3 minggu
Peningkatan yang signifikan secara statistik juga diperhatikan dalam kelangsungan hidup tanpa kemajuan. Kadar tindak balas objektif rendah di kedua-dua lengan rawatan dan perbezaannya tidak ketara.
Kajian E3200 menggunakan dosis bevacizumab 5 mg / kg / minggu pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan bevacizumab, sementara kajian ML18147 menggunakan dosis bevacizumab 2.5 mg / kg / minggu pada pasien pra-bevacizumab. Perbandingan antara kajian dari segi keberkesanan dan keselamatan dibatasi oleh perbezaan antara kajian itu sendiri, terutama dari segi populasi pesakit, yang sebelumnya dirawat dengan rejimen bevacizumab dan kemoterapi. Kedua-dua dos bevacizumab 5 mg / kg / minggu dan 2.5 mg / kg / minggu memberikan manfaat OS yang signifikan secara statistik (HR 0.751 dalam kajian E3200; HR 0.81 dalam kajian ML18147) dan PFS (HR 0.518 dalam kajian E3200; HR 0.68 dalam kajian ML18147) . Dari segi keselamatan, terdapat kejadian keseluruhan Gred 3-5 AE dalam kajian E3200 berbanding kajian ML18147.
Kanser payudara metastatik (mBC)
Dua kajian fasa III yang besar dilakukan dengan tujuan untuk menilai kesan rawatan dengan Avastin dalam kombinasi dengan dua rejimen kemoterapi yang berbeza dari segi PFS sebagai titik akhir utama. Dalam kedua-dua kajian tersebut, peningkatan PFS yang ketara telah diperhatikan, baik dari klinik dan sudut pandangan statistik.
Hasil PFS untuk agen kemoterapi individu yang termasuk dalam petunjuk diringkaskan di bawah:
• Kajian E2100 (paclitaxel)
• Peningkatan 5.6 bulan dalam median PFS, HR 0.421 (hlm
• Kaji AVF3694g (capecitabine)
• Peningkatan 2.9 bulan dalam median PFS, HR 0.69 (p = 0.0002, 95% CI 0.56, 0.84)
Maklumat lanjut yang berkaitan dengan setiap kajian disediakan di bawah.
ECOG E2100
Kajian E2100 adalah percubaan klinikal multisenter, reka bentuk terbuka, rawak, terkawal aktif yang menilai Avastin dalam kombinasi dengan paclitaxel untuk barah payudara metastatik atau berulang pada pesakit yang sebelumnya tidak pernah menerima kemoterapi untuk penyakit metastatik dan berulang secara tempatan. Pesakit secara acak menjadi paclitaxel sahaja (90 mg / m2 sebagai infus 1 jam sekali seminggu sekali selama tiga minggu daripada empat) atau dalam kombinasi dengan Avastin (10 mg / kg sebagai infus IV setiap dua minggu). Terapi hormon sebelumnya dibenarkan untuk rawatan penyakit metastatik. Terapi taksiran tambahan dibenarkan hanya jika diselesaikan sekurang-kurangnya 12 bulan sebelum penyertaan kajian. Di antara 722 pesakit dalam kajian ini, majoriti pesakit mempunyai penyakit HER2-negatif (90%), dengan sebilangan kecil pesakit yang melaporkan tidak diketahui ( 8%) atau disahkan positif (2%) status HER2 yang sebelumnya dirawat dengan trastuzumab atau dianggap tidak layak untuk terapi trastuzumab. Di samping itu, 65% pesakit telah menerima kemoterapi berasaskan taksana tambahan pada 19% kes dan antrasiklin pada 49% kes Pesakit dengan metastasis sistem saraf pusat, termasuk lesi otak yang dirawat atau dilindungi sebelumnya, dikeluarkan.
Dalam kajian E2100, pesakit dirawat hingga perkembangan penyakit. Dalam kes yang memerlukan pemberhentian awal kemoterapi, rawatan monoterapi Avastin berlanjutan sehingga perkembangan penyakit. Ciri-ciri pesakit serupa antara kedua-dua bahagian kajian. Titik akhir utama kajian adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), berdasarkan penilaian penyiasat kajian mengenai perkembangan penyakit.Selain itu, penilaian bebas dari titik akhir primer juga dilakukan. Hasil kajian ini dilaporkan dalam Jadual 10.
Jadual 10 Hasil keberkesanan dari kajian E2100
* analisis utama
Manfaat klinikal Avastin yang dinilai dari segi PFS diperhatikan dalam semua subkumpulan yang telah dianalisis (termasuk selang bebas penyakit, bilangan laman metastatik, pengambilan kemoterapi pelengkap sebelumnya, dan status reseptor estrogen (RE)).
AVF3694g
AVF3694g adalah kajian fasa III, multisenter, rawak, terkawal plasebo yang dirancang untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi berbanding kemoterapi ditambah plasebo dalam rawatan lini pertama pesakit dengan barah payudara negatif metastatik atau HER2. Berulang secara tempatan.
Rejimen kemoterapi dipilih mengikut budi bicara penyiasat sebelum pengacakan, dalam nisbah 2: 1, untuk menerima kemoterapi ditambah Avastin atau kemoterapi ditambah plasebo. Pilihan kemoterapi termasuk capecitabine, taxane (terikat protein paclitaxel, docetaxel) dan rejimen yang mengandungi anthracycline (doxorubicin / cyclophosphamide, epirubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyclophosphamide, 5-fluorouracil / epirubicin / cyclophosphamide) diberikan setiap 3 minggu Avastin atau plasebo diberikan pada dos 15 mg / kg setiap tiga minggu.
Kajian ini merangkumi fasa rawatan buta, fasa label terbuka pilihan setelah perkembangan penyakit, dan a susulanuntuk menilai kelangsungan hidup. Semasa fasa rawatan buta, pesakit mendapat rawatan dan ubat kemoterapi (Avastin atau plasebo) setiap 3 minggu sehingga perkembangan penyakit, keracunan atau kematian yang membatasi rawatan. Setelah perkembangan penyakit yang didokumentasikan, pesakit yang ditempatkan dalam fasa label terbuka pilihan dapat menerima Avastin label terbuka dalam kombinasi dengan pelbagai jenis agen lini kedua yang diluluskan.
Analisis statistik dilakukan secara bebas untuk dua kohort pesakit: 1) pesakit yang menerima capecitabine dalam kombinasi dengan Avastin atau plasebo; 2) pesakit yang menjalani rejimen berasaskan taksana atau anthracycline dalam kombinasi dengan Avastin atau plasebo. L "titik akhir kajian utama adalah PFS seperti yang dinilai oleh penyelidik. Selanjutnya, "titik akhir primer juga dinilai oleh Jawatankuasa Kajian Bebas (IRC).
