Bahan aktif: Sofosbuvir
Tablet bersalut filem Sovaldi 400 mg
Mengapa Sovaldi digunakan? Untuk apa itu?
Sovaldi mengandungi bahan aktif sofosbuvir, yang diberikan untuk merawat jangkitan virus hepatitis C pada orang dewasa berusia 18 tahun ke atas.
Hepatitis C adalah jangkitan hati yang disebabkan oleh virus. Ubat ini berfungsi dengan menurunkan jumlah virus hepatitis C di dalam badan dan membersihkan virus dari darah setelah jangka waktu tertentu.
Sovaldi mesti selalu diambil dengan ubat lain, kerana ia tidak mempunyai kesan.
Ia biasanya diambil dengan:
- ribavirin, atau
- peginterferon alfa dan ribavirin
Adalah sangat penting bahawa anda juga membaca risalah pakej ubat-ubatan lain yang akan anda ambil bersama dengan Sovaldi.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan mengenai ubat-ubatan anda, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kontraindikasi Apabila Sovaldi tidak boleh digunakan
Jangan ambil Sovaldi
- jika anda alah kepada sofosbuvir atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
- Sekiranya ini berlaku untuk anda, beritahu doktor anda dengan segera.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Sovaldi
Sovaldi mesti selalu diambil dengan ubat lain (lihat bahagian 1 di atas). Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil ubat ini jika:
- mempunyai masalah hati selain hepatitis C, misalnya jika anda sedang menunggu pemindahan hati
- anda menghidap hepatitis B, kerana doktor anda mungkin ingin mengawasi anda dengan lebih dekat
- mempunyai masalah buah pinggang. Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengalami masalah buah pinggang yang teruk atau jika anda menjalani dialisis buah pinggang, kerana kesan Sovaldi pada pesakit dengan masalah buah pinggang yang teruk belum dapat dipelajari sepenuhnya.
Analisis darah
Doktor anda akan menjalankan ujian darah tertentu sebelum, semasa dan selepas rawatan anda dengan Sovaldi. Dengan cara ini doktor dapat:
- tentukan ubat lain yang harus anda ambil bersama Sovaldi dan berapa lama;
- mengesahkan bahawa rawatannya berkesan dan anda tidak lagi mempunyai virus hepatitis C.
Kanak-kanak dan remaja
Jangan berikan ubat ini kepada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun. Penggunaan Sovaldi pada kanak-kanak dan remaja belum dipelajari.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Sovaldi
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, termasuk ubat-ubatan herba dan ubat-ubatan yang diperoleh tanpa preskripsi.
Khususnya, jangan mengambil Sovaldi jika anda mengambil ubat berikut:
- rifampicin (antibiotik yang digunakan untuk merawat jangkitan seperti tuberkulosis);
- St. John's wort (Hypericum perforatum, ubat herba yang digunakan untuk merawat kemurungan);
- carbamazepine dan phenytoin (ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat epilepsi dan mencegah kejang) kerana ubat-ubatan ini dapat mengurangkan keberkesanan Sovaldi.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan kontraseptif
Kehamilan mesti dielakkan kerana penggunaan Sovaldi bersama dengan ribavirin. Ribavirin boleh sangat berbahaya bagi bayi yang belum lahir. Anda dan pasangan mesti mengambil langkah berjaga-jaga khusus dalam aktiviti seksual jika ada kemungkinan kehamilan.
- Sovaldi biasanya digunakan dengan ribavirin. Ribavirin boleh membahayakan bayi yang belum lahir. Oleh itu, sangat penting bagi anda (atau pasangan anda) untuk tidak hamil semasa rawatan.
- Anda atau pasangan anda mesti menggunakan alat perancang yang berkesan semasa dan selepas rawatan. Sangat penting bahawa anda membaca bahagian "Kehamilan" pada risalah pakej ribavirin dengan teliti. Tanyakan kepada doktor anda kaedah kontrasepsi yang berkesan yang sesuai untuk anda.
- Sekiranya anda atau pasangan anda hamil semasa rawatan dengan Sovaldi atau pada bulan-bulan berikutnya, anda harus segera menghubungi doktor anda.
Masa makan
Anda tidak boleh menyusu semasa dirawat dengan Sovaldi. Tidak diketahui sama ada sofosbuvir, bahan aktif dalam Sovaldi, masuk ke dalam susu ibu.
Memandu dan menggunakan mesin
Semasa mengambil Sovaldi bersama-sama dengan ubat lain untuk merawat jangkitan hepatitis C, pesakit mengalami keletihan, pening, penglihatan kabur dan kurang perhatian. Sekiranya anda mendapat kesan sampingan ini, jangan memandu atau menggunakan alat atau mesin apa pun.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Sovaldi: Posologi
Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.
Dos yang disyorkan
Dos yang disyorkan adalah satu tablet sekali sehari, dengan makanan. Doktor anda akan memberitahu anda berapa lama pengambilan Sovaldi.
Telan tablet keseluruhannya, tanpa mengunyah, memecahkan atau menghancurkannya kerana rasanya sangat pahit. Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda sukar menelan tablet.
Sovaldi mesti selalu diambil bersama dengan ubat lain yang digunakan untuk merawat hepatitis C.
Sekiranya anda muntah dalam masa 2 jam dari pengambilan Sovaldi, ambil tablet lain. Sekiranya anda muntah setelah 2 jam minum, anda tidak boleh mengambil tablet lain sehingga dos seterusnya pada waktu yang ditentukan.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil Sovaldi terlalu banyak
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Sovaldi daripada yang sepatutnya
Sekiranya anda tidak sengaja mengambil dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan, segera berjumpa doktor atau jabatan kecemasan terdekat. Bawa botol yang mengandungi tablet itu supaya anda dapat menerangkan dengan mudah apa yang telah anda ambil.
Sekiranya anda terlupa mengambil Sovaldi
Penting untuk tidak melupakan dos ubat ini.
Sekiranya anda terlepas dos:
- dan jika anda perhatikan dalam masa 18 jam dari waktu yang biasa anda ambil Sovaldi, anda mesti mengambil tablet secepat mungkin. Kemudian ambil dos seterusnya pada waktu biasa.
- dan jika anda perhatikan 18 atau lebih jam selepas waktu yang biasa anda ambil Sovaldi, tunggu dan ambil dos seterusnya pada waktu biasa.Jangan mengambil dos berganda (dua dos berdekatan satu sama lain).
Jangan berhenti mengambil Sovaldi
Jangan berhenti mengambil ubat ini melainkan jika doktor memberitahu anda. Adalah sangat penting untuk menyelesaikan keseluruhan rawatan untuk memberi peluang kepada ubat-ubatan untuk melawan jangkitan virus hepatitis C.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan dari Sovaldi
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya. Semasa mengambil Sovaldi dengan ribavirin atau peginterferon alfa dan ribavirin, anda mungkin mengalami satu atau lebih kesan sampingan berikut:
Kesan sampingan yang sangat biasa
(boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang)
- demam, menggigil, gejala seperti selesema
- cirit-birit, loya, muntah
- sukar tidur (insomnia)
- berasa letih dan jengkel
- sakit kepala
- ruam, gatal-gatal
- hilang selera makan
- rasa pening
- sakit otot dan sakit, sakit sendi
- sesak nafas, batuk Ujian darah mungkin menunjukkan:
- bilangan sel darah merah yang rendah (anemia); tanda-tandanya mungkin termasuk rasa letih, sakit kepala, sesak nafas semasa latihan fizikal
- bilangan sel darah putih yang rendah (neutropenia); Tanda-tandanya mungkin merangkumi lebih banyak jangkitan dengan demam dan menggigil atau sakit tekak atau bisul mulut
- bilangan platelet yang rendah
- perubahan hati (ditunjukkan oleh jumlah bahan yang disebut bilirubin dalam darah yang lebih tinggi)
Kesan sampingan yang biasa
(boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang)
- perubahan mood, mood tertekan, merasa cemas dan merasa gelisah
- penglihatan kabur
- sakit kepala yang teruk (migrain), kehilangan ingatan, kehilangan tumpuan
- pengurangan berat
- sesak nafas semasa latihan fizikal
- sakit perut, sembelit, mulut kering, senak, refluks asid
- keguguran rambut dan penipisan rambut
- kulit kering
- sakit belakang, kekejangan otot
- sakit dada, rasa lemah
- selsema (nasofaringitis)
- Sekiranya ada kesan sampingan yang serius, beritahu doktor anda.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada botol dan kadbod selepas {EXP}. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang dikandung oleh Sovaldi
- Bahan aktifnya adalah sofosbuvir. Setiap tablet bersalut filem mengandungi 400 mg sofosbuvir.
- Komponen lain adalah
- Inti tablet: manitol, selulosa mikrokristal, natrium croscarmellose, silika anhidrat koloid, magnesium stearat.
- Filem salutan: polivinil alkohol, titanium dioksida, makrogol 3350, talc, besi oksida kuning.
Keterangan mengenai penampilan dan isi kandungan Sovaldi
Tablet bersalut filem berwarna kuning, tablet berbentuk kapsul yang bertuliskan "GSI" di satu sisi dan "7977" di sisi lain.
Setiap botol mengandungi agen pengeringan gel silika, yang mesti berada di dalam botol untuk melindungi tablet.Ejen pengeringan gel silika terdapat dalam sachet atau bekas yang terpisah dan tidak boleh ditelan.
Saiz pek berikut boleh didapati: kadbod luar yang mengandungi 1 botol 28 tablet bersalut filem dan 84 (3 botol 28) tablet bersalut filem. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
TABEL SOVALDI 400 MG DILAPAT DENGAN FILM
Product Produk ubat tertakluk kepada pemantauan tambahan. Ini akan membolehkan pengenalan maklumat keselamatan baru dengan cepat. Para profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki. Lihat bahagian 4.8 untuk maklumat mengenai cara melaporkan reaksi buruk.
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet bersalut filem mengandungi 400 mg sofosbuvir.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet bersalut filem.
