Bahan aktif: Ezetimibe, Simvastatin
INEGI 10 mg / 10 mg
INEGI 10 mg / 20 mg
INEGI 10 mg / 40 mg
INEGI 10 mg / 80 mg tablet
Petunjuk Mengapa Inegy digunakan? Untuk apa itu?
INEGY mengandungi zat aktif ezetemibe dan simvastatin. INEGY adalah ubat yang digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol total, kolesterol "jahat" (kolesterol LDL) dan zat lemak yang disebut trigliserida dalam darah. Di samping itu, INEGY meningkatkan tahap kolesterol "baik" (kolesterol HDL).
INEGY berfungsi dengan dua cara untuk menurunkan kolesterol. Zat aktif ezetimibe mengurangkan kolesterol yang diserap dalam saluran pencernaan. Bahan aktif simvastatin yang tergolong dalam kelas "statin" menghalang pengeluaran kolesterol yang disintesis oleh badan.
Kolesterol adalah salah satu daripada beberapa zat lemak yang terdapat di dalam aliran darah. Jumlah kolesterol terutamanya terdiri daripada kolesterol LDL dan kolesterol HDL.
Kolesterol LDL sering disebut kolesterol "buruk" kerana dapat menumpuk di dinding arteri dan membentuk plak. Lama kelamaan, penumpukan plak ini boleh menyebabkan penyempitan arteri. Penyempitan ini dapat melambatkan atau menyekat aliran darah ke organ penting seperti jantung dan otak. Penyumbatan aliran darah ini boleh menyebabkan serangan jantung atau strok.
Kolesterol HDL sering disebut kolesterol "baik" kerana membantu mencegah kolesterol jahat menumpuk di arteri dan melindungi dari penyakit jantung.
Trigliserida adalah bentuk lemak lain dalam darah yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung.
INEGY digunakan untuk pesakit yang tidak dapat mengawal kadar kolesterol mereka dengan diet saja. Semasa mengambil ubat ini, anda masih harus mengikuti diet untuk menurunkan kolesterol
. INEGY digunakan sebagai tambahan diet untuk menurunkan kolesterol jika anda mempunyai:
- tahap kolesterol darah tinggi (hiperkolesterolaemia primer) [heterozigot keluarga dan bukan keluarga] atau peningkatan kadar lemak darah (hiperlipidemia campuran):
- yang tidak dikawal dengan baik oleh statin sahaja;
- yang mana anda telah mengambil rawatan dengan statin dan ezetimibe sebagai tablet berasingan;
- penyakit keturunan (hiperkolesterolaemia familial homozigot) yang meningkatkan tahap kolesterol darah anda. Ada kemungkinan anda juga dirawat dengan rawatan lain.
INEGY tidak membantu anda menurunkan berat badan.
Kontraindikasi Apabila Inegy tidak boleh digunakan
Jangan mengambil INEGI jika:
- anda alah (hipersensitif) kepada "ezetimibe, simvastatin atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6: Kandungan pek dan maklumat lain)
- kini mempunyai masalah hati
- anda mengandung atau menyusu
- anda mengambil ubat dengan satu atau lebih bahan aktif berikut:
- itraconazole, ketoconazole, posaconazole atau voriconazole (digunakan untuk merawat jangkitan kulat)
-erythromycin, clarithromycin atau telithromycin (digunakan untuk merawat jangkitan)
- Inhibitor protease HIV seperti indinavir, nelfinavir, ritonavir dan saquinavir (inhibitor protease HIV digunakan untuk merawat jangkitan HIV)
- boceprevir atau telaprevir (digunakan untuk merawat jangkitan virus hepatitis C)
- nefazodone (digunakan untuk merawat kemurungan)
- cobicistat
- gemfibrozil (digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- siklosporin (sering digunakan pada pesakit pemindahan organ)
- danazol (hormon buatan manusia yang digunakan untuk merawat endometriosis, keadaan di mana lapisan rahim tumbuh di luar rahim).
- anda mengambil atau, dalam 7 hari terakhir, telah minum atau diberi ubat yang disebut asam fusidik (digunakan untuk merawat jangkitan bakteria).
Jangan mengambil lebih dari 10 mg / 40 mg INEGY jika anda mengambil lomitapide (digunakan untuk merawat keadaan kolesterol genetik yang serius dan jarang berlaku)
Minta nasihat doktor anda jika anda tidak pasti sama ada ubat yang anda gunakan adalah salah satu yang disenaraikan di atas.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Inegy
Beritahu doktor anda:
- semua keadaan perubatan anda, termasuk alahan.