Hasil kajian ini dari analisis akhir yang ditentukan dalam protokol dan dilakukan dalam kohort potensi pesakit secara statistik yang dirawat dengan capecitabine dari kajian AVF3694g untuk kelangsungan hidup bebas dan kadar tindak balas ditunjukkan dalam Jadual 11. Hasil dari "eksplorasi keseluruhan kelangsungan hidup analisis yang merangkumi tambahan 7 bulan susulan (sekitar 46% pesakit telah meninggal) juga ditunjukkan. Peratusan pesakit yang menerima Avastin dalam fasa label terbuka adalah 62.1% pada lengan capecitabine + plasebo dan 49.9% pada lengan capecitabine + Avastin.
Jadual 11 Hasil keberkesanan untuk kajian AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 secara lisan dua kali sehari selama 14 hari yang diberikan setiap 3 minggu
b Analisis berstrata termasuk semua kejadian perkembangan dan kematian tidak termasuk yang di mana rawatan bukan protokol (NPT) dimulakan sebelum perkembangan yang didokumentasikan; data dari pesakit ini disensor pada penilaian tumor terakhir sebelum permulaan NPT.
Analisis PFS yang tidak berstrata (dinilai penyiasat) dilakukan tanpa menapis pesakit yang rawatannya bukan protokol (NPT) dimulakan sebelum perkembangan penyakit. Hasil analisis ini sangat serupa. Dengan hasil analisis primer PFS.
Kanser paru-paru sel tidak kecil (NSCLC)
Keselamatan dan keberkesanan Avastin sebagai tambahan kepada kemoterapi berasaskan platinum dalam rawatan lini pertama pesakit dengan barah paru-paru sel bukan skuamosa (NSCLC) disiasat dalam kajian E4599 dan BO17704. Kajian E4599 menunjukkan manfaat survival keseluruhan dengan dos bevacizumab 15 mg / kg sekali setiap 3 minggu.Kajian BO17704 menunjukkan bahawa kedua-dua dos bevacizumab sebanyak 7.5 mg / kg dan 15 mg / kg sekali setiap 3 minggu meningkatkan kelangsungan hidup dan kadar tindak balas bebas perkembangan.
E4599
Kajian E4599 adalah percubaan klinikal multisenter, terbuka, rawak, yang dikendalikan secara aktif yang menilai Avastin sebagai rawatan lini pertama pesakit dengan NSCLC maju tempatan (tahap IIIb dengan efusi pleura malignan) metastatik atau berulang dengan bukan histologi. Skuamosa dominan sel.
Pesakit secara rawak menjalani rawatan dengan kemoterapi berasaskan platinum (paclitaxel 200 mg / m2 dan carboplatin AUC = 6.0, kedua-duanya dengan infusi IV (PC) pada hari 1 setiap kitaran dari 3 minggu hingga 6 kitaran atau PC dalam kombinasi dengan Avastin pada dos infusi 15 mg / kg IV pada hari infus 1 dari setiap kitaran 3 minggu. Setelah menyelesaikan 6 kitaran kemoterapi karboplatin-paclitaxel atau penghentian awal kemoterapi, pesakit di lengan Avastin + karboplatin -paclitaxel terus menerima Avastin sebagai monoterapi setiap 3 minggu sehingga perkembangan penyakit 878 pesakit secara rawak ke dua lengan.
Semasa kajian, dari pesakit yang menerima rawatan kajian, 32.2% (136/422) menerima 7-12 pentadbiran Avastin dan 21.1% (89/422) menerima 13 atau lebih pentadbiran Avastin.
Titik akhir utama adalah tempoh bertahan hidup.Hasil ditunjukkan dalam Jadual 12.
Jadual 12 Hasil keberkesanan dari kajian E4599
Dalam analisis penerokaan, manfaat survival Avastin secara keseluruhan kurang relevan pada subkumpulan pesakit yang tidak mempunyai histologi adenokarsinoma.
BO17704
Kajian BO17704 adalah kajian fasa III secara rawak, double-blind, Avastin sebagai tambahan kepada cisplatin dan gemcitabine berbanding plasebo, cisplatin dan gemcitabine pada pesakit dengan NSCLC bukan skuamosa maju tempatan (tahap III b dengan metastasis kelenjar getah bening supraklavikular atau pleura efusi malignan perikardial), metastatik atau berulang, yang tidak pernah menerima kemoterapi sebelumnya. L "titik akhir utama adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan; antara titik akhir Kajian menengah merangkumi keseluruhan jangka masa survival.
Pesakit secara rawak menggunakan kemoterapi berasaskan platinum, infus intravena cisplatin 80 mg / m2 pada hari pertama dan infus intravena gemcitabine 1250 mg / m2 pada hari 1 dan 8 setiap kitaran 3 minggu hingga 6 kitaran (CG) dengan plasebo atau CG dengan Avastin pada dos 7.5 atau 15 mg / kg dengan infusi IV pada hari 1 setiap kitaran 3 minggu. Di lengan Avastin, pesakit dapat menerima Avastin sebagai monoterapi setiap 3 minggu sehingga perkembangan penyakit atau keracunan yang tidak dapat ditoleransi. Hasil kajian menunjukkan bahawa 94% (277/296) pesakit yang layak terus menerima bevacizumab sebagai monoterapi kitaran 7. Sebilangan besar pesakit (kira-kira 62%) menjalani banyak terapi antikanker, yang tidak ditentukan oleh protokol, yang mungkin telah kesan ke atas keseluruhan analisis survival.
Hasil keberkesanan ditunjukkan dalam Jadual 13.
Jadual 13 Hasil keberkesanan dari kajian BO17704
pesakit dengan penyakit yang dapat diukur pada peringkat awal
Karsinoma sel renal maju dan / atau metastatik (mRCC)
Avastin dalam kombinasi dengan interferon alfa-2a untuk rawatan lini pertama karsinoma sel renal maju dan / atau metastatik (BO17705)
Ini adalah kajian fasa III double-blind, secara rawak untuk menilai keberkesanan dan keselamatan Avastin dalam kombinasi dengan interferon (IFN) alpha-2a berbanding interferon (IFN) alpha-2a sahaja dalam rawatan lini pertama. 649 pesakit secara rawak (641 dirawat) mempunyai Status Prestasi Karnofsky (KPS) ≥ 70%, tidak ada metastasis CNS dan "fungsi organ yang mencukupi." IFN alfa-2a diberikan sehingga 52 minggu atau sehingga perkembangan penyakit pada dos permulaan yang disyorkan sebanyak 9 MIU tiga kali seminggu, yang memungkinkan pengurangan dos hingga 3 MIU tiga kali seminggu dalam 2 fasa. Pesakit dikelompokkan mengikut negara dan Motzer kriteria dan lengan rawatan seimbang dengan faktor prognostik yang.