Tablet bersalut filem berbentuk kapsul berwarna kuning, berukuran 20 mm x 9 mm, bertuliskan "GSI" di satu sisi dan "7977" di sisi lain.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Sovaldi ditunjukkan dalam kombinasi dengan ubat lain untuk rawatan hepatitis C kronik (hepatitis C kronik, CHC) pada orang dewasa (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 5.1).
Untuk aktiviti khusus untuk genotip virus hepatitis C (HCV), lihat bahagian 4.4 dan 5.1.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rawatan Sovaldi harus dimulakan dan dipantau oleh doktor yang berpengalaman dalam pengurusan pesakit dengan CHC.
Dos
Dos yang disyorkan adalah satu tablet 400 mg secara lisan sekali sehari untuk diminum bersama makanan (lihat bahagian 5.2).
Sovaldi mesti digunakan bersama dengan ubat lain. Monoterapi Sovaldi tidak digalakkan (lihat bahagian 5.1). Lihat juga Ringkasan Karakteristik Produk untuk produk ubat yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi. Produk ubat yang disyorkan untuk diberikan bersama dengan Sovaldi dan tempoh rawatan untuk terapi kombinasi ditunjukkan dalam Jadual 1.
Jadual 1: Produk ubat yang disyorkan untuk diberikan bersama dengan Sovaldi dan tempoh rawatan untuk terapi kombinasi
* Termasuk pesakit yang dijangkiti bersama dengan virus immunodeficiency manusia (HIV).
a Bagi pesakit yang dijangkiti HCV genotip 1 yang dirawat sebelumnya, tidak ada data mengenai kombinasi Sovaldi, ribavirin dan peginterferon alfa (lihat bahagian 4.4).
b Pertimbangan harus diberikan untuk memperpanjang jangka masa terapi melebihi 12 minggu dan hingga 24 minggu, terutama untuk subkumpulan dengan satu atau lebih faktor yang secara historis dikaitkan dengan kadar tindak balas rendah terhadap terapi berasaskan interferon (mis. fibrosis / sirosis lanjut, peningkatan kepekatan virus basal) , etnik hitam, genotip IL28B bukan CC, kekurangan tindak balas sebelumnya terhadap terapi peginterferon alfa dan ribavirin).
c Lihat Populasi Pesakit Khas: Pesakit menunggu pemindahan hati.
Dos ribavirin, digunakan bersama dengan Sovaldi, berdasarkan berat badan (secara lisan, dibahagikan kepada dua dos, dengan makanan.
Untuk pentadbiran bersamaan dengan antivirus bertindak langsung HCV lain, lihat bahagian 4.4.
Pengubahsuaian dos
Tidak disyorkan pengurangan dos Sovaldi.
Sekiranya sofosbuvir digunakan bersama dengan peginterferon alfa dan pesakit mengalami reaksi buruk yang berpotensi berkaitan dengan ubat ini, dos peginterferon alfa harus dikurangkan atau pemberhentian dihentikan. Untuk maklumat lebih lanjut mengenai pengurangan dos dan / atau penghentian pentadbiran peginterferon alfa, sila rujuk Ringkasan Ciri-ciri Produk untuk peginterferon alfa.
Sekiranya pesakit mengalami reaksi buruk yang berpotensi berkaitan dengan ribavirin, dos ribavirin harus diubah atau pemberian dihentikan, jika perlu, sehingga reaksi buruk dapat diselesaikan atau kurang teruk. Jadual 2 memberikan nasihat mengenai pengubahsuaian dos dan gangguan dos berdasarkan kepekatan hemoglobin pesakit dan fungsi jantung.
Jadual 2: Nasihat mengenai pengubahsuaian dos ribavirin apabila diberikan dalam kombinasi dengan Sovaldi
Setelah ribavirin dihentikan kerana kelainan makmal atau manifestasi klinikal, percubaan mungkin dilakukan untuk menyambung ribavirin pada 600 mg sehari dan kemudian meningkatkan dos menjadi 800 mg sehari. Walau bagaimanapun, disarankan untuk meningkatkan dos ribavirin kepada nilai asalnya (1,000 mg-1,200 mg sehari).
Penamatan pentadbiran
Sekiranya rawatan dengan produk ubat lain yang digunakan bersama Sovaldi dihentikan secara kekal, pemberian Sovaldi juga mesti dihentikan (lihat bahagian 4.4).
Populasi pesakit khas
Warga emas
Penyesuaian dos pada pesakit tua tidak dibenarkan (lihat bahagian 5.2).
Kerosakan buah pinggang
Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk Sovaldi pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana. Keselamatan dan dos Sovaldi yang sesuai belum ditentukan pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (anggaran kadar penapisan glomerular [anggaran kadar penapisan glomerular, eGFR] 2) atau penyakit buah pinggang peringkat akhir (penyakit buah pinggang peringkat akhir, ESRD) yang memerlukan hemodialisis (lihat bahagian 5.2).
Kerosakan hepatik
Pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan, sederhana atau teruk (Child-Pugh-Turcotte [CPT] kelas A, B atau C) tidak diperlukan penyesuaian dos untuk Sovaldi (lihat bahagian 5.2). Keselamatan dan keberkesanan Sovaldi pada pesakit dengan sirosis dekompensasi belum terbukti.
Pesakit menunggu pemindahan hati
Tempoh pemberian Sovaldi pada pesakit yang menunggu transplantasi hati harus ditentukan berdasarkan penilaian potensi faedah dan risiko bagi setiap pesakit (lihat bahagian 5.1).
Penerima pemindahan hati
Sovaldi dalam kombinasi dengan ribavirin disyorkan selama 24 minggu pada penerima pemindahan hati. Dos permulaan ribavirin 400 mg diberikan secara lisan, dibahagikan kepada dua dos, dengan makanan disyorkan. Sekiranya dos permulaan ribavirin ditoleransi dengan baik, dos dapat ditingkatkan secara beransur-ansur hingga maksimum 1.000-1.200 mg sehari (1.000 mg untuk pesakit dengan berat kurang dari 75 kg dan 1.200 mg untuk pesakit dengan berat kurang dari 75 kg dan 1.200 mg untuk pesakit dengan berat kurang dari 75 kg). hingga 75 kg). Sekiranya dos permulaan ribavirin tidak ditoleransi dengan baik, dos harus dikurangkan seperti yang ditunjukkan secara klinikal berdasarkan tahap hemoglobin (lihat bahagian 5.1).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan Sovaldi pada kanak-kanak dan remaja berusia di bawah 18 tahun belum dapat dipastikan. Data tidak tersedia.
Kaedah pentadbiran
Tablet bersalut filem adalah untuk penggunaan oral. Pesakit harus diarahkan untuk menelan tablet secara keseluruhan. Tablet bersalut filem tidak boleh dikunyah atau dihancurkan, kerana bahan aktifnya mempunyai rasa pahit. Tablet harus diambil bersama makanan (lihat bahagian 5.2).
Pesakit harus diberitahu bahawa jika mereka muntah dalam 2 jam setelah mengambil tablet baru.Jika mereka muntah lebih dari 2 jam setelah tidak mengambil dos tambahan diperlukan. Saranan ini berdasarkan kinetik penyerapan sofosbuvir dan GS-331007, yang menunjukkan bahawa sebahagian besar dos diserap dalam masa 2 jam dari dos.
Sekiranya dos tidak dijawab dan ini berlaku dalam masa 18 jam dari waktu pengambilan biasa, pesakit harus dinasihatkan untuk mengambil tablet secepat mungkin; dos seterusnya hendaklah diambil pada waktu biasa.Jika ini berlaku setelah lebih dari 18 jam, pesakit harus dinasihatkan untuk menunggu dan mengambil dos seterusnya pada waktu biasa. Pesakit harus dinasihatkan untuk tidak mengambil dos berganda.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Amaran am
Sovaldi tidak ditunjukkan sebagai monoterapi dan harus diresepkan bersama dengan produk ubat lain untuk rawatan jangkitan virus hepatitis C. Sekiranya rawatan dengan produk ubat lain yang digunakan dalam kombinasi dengan Sovaldi dihentikan secara kekal, pemberian Sovaldi juga harus terganggu (lihat bahagian 4.2). Rujuk Ringkasan Karakteristik Produk dari produk ubat yang ditetapkan bersama sebelum memulakan terapi dengan Sovaldi.
Bradikardia dan sekatan jantung yang teruk
Kes bradikardia dan sekatan jantung yang teruk telah diperhatikan apabila Sovaldi digunakan bersama Daklinza dan amiodarone secara bersamaan, dengan atau tanpa ubat lain yang mengurangkan kadar denyutan jantung. Mekanisme itu belum dibentuk.
Penggunaan amiodarone secara bersamaan telah dibatasi oleh perkembangan klinikal sofosbuvir plus antivirus bertindak langsung (DAA). Kes boleh membawa maut, oleh itu pada pesakit yang dirawat dengan Sovaldi + Daklinza amiodarone hanya boleh digunakan apabila terapi antiarrhythmic alternatif tidak tersedia. Ditoleransi atau dikontraindikasikan .
Sekiranya penggunaan amiodarone secara bersamaan dianggap perlu, disarankan agar pesakit dipantau dengan hati-hati setelah memulakan terapi Sovaldi + Daklinza. Pesakit yang dikenal pasti berisiko tinggi untuk bradyarrhythmia harus dipantau secara berterusan selama 48 jam dalam keadaan klinikal yang sesuai.
Oleh kerana jangka hayat amiodarone yang panjang, pemantauan yang mencukupi juga harus dipertimbangkan untuk pesakit yang telah menghentikan rawatan amiodarone dalam beberapa bulan terakhir dan harus memulakan rawatan dengan Sovaldi dalam kombinasi dengan Daklinza.
Semua pesakit yang dirawat dengan Sovaldi + Daklinza dalam kombinasi dengan amiodarone, dengan atau tanpa ubat lain yang mengurangkan kadar denyutan jantung, juga harus diberi amaran mengenai gejala bradikardia dan blok jantung dan dinasihatkan untuk mendapatkan rawatan perubatan segera sekiranya mereka muncul.