- jika anda mengambil alkohol dalam jumlah besar atau jika anda pernah menghidap penyakit hati. Dalam kes ini, INEGY mungkin tidak sesuai untuk anda.
- jika anda akan menjalani pembedahan. Anda mungkin perlu berhenti mengambil INEGY untuk waktu yang singkat.
- jika anda orang Asia, kerana dos yang berbeza mungkin sesuai untuk anda.
Doktor anda mesti menjalani ujian darah sebelum anda mengambil INEGY dan jika anda mempunyai gejala masalah hati semasa mengambil INEGY. Analisis ini dilakukan untuk mengetahui apakah hati berfungsi dengan baik.
Doktor anda juga boleh memerintahkan ujian darah untuk memeriksa fungsi hati setelah memulakan terapi INEGY.
Semasa anda dirawat dengan ubat ini, doktor anda akan memeriksa dengan teliti bahawa anda tidak menghidap diabetes atau bahawa anda tidak berisiko menghidap diabetes. Anda berisiko menghidap diabetes jika anda mempunyai kadar gula darah dan lemak yang tinggi, jika anda berlebihan berat badan dan mempunyai tekanan darah tinggi.
Beritahu doktor anda jika anda mempunyai penyakit paru-paru yang teruk.
Pentadbiran INEGY dengan fibrate (beberapa jenis ubat penurun kolesterol) harus dielakkan kerana penggunaan INEGY dengan fibrate belum dipelajari.
Segera hubungi doktor anda jika anda mengalami sakit otot, kelembutan otot dan kelemahan otot yang tidak dapat ditentukan, kerana masalah otot, jarang, boleh menjadi teruk dan mengakibatkan kecederaan tisu otot yang menyebabkan kerosakan buah pinggang dan jarang sekali kematian telah berlaku.
Risiko kecederaan otot lebih besar pada dos INEGY yang lebih tinggi, terutamanya dengan dos 10 mg / 80 mg. Risiko kecederaan otot juga lebih besar pada sesetengah pesakit. Beritahu doktor anda jika ada yang berikut berlaku untuk anda:
- mempunyai masalah buah pinggang
- mempunyai masalah tiroid
- berumur 65 tahun ke atas
- adalah perempuan
- pernah mengalami masalah otot semasa mengambil ubat penurun kolesterol yang disebut "statin" (seperti simvastatin, atorvastatin, dan rosuvastatin) atau fibrate (seperti gemfibrozil dan bezafibrate)
- anda atau keluarga terdekat anda menghidap penyakit keturunan.
Juga, beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mempunyai kelemahan otot yang berterusan. Ujian dan ubat tambahan mungkin diperlukan untuk mendiagnosis dan merawat keadaan ini.
Kanak-kanak dan remaja
Penggunaan INEGY tidak digalakkan pada kanak-kanak di bawah umur 10 tahun.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Inegy
Beritahu doktor anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain dengan mana-mana bahan aktif berikut. Mengambil INEGY dengan mana-mana ubat berikut boleh meningkatkan risiko masalah otot (ada yang telah disebutkan di atas di bahagian "Jangan ambil INEGI jika"):
- siklosporin (sering digunakan pada pesakit yang menerima pemindahan organ)
- danazol (hormon buatan manusia yang digunakan untuk merawat endometriosis, keadaan di mana lapisan rahim tumbuh di luar rahim)
- ubat dengan bahan aktif seperti itraconazole, ketoconazole, fluconazole, posaconazole atau voriconazole (digunakan untuk merawat jangkitan kulat)
- fibrate dengan bahan aktif seperti gemfibrozil dan bezafibrate (digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- eritromisin, klaritromisin, telitromisin atau asid fusidik (digunakan untuk merawat jangkitan bakteria). Jangan mengambil asid fusidik semasa anda menggunakan ubat ini. Lihat juga perenggan 4 risalah ini.