Titik akhir utama kajian adalah kelangsungan hidup keseluruhan, dengan titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup tanpa kemajuan. Penambahan Avastin ke IFN-alpha-2a secara signifikan meningkatkan PFS dan kadar tindak balas objektif. Hasil ini disahkan oleh tinjauan radiologi bebas. Walau bagaimanapun, peningkatan dua bulan dalamtitik akhir survival keseluruhan primer tidak signifikan (HR = 0.91). Sebilangan besar pesakit (kira-kira 63% IFN / plasebo; 55% Avastin / IFN) menerima serangkaian terapi antikanker yang tidak ditentukan, termasuk agen antineoplastik yang mungkin mempengaruhi penilaian kelangsungan hidup keseluruhan, setelah keluar dari kajian.
Hasil keberkesanan ditunjukkan dalam Jadual 14.
Jadual 14 Hasil keberkesanan dari kajian BO17705
Analisis eksplorasi multivariat mengikut model regresi Cox menggunakan parameter yang telah ditentukan, menunjukkan bahawa faktor prognostik berikut yang dinilai pada awalnya berkorelasi erat dengan kelangsungan hidup, tanpa mengira rawatan: jantina, jumlah sel darah putih dan jumlah platelet, penurunan berat badan pada 6 bulan sebelum pendaftaran, bilangan laman metastatik, jumlah diameter luka utama, kriteria Motzer. Penyesuaian untuk faktor-faktor ini menghasilkan nisbah bahaya 0.78 (95% CI [0.63; 0.96], p = 0.0219), menunjukkan penurunan 22% risiko kematian bagi pesakit di lengan Avastin + IFN alpha-2a berbanding dengan di lengan IFN alpha-2a.
Sembilan puluh tujuh pesakit di lengan IFN alpha-2a dan 131 pesakit di lengan Avastin mengurangkan dos IFN alpha 2a dari 9 MIU kepada 6 atau 3 MIU tiga kali seminggu seperti yang dinyatakan dalam protokol. Pengurangan dos IFN alpha-2a nampaknya tidak mempengaruhi keberkesanan kombinasi Avastin dan IFN alpha-2a dari segi PFS, seperti yang dibuktikan oleh analisis subkumpulan. 131 pesakit dalam kumpulan rawatan Avastin + IFN alpha- 2a yang mengurangkan dan mengekalkan dos IFN alpha-2a hingga 6 atau 3 MIU semasa kajian mempunyai kadar kelangsungan hidup bebas penyakit 6, 12, dan 18 bulan masing-masing sebanyak 73, 52, dan 21%, berbanding dengan 61, 43 dan 17% dalam populasi global pesakit yang dirawat dengan Avastin dan IFN alfa-2a.
AVF2938
Ini adalah percubaan klinikal fasa II secara rawak, double-blind, untuk mengkaji Avastin 10 mg / kg dalam jadual 2 minggu berbanding Avastin pada dos yang sama dalam kombinasi dengan erlotinib 150 mg setiap hari, pada pesakit dengan karsinoma sel ginjal. . Dalam kajian ini, seramai 104 pesakit secara rawak menjalani rawatan, 53 dengan Avastin 10 mg / kg setiap 2 minggu ditambah plasebo dan 51 dengan Avastin 10 mg / kg setiap 2 minggu ditambah erlotinib 150 mg setiap hari. "Analisis"titik akhir primer tidak berbeza antara lengan plasebo Avastin + dan lengan Avastin + erlotinib (median PFS 8.5 berbanding 9.9 bulan). Tujuh pesakit di setiap lengan mempunyai tindak balas objektif. Penambahan erlotinib ke bevacizumab tidak menyebabkan peningkatan OS (HR 1.764; p = 0.1789), jangka masa tindak balas objektif (6.7 berbanding 9.1 bulan), atau masa untuk perkembangan gejala (HR = 1.172; p = 0.5076).
AVF0890
Ini adalah kajian Tahap II secara rawak untuk membandingkan keberkesanan dan keselamatan bevacizumab berbanding plasebo. Sebanyak 116 pesakit secara rawak menerima bevacizumab pada 3 mg / kg setiap 2 minggu (n = 39), 10 mg / kg setiap 2 minggu ( n = 37) atau plasebo (n = 40) sementara menunjukkan bahawa terdapat perpanjangan masa yang signifikan terhadap perkembangan penyakit pada kumpulan 10 mg / kg berbanding dengan kumpulan plasebo (nisbah bahaya 2.55; p
Ovari epitelium, tiub fallopi dan barah peritoneal primer
Rawatan barah pertama barah ovari
Keselamatan dan keberkesanan Avastin dalam rawatan lini pertama pesakit dengan ovari epitel, tiub fallopi atau barah peritoneal primer dinilai dalam dua ujian klinikal fasa III (GOG-0218 dan BO17707) yang menilai kesan "Penambahan Avastin pada rejimen karboplatin dan paclitaxel berbanding kemoterapi sahaja.
GOG-0218
Kajian GOG-0218 adalah kajian tiga lengan Tahap III, multisenter, rawak, buta ganda, terkawal plasebo, yang menilai kesan penambahan Avastin ke rejimen kemoterapi yang diluluskan (karboplatin dan paclitaxel) pada pesakit dengan kanser ovari epitel, fallopian barah tiub atau barah peritoneal primer maju (tahap IIIB, IIIC dan IV FIGO).
Pesakit yang sebelumnya dirawat untuk kanser ovari dengan terapi bevacizumab atau antineoplastik (contohnya kemoterapi, terapi antibodi monoklonal, terapi perencat tirosin kinase, atau terapi hormon) atau pesakit yang sebelumnya telah menerima radioterapi perut atau perut tidak termasuk dalam kajian ini.
Sebanyak 1873 pesakit secara rawak, dengan nisbah yang sama, menjadi tiga bahagian berikut:
• Lengan CPP: Lima kitaran plasebo (dimulakan dari kitaran 2) bersama dengan karboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 kitaran diikuti dengan pemberian plasebo hanya sehingga 15 bulan terapi
• Lengan CPB15: Lima kitaran Avastin (15 mg / kg q3w bermula dari kitaran ke-2) dalam kombinasi dengan karboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 kitaran diikuti dengan pemberian plasebo hanya sehingga 15 bulan terapi
• CPB15 + lengan: Lima kursus Avastin (15 mg / kg q3w bermula dari kitaran ke-2) dalam kombinasi dengan karboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 kitaran diikuti dengan pemberian monoterapi Avastin berterusan (15 mg / kg) kg q3w) hingga 15 bulan terapi.