Pesakit yang pernah dirawat dengan jangkitan genotip 1, 4, 5 dan 6 HCV
Sovaldi belum dikaji dalam kajian fasa 3 pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan jangkitan genotip 1, 4, 5 dan 6. HCV. Oleh itu, tempoh rawatan optimum pada populasi ini belum dapat ditentukan (lihat juga bahagian 4.2 dan 5.1).
Pertimbangan harus diberikan untuk merawat pesakit-pesakit ini dan memperpanjang tempoh terapi dengan sofosbuvir, peginterferon alfa dan ribavirin melebihi 12 minggu dan hingga 24 minggu, terutamanya untuk subkumpulan dengan satu atau lebih faktor yang secara historis dikaitkan dengan kadar tindak balas rendah terhadap terapi berasaskan interferon (fibrosis / sirosis lanjut, peningkatan kepekatan virus basal, etnik hitam, genotip IL28B bukan CC).
Rawatan pesakit dengan jangkitan genotip 5 atau 6 HCV
Data klinikal untuk menyokong penggunaan Sovaldi pada pesakit dengan jangkitan genotip 5 dan 6 HCV sangat terhad (lihat bahagian 5.1).
Terapi bebas interferon untuk jangkitan genotip 1, 4, 5 dan 6 HCV
Regimen Sovaldi bebas interferon untuk pesakit yang dijangkiti genotip 1, 4, 5 dan 6 HCV belum dinilai dalam kajian fasa 3 (lihat bahagian 5.1). Rejimen dan tempoh rawatan yang optimum belum ditentukan. Rejimen ini hanya boleh digunakan untuk pasien yang tidak toleran atau tidak memenuhi syarat untuk terapi interferon dan yang perlu dirawat dengan segera.
Pentadbiran dalam kombinasi dengan antivirus lain dengan tindakan langsung terhadap HCV
Sovaldi hanya boleh dikombinasikan dengan produk ubat antivirus bertindak langsung yang lain jika manfaatnya dianggap melebihi risiko berdasarkan data yang ada. Tidak ada data untuk mendukung administrasi Sovaldi dalam kombinasi dengan telaprevir atau boceprevir. Pentadbiran semacam itu tidak digalakkan (lihat juga bahagian 4.5).
Kehamilan dan penggunaan ribavirin bersamaan
Apabila Sovaldi digunakan bersama dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, wanita yang berpotensi melahirkan anak atau pasangan lelaki mereka harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan dan untuk tempoh selepas rawatan yang disyorkan dalam Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin. Lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin untuk maklumat lebih lanjut.
Gunakan dengan induktor P-gp yang kuat
Ubat-ubatan yang merupakan pemicu kuat P-glikoprotein (P-gp) dalam usus (contohnya rifampicin, St. John's wort [Hypericum perforatum], carbamazepine dan phenytoin) dapat mengurangkan kepekatan plasma sofosbuvir dengan ketara, mengakibatkan kesan terapeutik Sovaldi berkurang. Produk ubat ini tidak boleh digunakan bersama Sovaldi (lihat bahagian 4.5).
Kerosakan buah pinggang
Keselamatan Sovaldi belum ditentukan pada subjek dengan gangguan ginjal yang teruk (eGFR 2) atau ESRD yang memerlukan hemodialisis. Dos yang sesuai juga belum ditentukan. Apabila Sovaldi digunakan dalam kombinasi dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, rujuk juga Ringkasan Ciri-ciri Produk ribavirin untuk pesakit dengan pelepasan kreatinin (CrCl)
Jangkitan bersama HCV / HBV (virus hepatitis B)
Tidak ada data mengenai penggunaan Sovaldi pada pesakit yang dijangkiti bersama HCV / HBV.
Populasi kanak-kanak
Sovaldi tidak digalakkan untuk digunakan pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun kerana keselamatan dan keberkesanannya belum terbukti pada populasi ini.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida. Selepas pemberian Sovaldi secara oral, sofosbuvir cepat diserap dan mengalami metabolisme hepatic first pass dan metabolisme usus yang luas. Pembelahan hidrolitik intraselular prodrug yang dikatalisis oleh enzim seperti karboksilesterase 1 dan langkah-langkah berurutan fosforilasi yang dikatalisis oleh nukleotida kinase mengakibatkan pembentukan analog trifosfat nukleosida uridin, yang aktif secara farmakologi. Metabolit tidak aktif yang beredar utama, GS- 331007, yang bertanggungjawab untuk lebih dari 90% pendedahan sistemik terhadap ubat terbentuk melalui jalan berurutan dan selari ke pembentukan metabolit aktif. Molekul induk sofosbuvir menyumbang kira-kira 4% pendedahan ubat sistemik (lihat bahagian 5.2). Dalam kajian farmakologi klinikal, kedua-dua sofosbuvir dan GS-331007 dipantau untuk analisis farmakokinetik.
Sofosbuvir adalah substrat pengangkut ubat P-gp dan protein ketahanan kanser payudara (protein ketahanan kanser payudara, BCRP), berbanding dengan GS-331007. Produk ubat-ubatan yang merupakan pemicu kuat P-gp dalam usus (contohnya rifampicin, St. John's wort, carbamazepine dan phenytoin) dapat mengurangkan kepekatan plasma sofosbuvir, yang mengakibatkan penurunan kesan terapeutik Sovaldi, dan oleh itu tidak boleh digunakan dengan Sovaldi (lihat bahagian 4.4).Pentadbiran Sovaldi dalam kombinasi dengan produk ubat yang menghambat P-gp dan / atau BCRP dapat meningkatkan kepekatan plasma sofosbuvir tanpa meningkatkan kepekatan plasma GS-331007; Oleh itu, Sovaldi boleh diberikan bersama dengan perencat P-gp dan / atau BCRP. Sofosbuvir dan GS-331007 bukan penghambat P-gp dan BCRP dan oleh itu tidak diharapkan peningkatan pendedahan kepada ubat-ubatan yang merupakan substrat pengangkut ini.
Pengaktifan metabolik intraselular sofosbuvir dimediasi oleh laluan hidrolase dan fosforilasi nukleotida, yang umumnya mempunyai pertalian rendah dan kapasiti tinggi, yang mana pengaruh oleh produk ubat yang ditadbir tidak mungkin (lihat bahagian 5.2).
Interaksi lain
Interaksi ubat Sovaldi dengan produk ubat yang dapat diberikan bersama diringkaskan dalam Jadual 3 (di mana selang keyakinan (selang keyakinan, CI) pada 90% nisbah min geometri bagi petak paling sedikit (min segiempat sama geometri, GLSM) kekal dalam "↔" atau berada di atas "↑" atau di bawah "↓" dari had kesetaraan yang ditetapkan). Jadualnya tidak lengkap.
Jadual 3: Interaksi antara Sovaldi dan produk ubat lain
NA = tidak ada / tidak relevan
Nisbah min (90% CI) farmakokinetik ubat yang diberikan dengan / tanpa sofosbuvir dan nisbah min sofosbuvir dan GS-331007 dengan / tanpa ubat bersama. Tiada kesan = 1.00
b Semua kajian interaksi dilakukan pada sukarelawan yang sihat
c Perbandingan berdasarkan kawalan sejarah
d Ditadbir sebagai Atripla
e had Kesetaraan 80% -125%
f Kesetaraan 70% -143%
Produk ubat-ubatan yang merupakan pemicu kuat P-gp dalam usus (rifampicin, St. John's wort, carbamazepine dan phenytoin) dapat mengurangkan kepekatan plasma sofosbuvir dengan ketara, menyebabkan kesan terapeutik berkurang. Atas sebab ini, sofosbuvir tidak boleh bersama -ditadbir dengan induktor yang dikenali dari P-gp.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Wanita usia subur / kontrasepsi pada lelaki dan wanita
Apabila Sovaldi digunakan bersama dengan ribavirin atau peginterferon alfa / ribavirin, perlu berhati-hati untuk mengelakkan kehamilan pada pesakit wanita dan pasangan pesakit lelaki. Kesan teratogenik dan / atau embrioidid yang ketara telah ditunjukkan pada semua spesies haiwan yang terdedah kepada ribavirin (lihat bahagian 4.4). Wanita berpotensi melahirkan anak atau pasangan lelaki mereka harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan dan untuk tempoh selepas rawatan seperti yang disarankan dalam Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin. Lihat Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin untuk maklumat lebih lanjut.
Kehamilan
Data mengenai penggunaan sofosbuvir pada wanita hamil tidak ada atau terhad (kurang dari 300 kehamilan yang terdedah).
Kajian pada haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya langsung atau tidak langsung berkenaan dengan ketoksikan pembiakan. Tiada kesan terhadap perkembangan janin pada tikus dan arnab pada dos tertinggi yang diuji. Namun, tidak mungkin secara tepat mengira margin pendedahan yang dicapai untuk sofosbuvir pada tikus berbanding dengan pendedahan pada manusia pada dos klinikal yang disarankan (lihat bahagian 5.3).
Sebagai langkah berjaga-jaga, lebih baik mengelakkan penggunaan Sovaldi semasa mengandung.
Walau bagaimanapun, ketika menggunakan ribavirin dalam kombinasi dengan sofosbuvir, kontraindikasi yang berkaitan dengan penggunaan ribavirin selama kehamilan berlaku (lihat juga Ringkasan Karakteristik Produk untuk ribavirin).
Masa makan
Tidak diketahui sama ada sofosbuvir dan metabolitnya dikeluarkan dalam susu manusia.
Data farmakokinetik yang ada pada haiwan telah menunjukkan perkumuhan metabolit dalam susu (untuk perinciannya lihat bahagian 5.3).
Risiko terhadap bayi baru lahir / bayi tidak dapat dikecualikan. Oleh itu, Sovaldi tidak boleh digunakan semasa menyusu.