- Inhibitor protease HIV seperti indinavir, nelfinavir, ritonavir dan saquinavir (digunakan untuk merawat AIDS)
- boceprevir atau telaprevir (digunakan untuk merawat jangkitan virus hepatitis C)
- nefazodone (digunakan untuk merawat kemurungan)
- ubat dengan bahan aktif cobicistat
- amiodarone (digunakan untuk merawat degupan jantung yang tidak teratur)
- verapamil, diltiazem atau amlodipine (digunakan untuk merawat tekanan darah tinggi, sakit dada yang berkaitan dengan penyakit jantung atau penyakit jantung lain)
- lomitapide (digunakan untuk merawat keadaan kolesterol genetik yang serius dan jarang berlaku
- dos tinggi (1 g atau lebih setiap hari) niasin atau asid nikotinik (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- colchicine (digunakan untuk merawat gout).
Sebagai tambahan kepada ubat-ubatan yang disenaraikan di atas, sila beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil atau baru-baru ini mengambil ubat lain, termasuk ubat yang diperoleh tanpa preskripsi. Khususnya, beritahu doktor anda jika anda mengambil salah satu perkara berikut:
- ubat-ubatan dengan bahan aktif untuk mencegah pembekuan darah, seperti warfarin, fluindione, phenprocoumon atau acenocoumarol (antikoagulan)
- cholestyramine (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol) kerana ia mempengaruhi cara kerja INEGY
- fenofibrate (juga digunakan untuk menurunkan kolesterol)
- rifampicin (digunakan untuk merawat batuk kering).
Anda juga harus memberitahu doktor yang memberi ubat baru bahawa anda mengambil INEGY.
INEGI dengan makanan dan minuman
Jus limau gedang mengandungi satu atau lebih zat yang mengubah metabolisme beberapa ubat, termasuk INEGI. Pengambilan jus limau gedang harus dielakkan kerana dapat meningkatkan risiko masalah otot.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Jangan gunakan INEGY jika anda hamil, berhasrat untuk hamil atau jika anda mengesyaki kehamilan. Sekiranya anda hamil semasa mengambil INEGY, hentikan pengambilannya dengan segera dan hubungi doktor anda. INEGY tidak boleh digunakan semasa menyusu kerana tidak diketahui sama ada ubat itu masuk ke dalam susu manusia.
Minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil sebarang ubat.
Memandu dan menggunakan mesin
INEGY tidak boleh mengganggu kemampuan anda untuk memandu atau menggunakan mesin. Namun, harus diingat bahawa beberapa orang merasa pening setelah mengambil INEGY.
INEGI mengandungi laktosa
Tablet INEGY mengandungi gula, laktosa. Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil produk ubat ini.
Dos dan kaedah penggunaan Cara menggunakan Inegy: Dos
Doktor anda akan menentukan kekuatan tablet yang sesuai untuk anda, berdasarkan rawatan semasa dan profil risiko anda.
Tablet tidak pecah dan tidak boleh dibahagi.
Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda
- Sebelum mula mengambil INEGY, anda mesti mengikuti diet untuk menurunkan kadar kolesterol.
- Semasa menjalani rawatan dengan INEGY, anda harus terus mengikuti diet ini untuk menurunkan kolesterol anda.
Dewasa: dosnya adalah 1 tablet INEGY secara lisan sekali sehari.
Penggunaan pada remaja (usia 10 hingga 17 tahun): Dosisnya adalah 1 tablet INEGY secara lisan sekali sehari (dos maksimum 10 mg / 40 mg sekali sehari tidak boleh dilebihi). Dos INEGY 10 mg / 80 mg hanya disyorkan pada pesakit dewasa dengan tahap kolesterol yang sangat tinggi dan berisiko tinggi untuk penyakit jantung yang belum mencapai tahap kolesterol ideal mereka dengan dos terendah.
Ikut INEGI pada waktu petang. Anda boleh mengambilnya dengan atau tanpa makanan.
Sekiranya doktor anda telah menetapkan INEGY dengan ubat penurun kolesterol lain yang mengandungi bahan aktif kolestiramin atau agen penyekat asid hempedu yang lain, anda harus mengambil INEGY sekurang-kurangnya 2 jam sebelum atau 4 jam setelah mengambil agen penyekat asid hempedu.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan sekiranya anda mengambil terlalu banyak Inegy
Sekiranya anda mengambil lebih banyak INEGI daripada yang sepatutnya:
- hubungi doktor atau ahli farmasi anda.
Sekiranya anda terlupa mengambil INEGY:
- jangan mengambil dos berganda untuk menebus tablet yang dilupakan, ambil dos INEGI normal anda pada keesokan harinya pada waktu biasa.
Sekiranya anda berhenti mengambil INEGY:
- berbincang dengan doktor atau ahli farmasi anda kerana kolesterol anda akan meningkat semula.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Inegy
Seperti semua ubat, INEGY boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mengalaminya (lihat bahagian Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil INEGY).