Sebilangan besar pesakit yang termasuk dalam kajian ini berkulit putih (87% di ketiga-tiga lengan); usia rata-rata adalah 60 tahun di lengan CPP dan CPB15 dan 59 tahun di lengan CPB15 +; 29% pesakit di CPP dan CPB15 dan 26% di lengan CPB15 + lebih tua daripada 65 tahun. Kira-kira 50% daripada semua pesakit mempunyai GOG PS 0 pada awal, kira-kira 43% GOG PS 1, dan sekitar 7% GOG PS sebanyak 2. Sebilangan besar pesakit mempunyai diagnosis EOC (82% pada CPP dan CPB15, 85 % dalam CPB15 +), PPC (16% dalam CPB, 15% pada CPB15, 13% pada CPB15 +) dan FTC (1% pada PKP, 3% pada CPB15, 2% pada CPB15 +). Sebilangan besar pesakit mempunyai adenokarsinoma jenis serous (85% pada CPP dan CPB15, 86% pada CPB15 +). Kira-kira 34% dari semua pesakit yang mendaftar masuk di FIGO tahap III secara optimum reseksi dengan penyakit sisa yang dapat dinilai, 40% di FIGO tahap III dengan radikalisasi suboptimal, dan 26% berada di FIGO tahap IV.
Titik akhir utama adalah PFS yang dinilai oleh penyiasat dengan mempertimbangkan perkembangan penyakit berdasarkan pencitraan radiologi, tahap CA 125, atau gejala yang memburuk seperti yang ditentukan oleh protokol.Sebagai tambahan, analisis data yang telah ditentukan telah dilakukan untuk mensensor peristiwa perkembangan yang ditentukan berdasarkan nilai CA 125, dan juga penilaian bebas PFS berdasarkan penilaian radiologi saja.
Kajian ini mencapai tujuan utama peningkatan PFS. Berbanding dengan pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja (karboplatin dan paclitaxel) dalam rawatan lini pertama, pesakit yang menerima bevacizumab pada dos 15 mg / kg q3w bersamaan dengan kemoterapi dan yang meneruskan untuk menerima monoterapi bevacizumab (CPB15 +), menunjukkan peningkatan PFS yang signifikan secara klinikal dan statistik.
Pada pesakit yang dirawat dengan bevacizumab sendiri dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang tidak meneruskan monoterapi bevacizumab (CPB15), tidak ada peningkatan yang signifikan secara klinikal dalam PFS.
Hasil kajian ini diringkaskan dalam Jadual 15.
Jadual 15 Hasil keberkesanan dari kajian GOG-0218
1 Analisis PFS yang dinilai penyiasat berdasarkan parameter GOG yang ditentukan protokol (pesakit tidak disensor sama ada untuk perkembangan yang ditentukan CA 125 atau NPT sebelum perkembangan penyakit) dengan pemotongan data pada 25 Februari 2010.
2 Berbanding dengan lengan kawalan; nisbah bahaya berstrata.
3 Ujian kedudukan log satu sisi, nilai p
4 Nilai p sempadan sama dengan 0.0116.
5 Pesakit dengan penyakit yang dapat dinilai pada peringkat awal.
6 Analisis survival keseluruhan akhir dilakukan apabila 46.9% pesakit telah meninggal dunia.
Analisis PFS yang telah ditentukan telah dijalankan, semuanya mempunyai tarikh akhir 29 September 2009. Hasil analisis ini adalah seperti berikut:
• Analisis PFS yang dinilai oleh penyiasat yang ditentukan dalam protokol (tidak menapis kemajuan yang ditentukan oleh penanda tumor CA 125 dan nilai NPT) menunjukkan nisbah bahaya berstrata 0.71 (95% CI: 0, 61-0.83; ujian peringkat log 1 sisi , nilai p
• Analisis utama PFS dinilai oleh penyiasat (menapis detik perkembangan yang ditentukan oleh nilai CA-125 dan untuk NPT) menunjukkan nisbah bahaya berstrata 0.62 (95% CI: 0.52- 0.75, log 1 sisi ujian peringkat, nilai p
• Analisis PFS seperti yang ditentukan oleh jawatankuasa tinjauan bebas (penapisan untuk NPT) menunjukkan nisbah bahaya berstrata 0.62 (95% CI: 0.50-0.77, ujian peringkat log 1 sisi, nilai p
Analisis PFS oleh subkumpulan yang berkaitan dengan tahap penyakit dan pembedahan primer ditunjukkan dalam Jadual 16. Hasil ini mengesahkan kekuatan analisis PFS seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 15.
Jadual 16 - Hasil PFS1 mengikut peringkat penyakit dan pembedahan yang dihasilkan dari kajian GOG-0218
1 Analisis PFS yang dinilai penyiasat berdasarkan parameter GOG yang ditentukan protokol (pesakit tidak disensor sama ada untuk perkembangan yang ditentukan CA 125 atau NPT sebelum perkembangan penyakit) dengan pemotongan data pada 25 Februari 2010.
2 Dengan penyakit sisa kasar
3 3.7% daripada semua pesakit secara rawak berada dalam penyakit Tahap IIIB
4Berkaitan dengan lengan kawalan
BO17707 (ICON7)
BO17707 adalah kajian label terbuka fasa III, dua lengan, multisentre, rawak, terkawal, terbuka yang bertujuan untuk menilai kesan penambahan Avastin pada karboplatin dan paclitaxel selepas pembedahan pada pesakit dengan barah ovari epitel. Karsinoma tiub fallopio atau karsinoma peritoneal primer tahap I atau IIA mengikut klasifikasi FIGO (Gred 3 atau subtipe histologi sel yang jelas; n = 142), atau tahap IIB - IV mengikut klasifikasi FIGO (semua Gred dan semua jenis histologi, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .
Pesakit yang sebelumnya telah dirawat dengan terapi bevacizumab atau antineoplastik untuk barah ovari (mis. Kemoterapi, terapi antibodi monoklonal, terapi penghambat tirosin kinase, atau terapi hormon) atau pesakit yang sebelumnya telah menerima rawatan terapi radiasi tidak termasuk dalam kajian ini. Perut atau pelvis.
Sebanyak 1528 pesakit secara rawak, dengan nisbah yang sama, menjadi dua lengan berikut:
• Lengan CP: Carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 kitaran yang berlangsung selama 3 minggu
• CPB7.5 + lengan: Carboplatin (AUC 6) dan paclitaxel (175 mg / m2) selama 6 kitaran setiap 3 minggu dalam kombinasi dengan Avastin (7.5 mg / kg q3w) hingga 12 bulan (pentadbiran Avastin bermula dari 2 kitaran kemoterapi jika rawatan dimulakan dalam masa 4 minggu pembedahan atau dari kitaran 1 jika rawatan dimulakan lebih dari 4 minggu selepas pembedahan).