Kesuburan
Tidak ada data mengenai kesan Sovaldi terhadap kesuburan pada manusia. Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya terhadap kesuburan.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Sovaldi secara sederhana mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin. Pesakit harus diberitahu bahawa keletihan, gangguan perhatian, pening dan penglihatan kabur telah dilaporkan semasa rawatan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa dan ribavirin (lihat bahagian 4.8).
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Semasa rawatan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau dengan peginterferon alfa dan ribavirin, reaksi ubat buruk yang paling kerap dilaporkan sesuai dengan profil keselamatan yang dijangkakan untuk rawatan dengan ribavirin dan peginterferon alfa, tanpa kekerapan atau keparahan reaksi tindak balas ubat-ubatan yang meningkat .
Penilaian tindak balas buruk berdasarkan data gabungan dari ujian klinikal lima fasa 3 (kedua-duanya terkawal dan tidak terkawal).
Peratusan subjek yang menghentikan rawatan secara kekal kerana reaksi buruk adalah 1.4% untuk subjek yang menerima plasebo, 0.5% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu, 0% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + ribavirin selama 16 minggu, 11.1% untuk subjek yang menerima peginterferon alfa + ribavirin selama 24 minggu dan 2.4% untuk subjek yang menerima sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin selama 12 minggu.
Jadual tindak balas buruk
Sovaldi terutamanya telah dikaji dalam kombinasi dengan ribavirin, dengan atau tanpa peginterferon alfa.Tidak ada tindak balas ubat buruk khusus untuk sofosbuvir dalam konteks ini. Reaksi ubat buruk yang paling kerap dilaporkan pada subjek yang menerima sofosbuvir dan ribavirin atau sofosbuvir, ribavirin dan peginterferon alfa adalah keletihan, sakit kepala, mual dan insomnia.
Reaksi ubat buruk berikut telah dilaporkan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau bersama dengan peginterferon alfa dan ribavirin (Jadual 4). Reaksi buruk disenaraikan di bawah mengikut organ sistem dan kekerapan. Frekuensi ditakrifkan seperti berikut: sangat umum (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,
Jadual 4: Reaksi ubat buruk yang dilaporkan dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau dengan peginterferon alfa dan ribavirin.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirin;
c PEG = peginterferon alfa
Populasi tertentu yang lain
Jangkitan bersama HIV / HCV
Profil keselamatan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek yang dijangkiti bersama HCV / HIV adalah serupa dengan yang diamati pada subjek monoinfeksi HCV yang dirawat dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam kajian klinikal fasa 3 (lihat bahagian 5.1).
Pesakit menunggu pemindahan hati
Profil keselamatan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek yang dijangkiti HCV sebelum transplantasi hati serupa dengan yang diamati pada subjek yang dirawat dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam kajian klinikal Tahap 3 (lihat bahagian 5.1).
Penerima pemindahan hati
Profil keselamatan sofosbuvir dan ribavirin pada penerima transplantasi hati dengan hepatitis C kronik adalah serupa dengan yang diamati pada subjek yang dirawat dengan sofosbuvir dan ribavirin dalam kajian klinikal fasa 3 (lihat bahagian 5.1). Dalam kajian 0126, penurunan hemoglobin semasa rawatan sangat biasa, dengan 32.5% subjek (13/40) mengalami penurunan hemoglobin menjadi epoetin dan / atau produk darah. Dalam 5 subjek (12.5%), ubat kajian ditahan, diubah, atau dihentikan kerana kejadian buruk.
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Aritmia jantung
Kes bradikardia teruk dan sekatan jantung telah diperhatikan ketika Sovaldi digunakan bersama Daklinza dan bersamaan dengan amiodarone dan / atau ubat lain yang mengurangkan kadar denyutan jantung (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Pelaporan tindak balas buruk yang disyaki berlaku selepas kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional:
Agensi Ubat Itali laman web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosis
Dos sofosbuvir yang didokumentasikan tertinggi adalah dos supraterapeutik tunggal sebanyak 1,200 mg yang diberikan kepada 59 subjek yang sihat. Tidak ada kesan buruk yang diperhatikan pada tahap dos ini dalam kajian ini dan reaksi buruk serupa dalam kekerapan dan keparahannya dengan yang dilaporkan dalam kumpulan rawatan plasebo dan sofosbuvir 400 mg. Kesan dos yang lebih tinggi tidak diketahui.
Tidak ada penawar khusus untuk overdosis Sovaldi. Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus dipantau untuk mengetahui tanda-tanda keracunan. Rawatan overdosis Sovaldi terdiri daripada langkah-langkah sokongan umum, termasuk pemantauan tanda-tanda vital dan pemerhatian keadaan klinikal pesakit. Metabolit beredar utama GS-331007 dapat berjaya dikeluarkan (kadar pengekstrakan 53%) dengan hemodialisis. Hemodialisis 4 jam dikeluarkan 18 % daripada dos yang diberikan.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: antivirus bertindak langsung.
Kod ATC: J05AX15.
Mekanisme tindakan
Sofosbuvir adalah penghambat pan-genotipik polimerase RNA yang bergantung pada HCV NS5B, yang penting untuk replikasi virus. Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida yang tertakluk kepada metabolisme intraselular, yang menimbulkan analog trifosfat uridin aktif farmakologi (GS-461203), yang dapat dimasukkan ke dalam RNA HCV oleh polimerase NS5B dan bertindak sebagai penghantar rantai. Dalam ujian biokimia, GS-461203 menghalang aktiviti polimerase rekombinan NS5B genotip HCV 1b, 2a, 3a dan 4a dengan nilai kepekatan perencatan 50% (kepekatan perencatan, IC50) antara 0.7 dan 2.6 mcM. GS-461203 (metabolit aktif sofosbuvir) bukan penghambat polimerase DNA dan RNA manusia, atau penghambat polimerase RNA mitokondria.
Aktiviti antivirus
Dalam ujian yang dilakukan dengan replika HCV, nilai kepekatan berkesan (kepekatan berkesan, EC50) sofosbuvir terhadap keseluruhan replika genotip 1a, 1b, 2a, 3a dan 4a masing-masing adalah 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 dan 0,04 mcM dan nilai EC50 dari sofosbuvir terhadap replika chimeric 1b yang mengekodkan NS5B genotip 2b, 5a atau 6a berkisar dari 0.014 hingga 0.015 mcM. Sofosbuvir mean ± SD EC50 terhadap replika chimeric yang mengekodkan urutan NS5B dari isolat klinikal adalah 0.068 ± 0.024 mcM untuk genotip 1a (n = 67), 0.11 ± 0.029 mcM untuk genotip 1b (n = 29), 0.035 ± 0.018 mcM untuk genotip 2 (n = 15) dan 0.085 ± 0.034 mcM untuk genotip 3a (n = 106). Dalam ujian ini, aktiviti antivirus secara in vitro sofosbuvir terhadap genotip 4, 5 dan 6 yang kurang biasa adalah serupa dengan yang diperhatikan untuk genotip 1, 2 dan 3.
Kehadiran 40% serum manusia tidak mempengaruhi aktiviti anti-HCV sofosbuvir.
Ketahanan
Dalam kultur sel
Replika HCV dengan kerentanan yang rendah terhadap sofosbuvir dipilih dalam kultur sel untuk beberapa genotip, termasuk 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a dan 6a. Kerentanan yang dikurangkan terhadap sofosbuvir dikaitkan dengan penggantian NS5B primer S282T dalam semua genotip replika yang diuji. Mutagenesis spesifik tapak penggantian S282T pada replika 8 genotip memberikan kerentanan 2-18 kali ganda terhadap sofosbuvir dan mengakibatkan penurunan kemampuan replikasi virus sebanyak 89- 99% berbanding jenis liar sepadan. Dalam analisis biokimia, rekombinan NS5B polimerase genotip 1b, 2a, 3a dan 4a yang menyatakan penggantian S282T menunjukkan penurunan kerentanan terhadap GS-461203 berbanding jenis liar wartawan.
Dalam ujian klinikal
Dalam analisis kumpulan 991 subjek yang menerima sofosbuvir dalam kajian fasa 3, 226 subjek layak untuk analisis ketahanan kerana kegagalan virologi atau penghentian awal ubat penyiasatan dan kerana mereka mempunyai tahap HCV. RNA> 1,000 IU / mL. Pasca baseline Urutan NS5B tersedia untuk 225 daripada 226 subjek, dan data penjujukan besar-besaran diperoleh untuk 221 subjek ini (penjujukan yang mendalamPenggantian S282T yang berkaitan dengan ketahanan terhadap sofosbuvir tidak dikesan pada mana-mana subjek ini dengan penjujukan besar-besaran atau penjujukan populasi. Penggantian NS5B S282T dikesan hanya dalam satu subjek yang menerima Sovaldi sebagai monoterapi dalam kajian fasa 2. Subjek ini mempunyai kurang dari 1% HCV S282T pada awal dan mengembangkan penggantian S282T (> 99%) 4 minggu setelah rawatan, menghasilkan perubahan 13.5 kali lipat dari nilai EC50 sofosbuvir dan pengurangan kapasiti replikasi virus. Penggantian S282T kembali ke jenis liar dalam 8 minggu berikutnya dan tidak lagi dapat dikesan dengan urutan besar-besaran 12 minggu selepas rawatan.
Dalam kajian klinikal Tahap 3, dua penggantian NS5B, L159F dan V321A, dikesan dalam sampel dari banyak subjek genotip 3 HCV yang dijangkiti, kambuh selepas rawatan. Tidak ada perubahan kerentanan fenotipik terhadap sofosbuvir atau ribavirin isolat dengan penggantian ini. Penggantian S282R dan L320F juga dikesan semasa rawatan dengan urutan besar-besaran pada penerima transplantasi dengan tindak balas separa terhadap rawatan. Kepentingan klinikal penemuan ini tidak diketahui.