Sebilangan besar pesakit yang termasuk dalam kajian ini adalah kulit putih (96%), usia rata-rata adalah 57 tahun di kedua-dua lengan rawatan, 25% pesakit berusia 65 tahun ke atas dan kira-kira 50% pesakit mempunyai PS 1 pada Skala ECOG dan 7% pesakit di setiap lengan rawatan mempunyai ECOG PS sebanyak 2. Sebilangan besar pesakit mempunyai diagnosis EOC (87.7%) diikuti oleh PPC (6.9%) dan FTC (3.7%) atau "histologi campuran (1.7%) Sebilangan besar pesakit adalah FIGO tahap III (68% di kedua-duanya) diikuti oleh tahap IV mengikut klasifikasi FIGO (13% dan 14%), Tahap II mengikut klasifikasi FIGO (10% dan 11%) dan Tahap I mengikut klasifikasi FIGO (9% dan 7%). kebanyakan pesakit di setiap bahagian rawatan (74% dan 71%) mempunyai diagnosis awal terhadap neoplasma yang berbeza (Gred 3). Kejadian subtipe histol Gejala EOC serupa pada lengan rawatan; 69% pesakit di setiap lengan mempunyai adenokarsinoma jenis serous.
L "titik akhir utama adalah PFS, dinilai oleh penyiasat menggunakan RECIST.
Kajian ini memenuhi objektif utamanya dari segi peningkatan PFS. Berbanding dengan pesakit yang dirawat dengan kemoterapi lini pertama sahaja (karboplatin dan paclitaxel), pesakit yang menerima bevacizumab pada dos 7.5 mg / kg q3w bersamaan dengan kemoterapi dan yang terus mengambil bevacizumab sehingga 18 kitaran menunjukkan peningkatan PFS yang signifikan secara statistik.
Hasil kajian ini diringkaskan dalam Jadual 17.
Jadual 17 Hasil keberkesanan dari kajian BO17707 (ICON7)
1 Pada pesakit dengan penyakit yang dapat diukur pada peringkat awal.
2 Analisis PFS yang dinilai oleh penyiasat dengan pemotongan data pada 30 November 2010.
3 Analisis akhir mengenai kelangsungan hidup keseluruhan dilakukan dengan pemotongan data pada 31 Mac 2013, ketika 46.7% pesakit telah meninggal dunia.
Analisis PFS yang dinilai penyiasat utama dengan pemotongan data sejak 28 Februari 2010 menunjukkan nisbah bahaya tidak berstrata 0.79 (95% CI: 0.68-0.91, ujian peringkat log pada 2 sisi, nilai p 0,0010) dengan median PFS 16.0 bulan di lengan CP dan 18.3 bulan di lengan CPB7.5 +.
Analisis PFS oleh subkumpulan yang berkaitan dengan tahap penyakit dan pembedahan primer ditunjukkan dalam jadual 18. Hasil ini mengesahkan kekuatan analisis PFS seperti yang dilaporkan dalam jadual 17.
Jadual 18 - Hasil PFS1 berdasarkan Tahap Penyakit dan Pembedahan dari Kajian BO17707 (ICON7)
1 Analisis PFS yang dinilai oleh penyiasat dengan pemotongan data pada 30 November 2010.
2 Dengan atau tanpa penyakit sisa kasar
3 5.8% daripada semua pesakit adalah penyakit tahap IIIB
4Berkaitan dengan lengan kawalan
Kanser ovari berulang
Keselamatan dan keberkesanan Avastin dalam rawatan barah ovari epitel berulang, barah tiub fallopi atau barah peritoneal primer dikaji dalam dua fasa III kajian (AVF4095g dan MO22224) dengan rejimen kemoterapi dan populasi pesakit yang berbeza.
• Kajian AVF4095g menilai keberkesanan dan keselamatan bevacizumab dalam kombinasi dengan karboplatin dan gemcitabine pada pesakit dengan ovari epitel sensitif platinum berulang, tiub fallopi atau barah peritoneal primer.
• Kajian MO22224 menilai keberkesanan dan keselamatan bevacizumab dalam kombinasi dengan paclitaxel, topotecan, atau doxorubicin liposomal pegylated pada pesakit dengan ovari epitel kambuh, tiub fallopi atau barah peritoneal primer tahan platinum.
AVF4095g
Kajian terkawal fasa III, double-blind, plasebo (AVF4095g) secara rawak menilai keselamatan dan keberkesanan Avastin dalam rawatan pesakit dengan kambuh penyakit sensitif platinum barah ovari epitel, barah tiub fallopi atau barah. Penyakit peritoneal, yang belum mendapat kemoterapi sebelumnya untuk kambuh atau rawatan sebelumnya dengan bevacizumab. Kajian membandingkan kesan penambahan Avastin ke kemoterapi karboplatin dan gemcitabine diikuti dengan penggunaan Avastin secara berterusan sehingga perkembangan penyakit, berbanding dengan kemoterapi dengan karboplatin dan gemcitabine sahaja.
Hanya pesakit dengan kanser ovari, barah peritoneal primer, atau barah tiub fallopio yang didokumentasikan secara histologi yang kambuh sekurang-kurangnya 6 bulan setelah selesai kemoterapi berasaskan platinum dan yang tidak pernah menerima kemoterapi kambuh atau terapi sebelumnya dimasukkan dalam kajian ini. Dengan bevacizumab atau VEGF lain perencat atau agen penargetan reseptor VEGF yang lain.
Sebanyak 484 pesakit dengan penyakit yang dapat diukur secara rawak 1: 1 hingga:
• karboplatin (AUC4, hari 1) dan gemcitabine (1000 mg / m2 pada hari 1 dan 8) dan bersamaan plasebo setiap 3 minggu selama 6 kitaran dan sehingga 10 kitaran diikuti dengan plasebo sahaja (setiap 3 minggu) sehingga perkembangan penyakit atau ketoksikan yang tidak dapat diterima .
• karboplatin (AUC4, hari 1) dan gemcitabine (1000 mg / m2 pada hari 1 dan 8) dan bersamaan Avastin (15 mg / kg pada hari ke-1) setiap 3 minggu selama 6 kitaran dan sehingga 10 kitaran diikuti oleh Avastin (15 mg / kg setiap 3 minggu) sahaja sehingga perkembangan penyakit atau ketoksikan yang tidak dapat diterima.
L "titik akhir utama adalah kelangsungan hidup tanpa kemajuan berdasarkan penilaian penyiasat dengan RECIST 1.0 yang diubah. Lebih banyak lagititik akhir mereka termasuk respons objektif, jangka masa tindak balas, kelangsungan hidup keseluruhan, dan keselamatan. Kajian bebas mengenai " titik akhir primer.
Hasil kajian ini diringkaskan dalam Jadual 19.
Jadual 19 Hasil keberkesanan dari kajian AVF4095
Analisis PFS untuk subkumpulan yang ditentukan oleh masa untuk kambuh dari terapi platinum terakhir diringkaskan dalam Jadual 20.
Jadual 20 Kelangsungan hidup tanpa kemajuan dari terapi platinum terakhir hingga kambuh
MO22224
Kajian MO22224 menilai keberkesanan dan keselamatan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi dalam rawatan barah ovari epitel berulang, barah tiub fallopi, atau barah peritoneal primer tahan platinum. Reka bentuk percubaan merangkumi kajian fasa III. Dua lengan, rawak, terbuka label untuk menilai rawatan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi (CT + BV) berbanding kemoterapi sahaja (CT).
Kajian ini mendaftarkan sejumlah 361 pesakit yang menerima kemoterapi sahaja [paclitaxel, topotecan atau pegylated liposomal doxorubicin (PLD)] atau kemoterapi dalam kombinasi dengan bevacizumab:
• Lengan CT (kemoterapi sahaja):
• paclitaxel 80 mg / m2 sebagai infusi i.v. 1 jam pada Hari 1, 8, 15 dan 22 setiap 4 minggu.
• topotecan 4 mg / m2 sebagai i.v. 30 minit pada Hari 1, 8 dan 15 setiap 4 minggu. Sebagai alternatif, dos 1.25 mg / m2 boleh diberikan selama 30 minit pada Hari 1-5 setiap 3 minggu.
• PLD 40 mg / m2 sebagai infusi i.v. 1 mg / min pada Hari 1 hanya setiap 4 minggu. Selepas Kitaran 1, ubat boleh diberikan sebagai infus selama 1 jam.
• Lengan CT + BV (kemoterapi + bevacizumab):
• Kemoterapi pilihan diberikan bersama dengan bevacizumab 10 mg / kg i.v. setiap 2 minggu (atau bevacizumab 15 mg / kg setiap 3 minggu apabila digabungkan dengan topotecan 1,25 mg / m2 pada Hari 1 "." 5 setiap 3 minggu).
Pesakit yang layak mempunyai kanser ovari epitelium, barah tiub fallopi, atau barah peritoneal primer progresif kurang dari 6 bulan setelah terapi berasaskan platinum sebelumnya yang terdiri daripada minimum 4 kursus rawatan.
Pesakit mesti mempunyai jangka hayat ≥12 minggu dan tidak pernah mempunyai radioterapi sebelumnya ke pelvis atau perut. Sebilangan besar pesakit menghidap penyakit FIGO tahap IIIC atau IV. Majoriti pesakit di kedua lengan mempunyai Status Prestasi ECOG (PS) 0 (CT: 56.4% vs CT + BV: 61.2%). Peratusan pesakit dengan ECOG PS 1 atau ≥ 2 adalah 38.7% dan 5.0% di lengan CT, dan 29.8% dan 9.0% di lengan CT + BV. Maklumat perlumbaan tersedia untuk 29.3% pesakit dan hampir semua pesakit adalah Kaukasia. Umur rata-rata pesakit adalah 61.0 (kisaran: 25-84) tahun. Sebanyak 16 pesakit (4.4%) berumur> 75 tahun. Kadar keseluruhan penghentian akibat kejadian buruk adalah 8.8% pada lengan CT dan 43.6% pada lengan CT + BV (terutamanya disebabkan oleh kesan buruk Gred 2-3) dan masa median untuk penghentian pada lengan CT + BV adalah 5.2 bulan berbanding 2.4 bulan di lengan CT. Kadar penghentian kerana kejadian buruk pada subkumpulan pesakit> 65 tahun adalah 8,8% pada lengan CT dan 50,0% pada lengan CT + BV. HR untuk PFS masing-masing 0.47 (95% CI: 0.35, 0.62) dan 0.45 (95% CI: 0.31, 0.67) untuk subkumpulan umur.
Titik akhir utama adalah kelangsungan hidup bebas kemajuan, sementara titik akhir sekunder merangkumi kadar respons objektif dan kelangsungan hidup keseluruhan.Hasilnya disajikan dalam Jadual 21.
Jadual 21 Hasil keberkesanan dari kajian MO22224
Semua analisis yang ditunjukkan dalam jadual ini adalah analisis berstrata.
* Tarikh pemotongan data dengan analisis utama dilakukan adalah pada 14 November 2011.
** Pesakit secara rawak dengan penyakit yang dapat diukur pada awal.
*** Analisis akhir mengenai kelangsungan hidup keseluruhan dilakukan setelah 266 kematian diperhatikan, sama dengan 73.7% pesakit yang mendaftar.
Kajian ini mencapai matlamat utamanya untuk meningkatkan PFS. Berbanding dengan pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja (paclitaxel, topotecan atau PLD) dalam keadaan kambuh tahan platinum, pesakit yang menerima bevacizumab pada dos 10 mg / kg setiap 2 minggu (atau 15 mg / kg setiap 3 minggu ketika digunakan dalam kombinasi dengan topotecan 1,25 mg / m2 pada Hari 1 "." 5 setiap 3 minggu) dalam kombinasi dengan kemoterapi dan yang terus menerima bevacizumab sehingga perkembangan penyakit atau perkembangan ketoksikan yang tidak dapat diterima menunjukkan peningkatan yang signifikan dari PFS. Analisis penerokaan PFS dan OS dalam kohort kemoterapi (paclitaxel, topotecan dan PLD) diringkaskan dalam Jadual 22.
Jadual 22: Analisis penerokaan PFS dan OS oleh kohort kemoterapi.
Karsinoma serviks
GOG-0240
Keberkesanan dan keselamatan Avastin dalam kombinasi dengan kemoterapi (paclitaxel dan cisplatin atau paclitaxel dan topotecan) dalam rawatan pesakit dengan kanser serviks yang berterusan, berulang atau metastatik disiasat dalam percubaan GOG-0240, kajian fasa III. Secara rawak, empat- lengan, label terbuka dan pelbagai pusat.
Sebanyak 452 pesakit secara rawak menjalani rawatan dengan:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. lebih dari 24 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 2, setiap 3 minggu (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. lebih dari 24 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 2 (q3w); atau
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan cisplatin 50 mg / m2 iv pada Hari 1 + bevacizumab 15 mg / kg iv pada Hari 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan topotecan 0,75 mg / m2 lebih dari 30 minit pada Hari 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. lebih dari 3 jam pada Hari 1 dan topotecan 0.75 mg / m2 lebih daripada 30 minit pada Hari 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. pada Hari 1 (q3w).
Pesakit yang memenuhi syarat mempunyai karsinoma sel skuamosa yang berterusan, berulang atau metastatik, karsinoma adenosquamous, atau adenokarsinoma serviks yang tidak dapat disokong oleh tujuan penyembuhan melalui pembedahan dan / atau radioterapi dan belum diberi rawatan sebelumnya dengan bevacizumab atau perencat pencegah reseptor VEGF lain atau VEGF .
Umur rata-rata adalah 46.0 tahun (julat: 20-83) dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 48.0 tahun (julat: 22-85) dalam kumpulan kemoterapi + Avastin, dengan usia lebih dari 65 tahun masing-masing sebanyak 9.3% pada kumpulan yang dirawat dengan kemoterapi sahaja dan 7.5% dalam kumpulan yang menjalani kemoterapi + Avastin.