Kesan polimorfisme HCV asas pada hasil rawatan
Dalam 1,292 subjek yang termasuk dalam kajian fasa 3, urutan NS5B garis dasar diperoleh dengan penjujukan populasi dan penggantian S282T tidak dijumpai dalam mana-mana subjek dalam urutan garis dasar yang tersedia. Dalam analisis untuk menentukan kesan polimorfisme dasar pada hasil rawatan, tidak ada hubungan yang signifikan secara statistik antara kehadiran varian HCV NS5B dan hasil rawatan.
Rintangan silang
Replika HCV yang menyatakan penggantian S282T yang berkaitan dengan rintangan sofosbuvir sepenuhnya rentan terhadap ubat-ubatan anti-HCV kelas lain. Sofosbuvir tetap aktif menentang penggantian NS5B L159F dan L320F yang berkaitan dengan ketahanan terhadap perencat nukleosida lain. Sofosbuvir aktif sepenuhnya terhadap penggantian yang berkaitan dengan ketahanan terhadap antivirus bertindak langsung lain dengan mekanisme tindakan yang berbeza, seperti perencat bukan nukleosida NS5B, perencat protease NS3, dan perencat NS5A.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Keberkesanan sofosbuvir ditentukan dalam lima kajian Fasa 3 dalam jumlah 1.568 subjek dengan genotip 1 hingga 6 hepatitis C. kronik. Satu kajian dilakukan pada subjek yang tidak mempunyai rawatan dengan genotip 1 hepatitis C kronik, 4, 5 atau 6 dalam kombinasi dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin dan empat kajian lain dilakukan pada subjek dengan hepatitis C kronik genotip 2 atau 3 dalam kombinasi dengan ribavirin, yang mana satu dalam subjek naif rawatan, satu pada subjek yang tidak bertoleransi, tidak layak atau tidak bersetuju dengan rawatan dengan interferon , satu dalam subjek yang sebelumnya dirawat dengan rejimen berasaskan interferon dan satu dari semua subjek, tanpa mengira rawatan sebelumnya atau kemampuan mereka untuk menerima rawatan berdasarkan interferon. pesakit yang termasuk dalam kajian ini telah mengimbangi penyakit hati, termasuk sirosis. Sofosbuvir diberikan pada dos 400 mg sekali sehari.Dosis ribavirin a adalah 1.000-1.200 mg sehari berdasarkan berat badan, diberikan dalam dua dos terbahagi, dan dos peginterferon alfa 2a, jika berkenaan, adalah 180 mcg seminggu. Dalam setiap kajian, jangka masa rawatan telah ditentukan dan tidak bergantung pada tahap RNA HCV subjek (tidak ada algoritma yang bergantung kepada tindak balas).
Nilai RNA HCV plasma diukur dalam kajian klinikal dengan ujian COBAS TaqMan HCV (versi 2.0), digunakan dengan Sistem Murni Tinggi. Ujian ini mempunyai had kuantifikasi yang lebih rendah (had kuantifikasi yang lebih rendah, LLOQ) sebanyak 25 IU / mL. Dalam semua kajian, tindak balas virologi yang berterusan (tindak balas virologi yang berterusan, SVR) adalah titik akhir utama untuk menentukan kadar penyembuhan HCV, dan didefinisikan sebagai tahap RNA HCV di bawah LLOQ 12 minggu setelah akhir rawatan (SVR12).
Kajian klinikal pada subjek dengan hepatitis C kronik genotip 1, 4, 5 dan 6
Subjek-subjek yang naif rawatan - NEUTRINE (kajian 110)
NEUTRINO adalah kajian terbuka dengan lengan tunggal yang menilai rawatan 12 minggu dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin pada subjek yang belum pernah menjalani rawatan dengan jangkitan genotip 1, 4, 5 atau 6 HCV.
Subjek yang dirawat (n = 327) mempunyai usia rata-rata 54 tahun (julat: 19 hingga 70); 64% subjek adalah lelaki; 79% berkulit putih, 17% hitam; 14% berketurunan Hispanik atau Amerika Latin; badan rata-rata indeks jisim ialah 29 kg / m2 (julat: 18 hingga 56 kg / m2); 78% mempunyai tahap RNA HCV awal lebih besar daripada 6 log10 IU / mL; 17% menghidap sirosis; 89% mempunyai genotip 1 HCV dan 11% mempunyai genotip 4, 5, atau 6. HCV. Jadual 5 melaporkan kadar tindak balas untuk kumpulan rawatan sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin.
Jadual 5: Kadar tindak balas dalam kajian NEUTRINO
a Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan HCV RNA
b "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Kadar respons untuk subkumpulan terpilih ditunjukkan dalam Jadual 6.
Jadual 6: Peratusan SVR12 untuk subkumpulan terpilih di NEUTRINO
Kadar SVR12 juga meningkat pada subjek dengan alel IL28B C / C [94/95 (99%)] dan alel bukan C / C (C / T atau T / T) [202/232 (87%)] pada awal.
27/28 pesakit dengan jangkitan genotip 4 HCV mencapai SVR12. Hanya satu subjek genotip 5 HCV yang dijangkiti dan semua 6 subjek genotip 6 HCV yang dijangkiti dalam kajian ini mencapai SVR12.
Kajian klinikal pada subjek dengan hepatitis C kronik genotip 2 dan 3
Orang dewasa yang belum pernah menjalani rawatan - FISSION (kajian 1231)
FISSION adalah kajian terkawal aktif secara rawak, terbuka, yang menilai rawatan 12 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin berbanding rawatan 24 minggu dengan peginterferon alfa 2a dan ribavirin pada subjek yang belum pernah menjalani rawatan dengan genotip HCV 2 atau 3. Dosis ribavirin yang digunakan pada lengan sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa 2a + ribavirin masing-masing adalah 1,000-1,200 mg / hari berdasarkan berat badan dan 800 mg / hari tanpa mengira berat badan. Subjek diacak 1: 1 dan dikelompokkan oleh sirosis (kehadiran lawan ketiadaan), ke genotip HCV (2 lawan 3) dan tahap RNA HCV asas (berbanding log6 log10 IU / mL). Subjek dengan genotip 2 atau 3 HCV didaftarkan pada nisbah kira-kira 1: 3.
Subjek yang dirawat (n = 499) mempunyai usia rata-rata 50 tahun (antara 19 hingga 77); 66% subjek adalah lelaki; 87% berkulit putih, 3% hitam; 14% adalah keturunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks jisim badan rata-rata adalah 28 kg / m2 (julat: 17 hingga 52 kg / m2); 57% mempunyai tahap RNA HCV awal lebih besar daripada 6 log10 IU / mL; 20% mempunyai sirosis; 72% mempunyai genotip 3 HCV. Jadual 7 melaporkan kadar tindak balas untuk kumpulan rawatan sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa + ribavirin.
Jadual 7: Kadar tindak balas dalam kajian FISSION
a Analisis keberkesanan merangkumi 3 subjek dengan jangkitan genotip 2/1 HCV rekombinan.
b Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan HCV RNA
c "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Perbezaan keseluruhan peratusan SVR12 antara kumpulan rawatan sofosbuvir + ribavirin dan peginterferon alfa + ribavirin adalah 0.3% (selang keyakinan 95%: -7.5% hingga 8.0%) dan kajian ini memenuhi kriteria bukan rendah diri yang telah ditetapkan.
Kadar tindak balas untuk subjek dengan sirosis pada peringkat awal ditunjukkan dalam Jadual 8 oleh genotip HCV.
Jadual 8: Kadar SVR12 berdasarkan sirosis dan genotip dalam kajian FISSION
Genotip 3ke. Analisis keberkesanan merangkumi 3 subjek dengan jangkitan genotip 2/1 HCV rekombinan.
Orang dewasa tidak bertoleransi, tidak layak atau tidak mahu rawatan interferon - POSITRON (kajian 107)
POSITRON adalah percubaan rawak, double-blind, plasebo yang dikendalikan yang menilai rawatan 12 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin (n = 207) berbanding plasebo (n = 71) pada intoleran, tidak memenuhi syarat atau tidak bersetuju dengan rawatan dengan interferon. Subjek diacak dengan nisbah 3: 1 dan dikategorikan berdasarkan sirosis (kehadiran lawan ketiadaan).
Subjek yang dirawat (n = 278) mempunyai usia rata-rata 54 tahun (antara 21 hingga 75); 54% subjek adalah lelaki; 91% berkulit putih, 5% hitam; 11% berketurunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks jisim badan rata-rata adalah 28 kg / m2 (julat: 18 hingga 53 kg / m2); 70% mempunyai tahap RNA HCV awal lebih besar daripada 6 log10 IU / mL; 16% mempunyai sirosis; 49% mempunyai genotip 3 HCV. Peratusan subjek tidak bertoleransi, tidak memenuhi syarat atau tidak bersetuju untuk rawatan dengan interferon masing-masing adalah 9%, 44% dan 47%. Sebilangan besar subjek tidak pernah dirawat untuk "HCV" (81.3%). Jadual 9 melaporkan kadar tindak balas untuk kumpulan rawatan sofosbuvir + ribavirin dan plasebo.
Jadual 9: Kadar tindak balas dalam kajian POSITRON
a Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan HCV RNA
b "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Peratusan SVR12 dalam kumpulan sofosbuvir + ribavirin secara statistik signifikan berbanding dengan plasebo (p
Jadual 10 melaporkan analisis subkumpulan mengikut genotip berdasarkan sirosis dan rawatan dengan interferon pada subjek yang tidak layak, tidak bertoleransi, tanpa persetujuan.
Jadual 10: Peratusan SVR12 mengikut subkumpulan terpilih genotip dalam kajian POSITRON
Orang dewasa yang dirawat sebelumnya - FUSION (kajian 108)
FUSION adalah kajian rawak, double-blind yang menilai 12 atau 16 minggu rawatan dengan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek yang tidak mencapai SVR dengan rawatan berdasarkan interferon sebelumnya (kambuh atau tidak bertindak balas).). Subjek diacak dengan nisbah 1: 1 dan dikategorikan berdasarkan sirosis (kehadiran lawan ketiadaan) dan genotip HCV (2 lawan 3).