Sebilangan besar daripada 452 pesakit secara rawak pada peringkat awal adalah Kaukasia (80.0% dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 75.3% dalam kumpulan kemoterapi + Avastin), mempunyai karsinoma sel skuamosa (67.1% dalam kumpulan kemoterapi sahaja). Dan 69.6% pada kemoterapi + kumpulan Avastin), kegigihan / kambuh penyakit (83.6% dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 82.8% dalam kumpulan kemoterapi + Avastin), 1-2 laman metastatik (72.0% dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 76.2% pada kemoterapi + kumpulan Avastin), penglibatan kelenjar getah bening (50.2% dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 56.4% dalam kumpulan kemoterapi + Avastin) dan selang bebas platinum ≥ 6 bulan (72.5% dalam kumpulan kemoterapi sahaja dan 64.4% pada kemoterapi + kumpulan Avastin).
Titik akhir keberkesanan utama adalah kelangsungan hidup keseluruhan. Titik akhir keberkesanan sekunder termasuk kelangsungan hidup bebas kemajuan dan kadar tindak balas objektif. Hasil dari analisis primer dan analisis susulan ditunjukkan sebagai fungsi rawatan Avastin. Dan rawatan eksperimental dalam Jadual 23 dan 24, masing-masing.
Jadual 23 Hasil keberkesanan dari kajian GOG-0240 dengan rawatan berasaskan Avastin
1 Anggaran menurut Kaplan-Meier
2 Pesakit dan peratusan pesakit dengan tindak balas separa (PR) atau tindak balas lengkap (CR) disahkan sebagai tindak balas keseluruhan terbaik; peratusan dikira pada pesakit dengan penyakit yang dapat diukur pada peringkat awal.
3 95% CI untuk sampel binomial mengikut kaedah Pearson-Clopper
4IC pada 95% anggaran untuk perbezaan antara dua kadar mengikut kaedah Hauck-Anderson
5 Ujian peringkat log (berstrata)
Analisis primer 6L "dilakukan dengan tarikh akhir 12 Disember 2012 dan dianggap sebagai analisis akhir.
7 Analisis susulan dilakukan dengan tarikh akhir 7 Mac 2014.
Nilai 8P ditunjukkan untuk tujuan deskriptif sahaja
Jadual 24 Hasil survival keseluruhan dari kajian GOG-0240 dengan rawatan penyelidikan
1 Analisis utama dilakukan dengan tarikh akhir 12 Disember 2012 dan dianggap sebagai analisis akhir.
2 Analisis susulan dilakukan dengan tarikh akhir 7 Mac 2014 Semua nilai p ditunjukkan hanya untuk tujuan deskriptif
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan bevacizumab di semua subkumpulan populasi pediatrik, pada barah payudara, pada adenokarsinoma usus besar dan rektum, pada barah paru-paru (sel mikrositoma dan sel bukan kecil), pelvis buah pinggang dan ginjal karsinoma (tidak termasuk nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarkoma sel jernih, nefroma meroblastik, karsinoma medula ginjal dan tumor rhabdoid ginjal), barah ovari (tidak termasuk rhabdomyosarcoma dan tumor sel kuman), karsinoma tiub fallopio (tidak termasuk rhabdomyyomaromarosomaromosomosomaroma (tidak termasuk blastoma dan sarkoma) dan karsinoma serviks dan badan rahim.
Tidak ada aktiviti antikanker yang diperhatikan dalam dua kajian yang melibatkan sejumlah 30 kanak-kanak berumur> 3 tahun dengan glioma tahap tinggi yang kambuh atau progresif ketika dirawat dengan bevacizumab dan irinotecan. Tidak ada maklumat yang mencukupi untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan bevacizumab pada kanak-kanak yang baru didiagnosis dengan glioma peringkat tinggi.
Dalam kajian satu lengan (PBTC-022), 18 kanak-kanak dengan glioma gred tinggi non-pontine yang kambuh atau progresif (termasuk 8 dengan glioblastoma [WHO Gred IV], 9 dengan astrocytoma [Gred III] anaplastik dan 1 dengan oligodendroglioma anaplastik [ Gred III]) dirawat dengan bevacizumab (10 mg / kg) dua minggu dan kemudian dengan bevacizumab dalam kombinasi dengan CPT-11 (125-350 mg / m2) dua minggu sekali sehingga perkembangannya. Tidak ada tindak balas radiologi objektif (separa atau lengkap) (kriteria MacDonald). Ketoksikan dan tindak balas buruk termasuk hipertensi arteri dan keletihan serta iskemia CNS dengan defisit neurologi akut.
Dalam siri retrospektif yang dilakukan di institusi tunggal, 12 kanak-kanak dengan glioma kelas tinggi yang kambuh atau progresif (3 dengan WHO Gred IV, 9 dengan Gred III) dirawat secara berturut-turut (2005 hingga 2008) dengan bevacizumab (10 mg / kg) dan irinotecan (125 mg / m2) setiap 2 minggu. Terdapat 2 respons separa dan tiada respons lengkap (kriteria MacDonald).
05.2 Sifat farmakokinetik
Data farmakokinetik untuk bevacizumab yang dikumpulkan dalam sepuluh kajian klinikal yang dilakukan pada pesakit dengan keganasan pepejal tersedia. Dalam semua kajian klinikal, bevacizumab diberikan sebagai infus intravena. Kadar infusi bergantung kepada toleransi, dengan jangka masa infusi awal 90 minit. Profil farmakokinetik bevacizumab adalah linear pada dos antara 1 hingga 10 mg / kg.
Pembahagian
Nilai isipadu petak pusat khas (Vc) masing-masing adalah 2,73 l dan 3,28 l untuk pesakit wanita dan lelaki, nilai dalam julat yang telah dijelaskan untuk IgG dan antibodi monoklonal yang lain. Volume petak periferal khas (Vp) ialah 1,69 l dan 2.35 l untuk pesakit wanita dan lelaki, masing-masing, ketika bevacizumab diberikan dengan agen antineoplastik. Setelah pembetulan untuk berat badan, pesakit jantina pesakit lelaki mempunyai Vc yang lebih besar (+ 20%) daripada pesakit wanita.
Biotransformasi
Dari analisis metabolisme bevacizumab pada arnab yang dirawat dengan satu dos IV.dari 125I-bevacizumab, profil metabolik yang serupa dengan yang diharapkan untuk molekul IgG asli, yang tidak mengikat VEGF, muncul. Metabolisme dan penghapusan bevacizumab serupa dengan IgG endogen, oleh itu terutamanya melalui katabolisme proteolitik ke seluruh badan, termasuk sel endotel, dan tidak terutama berdasarkan penghapusan melalui ginjal dan hati. Pengikatan IgG ke reseptor FcRn menghasilkan perlindungan dari metabolisme sel dan jangka hayat yang panjang.
Penghapusan
Nilai pelepasan rata-rata 0.188 dan 0.220 l / hari untuk pesakit wanita dan lelaki masing-masing. Selepas pembetulan untuk berat badan, pesakit lelaki mempunyai izin bevacizumab (+ 17%) yang lebih tinggi daripada pesakit wanita. Berkaitan dengan model dua bahagian, separuh hayat penghapusan adalah 18 hari untuk pesakit wanita biasa dan 20 hari untuk pesakit lelaki biasa.
Nilai albumin yang rendah dan beban tumor yang besar secara amnya merupakan petunjuk keparahan penyakit. Pelepasan bevacizumab kira-kira 30% lebih cepat pada pesakit dengan albumin serum rendah dan 7% lebih cepat pada subjek dengan beban tumor yang besar jika dibandingkan dengan pesakit biasa dengan nilai albumin dan beban tumor rata-rata.
Farmakokinetik pada populasi pesakit tertentu
Farmakokinetik populasi dianalisis untuk menilai kesan ciri demografi. Hasil analisis ini tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam farmakokinetik bevacizumab berdasarkan usia.
Kegagalan buah pinggang
Tidak ada kajian yang dilakukan untuk menyelidiki farmakokinetik bevacizumab pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang kerana ginjal bukanlah organ kritikal untuk metabolisme atau perkumuhan bevacizumab.
Kekurangan hepatik
Tidak ada kajian yang dilakukan untuk menyelidiki farmakokinetik bevacizumab pada pesakit dengan kekurangan hati kerana hati bukanlah organ kritikal untuk metabolisme atau perkumuhan bevacizumab.
Populasi kanak-kanak
Farmakokinetik bevacizumab telah dikaji pada sebilangan kecil pesakit pediatrik. Data farmakokinetik yang diperoleh menunjukkan bahawa jumlah taburan dan pelepasan bevacizumab sebanding dengan jumlah orang dewasa dengan tumor pepejal.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Dalam kajian sehingga 26 minggu pada monyet cynomolgus, displasia epifisis diperhatikan pada haiwan remaja dengan plat pertumbuhan terbuka pada kepekatan serum bevacizumab di bawah kepekatan serum terapi yang diharapkan pada manusia. Pada arnab, bevacizumab mengalami proses penyembuhan luka. pada dos di bawah dos klinikal yang dicadangkan, tetapi kesan pada proses penyembuhan luka sepenuhnya dapat dibalikkan.
Tidak ada kajian yang dilakukan untuk menilai potensi mutagenik dan karsinogenik bevacizumab.
Tidak ada kajian khusus haiwan yang dilakukan untuk menilai kesan terhadap kesuburan. Walau bagaimanapun, adalah wajar untuk menjangkakan kesan buruk terhadap kesuburan wanita, kerana kajian yang dilakukan pada haiwan mengenai ketoksikan yang berkaitan dengan pemberian beberapa dos telah menunjukkan "penghambatan pematangan folikel ovari dan pengurangan / ketiadaan corpora lutea, dengan penurunan berat ovari dan rahim, serta bilangan kitaran haid.
Bevacizumab mengandung embriooksik dan teratogenik pada arnab. Kesan yang diperhatikan termasuk penurunan berat badan ibu dan janin, peningkatan jumlah penyerapan janin, dan peningkatan kejadian malformasi teruk spesifik dan malformasi rangka janin. Hasil maut yang mempengaruhi janin diperhatikan pada semua dos yang diuji; dos terendah yang diberikan menghasilkan kepekatan serum rata-rata kira-kira 3 kali lebih tinggi daripada yang dijumpai pada manusia setelah pemberian 5 mg / kg setiap 2 minggu. Maklumat mengenai malformasi janin yang diperhatikan selepas pemasaran diberikan dalam bahagian 4.6 Kesuburan, kehamilan dan penyusuan dan 4.8 Tidak diingini kesan.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Trehalose dihidrat
Natrium fosfat
Polysorbate 20
Air untuk suntikan
06.2 Ketidaksesuaian
Produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan produk ubat lain kecuali yang disebutkan dalam bahagian 6.6.
Apabila bevacizumab diencerkan dengan larutan glukosa (5%), profil penurunan yang bergantung pada kepekatan diperhatikan.
06.3 Tempoh sah
Botol (ditutup)
2 tahun.
Ubat cair
Kestabilan penggunaan kimia dan fizikal telah ditunjukkan selama 48 jam pada suhu 2 ° C hingga 30 ° C dalam larutan natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk suntikan. Mikrobiologi, produk mesti digunakan dengan segera. Sekiranya penggunaannya tidak serta-merta, pengguna akan bertanggungjawab atas masa dan keadaan penyimpanan, yang biasanya tidak boleh melebihi 24 jam pada suhu antara 2 ° C hingga 8 ° C, kecuali pencairan berlaku di bawah keadaan aseptik yang dikawal dan disahkan.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C-8 ° C).
Jangan beku.
Simpan botol dalam kadbod luar untuk melindunginya dari cahaya.
Untuk keadaan penyimpanan selepas pencairan produk ubat, lihat bahagian 6.3.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
4 ml larutan dalam botol (gelas Jenis I) dengan penyumbat (getah butil) yang mengandungi 100 mg bevacizumab.
16 ml larutan dalam botol (gelas Jenis I), dengan penyumbat (getah butil) yang mengandungi 400 mg bevacizumab.
Pek 1 botol.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Avastin mesti disediakan oleh profesional penjagaan kesihatan menggunakan teknik aseptik untuk memastikan kemandulan larutan akhir yang disediakan.
Jumlah bevacizumab yang diperlukan harus ditarik dan dicairkan ke isipadu pentadbiran yang sesuai dengan larutan natrium klorida 9 mg / ml (0.9%) untuk suntikan. Kepekatan larutan bevacizumab akhir harus dikekalkan dalam lingkungan 1.4 mg / mL hingga 16.5 mg / mL. Dalam kebanyakan kes, jumlah Avastin yang diperlukan dapat dicairkan dengan larutan natrium klorida 0.9% untuk suntikan hingga jumlah keseluruhan 100 mL.
Produk ubat yang dimaksudkan untuk pentadbiran parenteral harus menjalani pemeriksaan visual sebelum diberikan untuk mengesampingkan kehadiran zarah dan tanda perubahan warna.
Tidak terdapat ketidaksesuaian antara beg atau set infus Avastin dan polivinil klorida atau poliolefin.
Avastin hanya untuk penggunaan tunggal, kerana produk tersebut tidak mengandungi bahan pengawet. Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Roche Pendaftaran Terhad
Jalan Falcon
Taman Shire
Bandar Taman Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/04/300/001 - botol 100 mg / 4 ml
036680015
EU / 1/04/300/002 - botol 400 mg / 16 ml
036680027
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 12 Januari 2005
Tarikh pembaharuan terakhir: 14 Januari 2015
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
Mac 2015