Subjek yang dirawat (n = 201) mempunyai usia rata-rata 56 tahun (julat: 24 hingga 70); 70% subjek adalah lelaki; 87% berkulit putih, 3% hitam; 9% adalah keturunan Hispanik atau Amerika Latin; indeks jisim badan purata ialah 29 kg / m2 (julat: 19 hingga 44 kg / m2); 73% mempunyai tahap RNA HCV awal lebih besar daripada 6 log10 IU / mL; 34% mempunyai sirosis; 63% mempunyai genotip HCV 3; 75% mempunyai sudah berulang. Jadual 11 melaporkan kadar tindak balas untuk kumpulan rawatan sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu dan 16 minggu.
Jadual 11: Kadar tindak balas dalam kajian FUSION
a Analisis keberkesanan merangkumi 6 subjek dengan jangkitan genotip 2/1 HCV rekombinan.
b Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan HCV RNA
c "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Jadual 12 melaporkan analisis subkumpulan dengan genotip dari segi sirosis dan tindak balas terhadap rawatan anti-HCV sebelumnya.
Jadual 12: Peratusan SVR12 mengikut subkumpulan terpilih genotip dalam kajian FUSION
Orang dewasa yang belum pernah dilayan dan dirawat sebelumnya - VALENCE (kajian 133)
VALENCE adalah kajian Tahap 3 yang menilai sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin berdasarkan berat badan untuk rawatan jangkitan genotip 2 atau 3 HCV pada subjek yang belum pernah menjalani rawatan atau pada subjek yang tidak mencapai SVR dengan rawatan berdasarkan interferon sebelumnya, termasuk subjek dengan kompensasi sirosis. Kajian ini melibatkan perbandingan langsung sofosbuvir dan ribavirin berbanding plasebo selama 12 minggu. Berdasarkan data yang muncul, kajian ini tidak lagi dilakukan secara buta. dan semua subjek dengan genotip HCV 2 terus menerima sofosbuvir dan ribavirin selama 12 minggu, sementara rawatan subjek dengan genotip HCV 3 dilanjutkan hingga 24 minggu. Sebelas subjek dengan genotip HCV 3 telah menyelesaikan rawatan dengan 12 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin pada masa perubahan.
Subjek yang dirawat (n = 419) mempunyai usia rata-rata 51 tahun (julat: 19 hingga 74); 60% subjek adalah lelaki; indeks jisim badan median adalah 25 kg / m2 (julat: dari 17 hingga 44 kg / m2); tahap min RNA HCV asas ialah 6.4 log10 IU / mL; 21% menghidap sirosis; 78% mempunyai genotip 3 HCV; 65% telah melaporkan kambuh. Jadual 13 melaporkan kadar tindak balas untuk kumpulan rawatan sofosbuvir + ribavirin selama 12 minggu dan 24 minggu.
Subjek yang menerima plasebo tidak termasuk dalam jadual, kerana tidak ada yang mencapai SVR12.
Jadual 13: Kadar tindak balas dalam kajian VALENCE
a Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan HCV RNA
b "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Jadual 14 melaporkan analisis subkumpulan berdasarkan genotip dari segi sirosis dan pendedahan kepada rawatan anti-HCV sebelumnya.
Jadual 14: Peratusan SVR12 mengikut subkumpulan terpilih genotip dalam kajian VALENCE
Kesesuaian SVR12-SVR24
Kesesuaian antara SVR12 dan SVR24 (SVR 24 minggu selepas akhir rawatan) selepas terapi dengan sofosbuvir dalam kombinasi dengan ribavirin atau ribavirin dan pegylated interferon menunjukkan nilai ramalan positif 99% dan nilai ramalan negatif 99%.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal pada populasi khas
Pesakit dengan jangkitan bersama HCV / HIV - PHOTON-1 (kajian 123)
Sofosbuvir dinilai dalam kajian klinikal label terbuka untuk menentukan keberkesanan dan keselamatan klinikal rawatan 12 atau 24 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin pada subjek dengan genotip 1, 2 atau 3 hepatitis C kronik dan dijangkiti bersama dengan HIV-1. dengan genotip 2 dan 3 menjalani rawatan sebelum ini atau sebelum ini, sementara subjek dengan genotip 1 adalah rawatan sebelum ini. Tempoh rawatan adalah 12 minggu pada subjek yang belum pernah dijangkiti HIV-1. HCV genotip 2 atau 3, dan 24 minggu pada subjek yang dirawat sebelumnya, dijangkiti dengan genotip HCV 3, dan juga pada subjek dengan jangkitan genotip HCV 1. Subjek menerima 400 mg sofosbuvir dan ribavirin setiap hari berdasarkan berat badan (1,000 mg untuk subjek dengan berat kurang dari 75 kg atau 1,200 mg untuk subjek dengan berat 75 Subjek tidak menggunakan terapi antiretroviral dan mempunyai jumlah sel dan CD4 + lebih besar daripada 500 sel / mm3, atau mempunyai penekanan virologi HIV-1 dan jumlah CD4 + lebih besar daripada 200 sel / mm3. 95% pesakit menerima terapi antiretroviral semasa pendaftaran kajian. Data SVR12 awal tersedia untuk 210 subjek.
Jadual 15 menunjukkan kadar tindak balas berdasarkan genotip dan pendedahan kepada rawatan anti-HCV sebelumnya.
Jadual 15: Kadar tindak balas dalam kajian PHOTON-1
a Penyebut untuk kambuh adalah bilangan subjek dengan RNA HCV
b "Lain-lain" merangkumi subjek yang tidak mencapai SVR12 dan tidak memenuhi kriteria kegagalan virologi (contohnya hilang akibat tindak lanjut).
Jadual 16 melaporkan analisis subkumpulan mengikut genotip dari segi sirosis.
Jadual 16: Peratusan SVR12 mengikut subkumpulan terpilih genotip dalam kajian PHOTON-1
NT = naif rawatan; PT = sebelumnya dirawat.
Pesakit menunggu pemindahan hati - Kajian 2025
Sofosbuvir telah dikaji pada subjek yang dijangkiti HCV yang menunggu pemindahan hati dalam kajian klinikal label terbuka untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan sofosbuvir dan ribavirin yang diberikan sebelum pemindahan untuk mencegah jangkitan semula HCV pasca transplantasi. Titik akhir utama kajian ini adalah pasca -menerima tindak balas virologi (tindak balas virologi pasca pemindahan, pTVR, HCV RNA Jadual 17: Tindak balas virologi pasca transplantasi pada subjek dengan RNA HCV Subjek yang dapat dinilai adalah, secara definisi, mereka yang telah mencapai selang pemerhatian yang ditentukan pada masa analisis awal. b pTVR: tindak balas virologi pasca transplantasi (HCV RNA
Pada pesakit yang menghentikan terapi setelah 24 minggu, menurut protokol, kadar kambuh adalah 11/15. Penerima pemindahan hati - Kajian 0126 Sofosbuvir dikaji dalam kajian klinikal label terbuka untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan rawatan 24 minggu dengan sofosbuvir dan ribavirin pada penerima transplantasi hati dengan hepatitis kronik C. Subjek yang layak berumur 18 tahun ke atas dan telah menjalani transplantasi hati 6 hingga 150 bulan sebelum pemeriksaan. Subjek mempunyai HCV RNA ≥104 IU / mL pada pemeriksaan dan didokumentasikan bukti jangkitan HCV kronik sebelum transplantasi. Dosis awal ribavirin adalah 400 mg, dibahagikan kepada dua dos harian. Sekiranya subjek mengekalkan tahap hemoglobin ≥ 12 g / dL, dos ribavirin dinaikkan pada minggu 2, 4 dan selang hingga 4 minggu sehingga dos yang sesuai berdasarkan berat badan tercapai (1,000 mg sehari pada subjek dengan berat kurang dari 75 kg, 1,200 mg sehari dalam subjek berat 75 kg atau lebih) Dos median ribavirin adalah 600 mg-800 mg sehari per septa. mane 4-24. Empat puluh subjek mendaftar (33 dengan jangkitan HCV genotip 1, 6 dengan jangkitan HCV genotip 3 dan 1 dengan jangkitan HCV genotip 4), di mana 35 daripadanya terapi berdasarkan interferon sebelumnya telah gagal sementara 16 dari mereka menderita sirosis. Dua puluh lapan daripada 40 subjek (70%) mencapai SVR12: 22/33 (73%) dengan jangkitan genotip 1 HCV, 6/6 (100%) dengan genotip 3 dan 0/1 jangkitan HCV (0%) dijangkiti dengan genotip HCV 4. Semua subjek yang berjaya mencapai SVR12 mencapai SVR24 dan SVR48. Gambaran keseluruhan hasil dengan rejimen rawatan dan tempoh rawatan, perbandingan antara kajian Jadual berikut (Jadual 18 hingga Jadual 21) menunjukkan data dos dari kajian Fasa 2 dan Fasa 3 untuk membantu doktor menentukan rejimen terbaik untuk setiap pesakit. Jadual 18: Hasil berdasarkan rejimen terapi dan tempoh rawatan, perbandingan antara kajian mengenai jangkitan genotip 1 HCV n = bilangan subjek dengan tindak balas SVR12; N = jumlah mata pelajaran setiap kumpulan. a Bagi pesakit yang dirawat sebelumnya dengan jangkitan genotip HCV 1, tidak ada data mengenai kombinasi sofosbuvir, peginterferon alfa dan ribavirin. Pertimbangan harus diberikan untuk merawat pesakit ini dan memperpanjang tempoh terapi dengan sofosbuvir. peginterferon alfa dan ribavirin melebihi 12 minggu dan sehingga 24 minggu, terutamanya untuk subkumpulan dengan satu atau lebih faktor yang secara historis dikaitkan dengan kadar tindak balas rendah terhadap terapi berasaskan interferon (kekurangan tindak balas sebelumnya terhadap terapi peginterferon alfa dan ribavirin, fibrosis / sirosis lanjut, peningkatan kepekatan virus basal, etnik hitam, genotip bukan CC IL28B). b Kajian eksplorasi atau fasa 2. Hasilnya harus ditafsirkan dengan berhati-hati, kerana bilangan subjeknya kecil dan kadar SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pesakit. c Ringkasan data dari kedua-dua kajian. Jadual 19: Hasil berdasarkan rejimen terapi dan tempoh rawatan, perbandingan antara kajian mengenai jangkitan genotip 2 HCV n = bilangan subjek dengan tindak balas SVR12; N = jumlah mata pelajaran setiap kumpulan. a Data ini adalah awal. b Kajian eksplorasi atau fasa 2. Hasilnya harus ditafsirkan dengan berhati-hati, kerana jumlah subjeknya kecil dan kadar SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pesakit. Dalam kajian ELECTRON (N = 11), tempoh rawatan dengan peginterferon alfa dalam kombinasi dengan sofosbuvir + ribavirin berkisar antara 4 hingga 12 minggu. c Dalam dua kajian ini, semua pesakit tidak mengalami sirosis. Jadual 20: Hasil berdasarkan rejimen terapi dan tempoh rawatan, perbandingan antara kajian mengenai jangkitan genotip 3 HCV n = bilangan subjek dengan tindak balas SVR12; N = jumlah mata pelajaran setiap kumpulan. a Data ini adalah awal. b Kajian eksplorasi atau fasa 2. Hasilnya harus ditafsirkan dengan berhati-hati, kerana bilangan subjeknya kecil dan kadar SVR dapat dipengaruhi oleh pilihan pesakit. Dalam kajian ELECTRON (N = 11), tempoh rawatan dengan peginterferon alfa dalam kombinasi dengan sofosbuvir + ribavirin berkisar antara 4 hingga 12 minggu. c. Dalam dua kajian ini, semua pesakit tidak mengalami sirosis. Jadual 21: Hasil berdasarkan rejimen terapi dan jangka masa rawatan, perbandingan kajian dalam jangkitan genotip 4, 5 atau 6 HCV n = bilangan subjek dengan tindak balas SVR12; N = jumlah mata pelajaran setiap kumpulan. Populasi kanak-kanak Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan sofosbuvir dalam satu atau lebih subkumpulan populasi pediatrik untuk rawatan hepatitis C kronik (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik). Sofosbuvir adalah prodrug nukleotida yang dimetabolisme secara meluas. Metabolit aktif terbentuk dalam hepatosit dan tidak diperhatikan dalam plasma. Metabolit utama (> 90%), GS-331007, tidak aktif dan terbentuk melalui jalan berurutan dan selari ke pembentukan metabolit aktif. Penyerapan Sifat farmakokinetik sofosbuvir dan metabolit peredaran utama GS-331007 ditentukan pada subjek dewasa yang sihat dan pada subjek dengan hepatitis C. kronik. Selepas pemberian oral, sofosbuvir cepat diserap dan kepekatan plasma puncak diperhatikan .50.5-2 jam selepas pemberian, tanpa mengira tahap dosnya. Kepekatan plasma puncak GS-331007 diperhatikan 2 hingga 4 jam selepas pemberian. Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi genotip 1 hingga 6 subjek yang dijangkiti HCV (n = 986), keadaan stabil AUC0-24 sofosbuvir dan GS-331007 adalah 1.010 ng • h / mL dan 7.200 ng • h / mL. Berbanding dengan subjek yang sihat (n = 284), AUC0-24 sofosbuvir dan GS-331007 masing-masing 57% lebih tinggi dan 39% lebih rendah, pada subjek yang dijangkiti HCV. Kesan pengambilan makanan Berbanding dengan puasa, pemberian satu dos sofosbuvir dengan makanan tinggi lemak yang diselaraskan melambatkan kadar penyerapan sofosbuvir. Tahap penyerapan sofosbuvir meningkat kira-kira 1.8 kali ganda, dengan kesan terhad pada kepekatan puncak. tidak berubah dengan adanya makanan tinggi lemak. Pembahagian Sofosbuvir bukan substrat untuk pengangkut pengambilan hepatik, anion organik yang mengangkut polipeptida (polipetida pengangkut anion organik, OATP) 1B1 atau 1B3 dan pengangkut kation organik (pengangkut kation organik, OCT) 1. Walaupun tertakluk kepada rembesan tubular aktif, GS-331007 bukan substrat pengangkut ginjal seperti transporter anion organik (pengangkut anion organik, OAT) 1 atau 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP atau MATE1. Sofosbuvir dan GS-331007 bukan penghambat pengangkut ubat P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 dan OCT1. GS-331007 bukan penghambat OAT1, OCT2 dan MATE1. Sofosbuvir kira-kira 85% terikat dengan protein plasma manusia (data ex vivodan pengikatan tidak bergantung kepada kepekatan ubat dalam julat 1 mcg / mL hingga 20 mcg / mL. Pengikatan protein GS-331007 dalam plasma manusia adalah minimum. Selepas satu dos 400 mg [14C] -sofosbuvir pada subjek yang sihat, nisbah darah-ke-plasma radioaktif 14C adalah kira-kira 0.7. Biotransformasi Sofosbuvir dimetabolisme secara meluas di hati untuk membentuk analog nukleosida trifosfat GS-461203 yang aktif secara farmakologi. Jalur pengaktifan metabolik merangkumi hidrolisis berurutan residu ester karboksilik, yang dikatalisis oleh enzim manusia katepin A (CatA) atau karboksilesterase 1 (CES1) dan. pembelahan fosforamidat oleh protein HINT1 (protein pengikat nukleotida triad histidin 1diikuti oleh fosforilasi oleh jalur biosintesis nukleotida pyrimidine. Depfosforilasi mendorong pembentukan metabolit nukleosida GS-331007, yang tidak dapat difosforilasi semula secara berkesan dan tidak mempunyai aktiviti anti-HCV. secara in vitro. Sofosbuvir dan GS-331007 bukan substrat atau penghambat enzim UGT1A1 atau CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6. Selepas dos oral 400 mg tunggal [14C] -sofosbuvir, sofosbuvir dan GS-331007 masing-masing bertanggungjawab untuk kira-kira 4% dan> 90% pendedahan sistemik yang berkaitan dengan ubat (jumlah AUC sofosbuvir yang disesuaikan dengan berat badan dan metabolitnya ). Penghapusan Selepas dos oral 400 mg tunggal [14C] -sofosbuvir, pemulihan keseluruhan dos keseluruhan adalah lebih besar daripada 92% dan merangkumi pemulihan dalam air kencing masing-masing sekitar 80%, 14%, dan 2.5%, dalam tinja dan udara yang dihembuskan. Sebilangan besar dos sofosbuvir yang pulih dalam air kencing adalah GS-331007 (78%), sementara 3.5% pulih sebagai sofosbuvir. Data ini menunjukkan bahawa pelepasan ginjal adalah jalan utama penghapusan GS-331007 dan peratusan yang tinggi secara aktif dirembeskan. Waktu paruh terminal median sofosbuvir dan GS-331007 masing-masing adalah 0.4 dan 27 jam. Lineariti / Tidak linear Linearitas dos sofosbuvir dan metabolit utamanya, GS-331007, ditentukan pada subjek sihat berpuasa. AUC sofosbuvir dan GS-331007 hampir berkadar dos dalam lingkungan 200 mg hingga 400 mg. Sifat farmakokinetik pada populasi tertentu Jantina dan etnik Tidak ada perbezaan farmakokinetik yang berkaitan secara klinikal kerana jantina atau etnik yang ditemui untuk sofosbuvir dan GS-331007. Warga emas Analisis farmakokinetik populasi pada subjek yang dijangkiti HCV menunjukkan bahawa, pada kumpulan usia yang dianalisis (19-75 tahun), usia tidak mempunyai kesan yang relevan secara klinikal terhadap paparan sofosbuvir dan GS-331007.Kajian klinikal yang dijalankan dengan sofosbuvir merangkumi 65 subjek berumur 65 tahun ke atas. Kadar tindak balas yang diperhatikan pada subjek yang berumur lebih dari 65 tahun adalah serupa dengan subjek yang lebih muda di semua kumpulan rawatan. Kerosakan buah pinggang Farmakokinetik Sofosbuvir dikaji pada subjek negatif HCV dengan gangguan renal ringan (eGFR ≥50 dan 2), sederhana (eGFR ≥30 dan 2) dan teruk (eGFR 2) dan pada subjek dengan ESRD dan keperluan untuk hemodialisis selepas satu dos. Dari 400 mg sofosbuvir. Berbanding dengan subjek dengan fungsi ginjal normal (eGFR> 80 mL / min / 1,73 m2), sofosbuvir AUC0-inf masing-masing 61%, 107% dan 171% lebih tinggi pada gangguan buah pinggang ringan, sederhana dan teruk, sementara AUC0-inf GS-331007 meningkat 55%, 88% dan 451% lebih tinggi. Pada subjek dengan ESRD, dibandingkan dengan subjek dengan fungsi ginjal normal, AUC0-inf sofosbuvir adalah 28% lebih tinggi ketika sofosbuvir diberikan 1 jam sebelum hemodialisis dan 60% lebih tinggi ketika sofosbuvir diberikan 1 jam. Selepas hemodialisis. Tidak mungkin untuk menentukan AUC0-inf GS-331007 dengan pasti pada subjek dengan ESRD. Walau bagaimanapun, data menunjukkan pendedahan sekurang-kurangnya 10 kali ganda dan 20 kali lebih tinggi kepada GS-331007 pada subjek dengan ESRD berbanding dengan subjek yang sihat apabila Sovaldi diberikan 1 jam sebelum atau 1 jam selepas hemodialisis. Dengan hemodialisis adalah mungkin untuk berjaya mengeluarkan (kadar pengekstrakan 53%) metabolit beredar utama GS-331007. "Hemodialisis" selama 4 jam menghilangkan kira-kira 18% daripada dos yang diberikan. Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan atau sederhana. Keselamatan Sovaldi belum ditentukan pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk atau ESRD (lihat bahagian 4.4 ). Kerosakan hepatik Farmakokinetik Sofosbuvir dikaji berikutan pemberian 400 mg sofosbuvir selama 7 hari pada pesakit dengan jangkitan HCV dan gangguan hati sederhana atau teruk (kelas CPT B dan C). Berbanding dengan subjek dengan fungsi hepatik normal, sofosbuvir AUC0-24 masing-masing 126% dan 143% lebih tinggi pada gangguan hati sederhana dan teruk, sementara GS-331007 AUC0-24 lebih tinggi daripada 18% dan 9%. Analisis farmakokinetik populasi pada subjek yang dijangkiti HCV menunjukkan bahawa sirosis tidak mempunyai kesan yang relevan secara klinikal terhadap pendedahan sofosbuvir dan GS-331007. Tidak disarankan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan hati yang ringan, sederhana atau teruk (lihat bahagian 4.2). Populasi kanak-kanak Farmakokinetik sofosbuvir dan GS-331007 pada pesakit pediatrik belum ditetapkan (lihat bahagian 4.2). Hubungan farmakokinetik (yang) / farmakodinamik (yang) Keberkesanan, dari segi tindak balas virologi yang cepat, telah terbukti berkorelasi dengan pendedahan kepada sofosbuvir dan juga GS-331007. Walau bagaimanapun, entiti ini belum terbukti sebagai penanda keberkesanan pengganti umum (SVR12) pada dos terapi 400 mg. Dalam kajian toksikologi dos berulang pada tikus dan anjing, dos tinggi campuran diastereoisomer 1: 1 menyebabkan kesan hepatik (anjing) dan jantung (tikus) dan reaksi gastrousus (anjing). Pendedahan pada sofosbuvir tidak dapat dikesan dalam kajian tikus mungkin disebabkan oleh aktiviti esterase yang tinggi; namun, pendedahan kepada metabolit utama GS-331007 pada dos buruk adalah 29 kali (tikus) dan 123 kali (anjing) lebih tinggi daripada pendedahan klinikal pada 400 mg sofosbuvir. Penemuan hepatik dan jantung tidak diperhatikan dalam kajian ketoksikan kronik pada pendedahan 9 kali (tikus) dan 27 kali (anjing) lebih tinggi daripada pendedahan klinikal. Sofosbuvir tidak genotoksik dalam beberapa siri ujian secara in vitro atau dalam vivo termasuk mutagenik bakteria, penyimpangan kromosom dengan limfosit darah periferal manusia dan ujian mikronukleus tikus dalam vivo. Kajian karsinogenisiti pada tikus dan tikus menunjukkan tidak ada potensi karsinogenik sofosbuvir yang diberikan pada dos hingga 600 mg / kg / hari pada tikus dan 750 mg / kg / hari pada tikus. Pendedahan kepada GS-331007 dalam kajian ini adalah sehingga 30 kali (tikus) dan 15 kali (tikus) lebih tinggi daripada pendedahan klinikal pada 400 mg sofosbuvir. Sofosbuvir tidak berpengaruh terhadap daya maju atau kesuburan janin pada tikus dan tidak teratogenik dalam kajian perkembangan pada tikus dan arnab. Tidak ada kesan buruk terhadap tingkah laku, pembiakan atau perkembangan keturunan yang dilaporkan pada tikus. Dalam kajian arnab, pendedahan sofosbuvir adalah 9 kali daripada jangkaan pendedahan klinikal. Pendedahan terhadap sofosbuvir tidak dapat ditentukan dalam kajian tikus tetapi margin pendedahan berdasarkan metabolit manusia utama antara 8 hingga 28 kali pendedahan klinikal pada 400 mg sofosbuvir. Bahan yang berasal dari sofosbuvir dipindahkan ke seluruh plasenta pada tikus hamil dan ke dalam susu tikus yang menyusui. Inti tablet Mannitol (E421) Selulosa mikrokristalin (E460 (i)) Natrium Croscarmellose Silika anhidrat koloid (E551) Magnesium stearat (E470b) Filem salutan Polivinil alkohol (E1203) Titanium dioksida (E171) Macrogol 3350 (E1521) Talc (E553b) Oksida besi kuning (E172) Tidak relevan. 3 tahun. Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas. Tablet Sovaldi terdapat dalam botol polietilena berketumpatan tinggi (HDPE) dengan penutup tahan anak, mengandungi 28 tablet bersalut filem dengan agen pengeringan gel silika dan spiral poliester. Saiz pek berikut boleh didapati: kadbod luar yang mengandungi 1 botol 28 tablet bersalut filem dan kadbod luar yang mengandungi 84 (3 botol 28) tablet bersalut filem. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan. Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT UK EU / 1/13/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 Tarikh kebenaran pertama: 16 Januari 2014 10/2015
Minggu 12 pasca pemindahan (pTVR) b
Tindak balas virus dalam mata pelajaran yang dapat dinilai 23/37 (62%)
Populasi pesakit (Nombor / nama kajian) Skim / Tempoh Subkumpulan Peratusan SVR12 (n / N) Rawatan Naïve (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 90% (262/292) Genotip 1a 92% (206/225) Genotip 1b 83% (55/66) Bukan sirosis 93% (253/273) Cirrhotic 80% (43/54) Tidak dijangkiti dan dijangkiti bersama HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Global 76% (87/114) Genotip 1a 82% (74/90) Genotip 1b 54% (13/24) Bukan sirosis 77% (84/109) Cirrhotic 60% (3/5) Rawatan naif (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 minggu Globalec 65% (104/159) Genotip 1ac 69% (84/121) Genotip 1bc 53% (20/38) Bukan cirrotik 68% (100/148)
Cirrotik 36% (4/11)
Populasi pesakit (Nombor / nama kajian) Skim / Tempoh Subkumpulan Peratusan SVR12 (n / N) Rawatan Naïve (FISSION) SOF + RBV 12 minggu Global 95% (69/73) Bukan sirosis 97% (59/61) Cirrhotic 83% (10/12) Tidak bertoleransi, tidak memenuhi syarat atau tidak mahu dirawat dengan interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 minggu Global 93% (101/109) Bukan sirosis 92% (85/92) Cirrhotic 94% (16/17) Rawatan sebelumnya (FUSION) SOF + RBV 12 minggu Global 82% (32/39) Bukan sirosis 90% (26/29) Cirrhotic 60% (6/10) Rawatan Naïve (VALENCE) SOF + RBV 12 minggu Global 97% (31/32) Bukan sirosis 97% (29/30) Cirrhotic 100% (2/2) Dirawat sebelum ini (PENILAIAN) SOF + RBV 12 minggu Global 90% (37/41) Bukan sirosis 91% (30/33) Cirrhotic 88% (7/8) Rawatan sebelumnya (FUSION) SOF + RBV 16 minggu Global 89% (31/35) Bukan sirosis 92% (24/26) Cirrhotic 78% (7/9) Tidak dijangkiti dan dijangkiti bersama HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 minggu Global 88% (23/26) Bukan sirosis 88% (22/25) Cirrhotic 100% (1/1) Dirawat dan dijangkiti HIV bersama (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Globalea 93% (14/15) Bukan sirosis 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Rawatan naif (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 96% (25/26) c Dirawat sebelum ini (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 96% (22/23) Bukan sirosis 100% (9/9)
Cirrhotic 93% (13/14)
Populasi pesakit (Nombor / nama kajian) Skim / Tempoh Subkumpulan Peratusan SVR12 (n / N) Rawatan Naïve (FISSION) SOF + RBV 12 minggu Global 56% (102/183) Bukan sirosis 61% (89/145) Cirrhotic 34% (13/38) Tidak bertoleransi, tidak memenuhi syarat atau tidak mahu dirawat dengan interferon (POSITRON) SOF + RBV 12 minggu Global 61% (60/98) Bukan sirosis 68% (57/84) Cirrhotic 21% (3/14) Rawatan sebelumnya (FUSION) SOF + RBV 12 minggu Global 30% (19/64) Bukan sirosis 37% (14/38) Cirrhotic 19% (5/26) Rawatan sebelumnya (FUSION) SOF + RBV 16 minggu Global 62% (39/63) Bukan sirosis 63% (25/40) Cirrhotic 61% (14/23) Rawatan Naïve (VALENCE) SOF + RBV 24 minggu Global 93% (98/105) Bukan sirosis 94% (86/92) Cirrhotic 92% (12/13) Dirawat sebelum ini (PENILAIAN) SOF + RBV 24 minggu Global 77% (112/145) Bukan sirosis 85% (85/100) Cirrhotic 60% (27/45) Tidak dijangkiti dan dijangkiti bersama HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 minggu Global 67% (28/42) Bukan sirosis 67% (24/36) Cirrhotic 67% (4/6) Dirawat dan dijangkiti HIV bersama (PHOTON-1) SOF + RBV 24 minggu Globalea 92% (12/13) Bukan sirosis 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Rawatan naif (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 minggu Globalec 97% (38/39) Dirawat sebelum ini (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 83% (20/24) Bukan sirosis 83% (10/12)
Cirrhotic 83% (10/12)
Populasi pesakit (Nombor / nama kajian) Skim / Tempoh Subkumpulan Peratusan SVR12 (n / N) Rawatan Naïve (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 minggu Global 97% (34/35) Bukan sirosis 100% (33/33)
Cirrhotic 50% (1/2)
05.2 Sifat farmakokinetik
05.3 Data keselamatan praklinikal
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
06.2 Ketidaksesuaian
06.3 Tempoh sah
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
11.0 UNTUK DADAH RADIO, LENGKAPKAN DATA PADA DOSIMETRI RADIASI DALAMAN
12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN TERPERINCI TAMBAHAN TENTANG PERSEDIAAN YANG LUAR BIASA DAN KAWALAN KUALITI