Kesan sampingan yang biasa dilaporkan (mungkin mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- sakit otot
- peningkatan nilai ujian makmal darah untuk fungsi hati (transaminase) dan / atau otot (CK)
Kesan sampingan yang tidak biasa berikut telah dilaporkan (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang):
- peningkatan nilai ujian darah yang berkaitan dengan fungsi hati; kenaikan nilai asid urik darah; peningkatan dalam masa yang diperlukan untuk darah membeku; kehadiran protein dalam air kencing; penurunan berat badan
- pening sakit kepala; sensasi kesemutan
- sakit perut; senak; kembung perut; loya; Dia mencuba semula; kembung perut; cirit-birit; mulut kering; sakit perut
- ruam; gatal; urtikaria
- sakit sendi; sakit otot; kepekaan; kelemahan atau kekejangan; sakit leher; sakit di lengan atau kaki; sakit belakang
- keletihan atau kelemahan yang tidak biasa; berasa letih; sakit dada; bengkak, terutamanya pada tangan dan kaki
- gangguan tidur; kesukaran untuk tidur
Di samping itu, kesan sampingan berikut telah dilaporkan pada orang yang mengambil INEGY atau ubat-ubatan yang mengandungi bahan aktif ezetimibe atau simvastatin:
- bilangan sel darah merah yang rendah (anemia); penurunan bilangan sel darah, yang boleh menyebabkan lebam / pendarahan (trombositopenia)
- kehilangan sensasi atau kelemahan di lengan dan kaki; ingatan yang lemah; hilang ingatan; kekeliruan
- masalah pernafasan termasuk batuk berterusan dan / atau sesak nafas atau demam
- sembelit
- keradangan pankreas selalunya dengan sakit perut yang teruk
- keradangan hati dengan gejala berikut: menguning kulit dan mata; gatal; air kencing berwarna gelap atau najis berwarna terang; berasa letih atau lemah; hilang selera makan; kegagalan hati; batu pundi hempedu atau keradangan pundi hempedu (yang boleh menyebabkan sakit perut, mual dan muntah)
- keguguran rambut; timbul ruam merah, kadang-kadang dengan luka berbentuk sasaran (eritema multiforme)
- reaksi hipersensitiviti yang merangkumi beberapa ciri berikut: hipersensitiviti (reaksi alahan termasuk pembengkakan muka, bibir, lidah dan / atau tekak yang boleh menyebabkan kesukaran bernafas atau menelan dan memerlukan rawatan segera, sakit atau radang sendi, radang darah pembuluh darah, lebam yang tidak normal, ruam dan bengkak, gatal-gatal, kepekaan kulit terhadap cahaya matahari, demam, kemerahan, sesak nafas dan merasa sakit, gejala seperti lupus (yang merangkumi ruam, masalah kulit) sendi, dan kesan pada sel darah putih).
- sakit otot; kepekaan; kelemahan otot atau kekejangan; kecederaan otot; masalah tendon, kadang-kadang rumit oleh pecah tendon.
- selera makan menurun
- kilat panas; tekanan darah tinggi
- sakit
- disfungsi ereksi
- kemurungan
- perubahan dalam beberapa nilai ujian darah yang berkaitan dengan fungsi hati
Kesan sampingan tambahan yang mungkin dilaporkan dengan beberapa statin:
- gangguan tidur, termasuk mimpi buruk
- kesukaran seksual
- diabetes. Kemungkinan besar jika anda mempunyai kadar gula darah dan lemak tinggi, berat badan berlebihan dan mempunyai tekanan darah tinggi. Doktor anda akan memantau anda semasa rawatan dengan ubat ini.
- sakit otot, kelembutan atau kelemahan yang berterusan yang mungkin tidak hilang setelah menghentikan INEGY (frekuensi tidak diketahui).
Segera hubungi doktor anda jika anda mengalami sakit otot, kelembutan otot dan kelemahan otot yang tidak dapat ditentukan, kerana masalah otot, jarang, boleh menjadi teruk dan mengakibatkan kecederaan tisu otot yang menyebabkan kerosakan buah pinggang dan jarang sekali kematian telah berlaku.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
- Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
- Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera di dalam bekas selepas "TAMBAHAN".
- Jangan simpan tablet INEGY pada suhu melebihi 30 ° C.
Lepuh: Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi ubat dari cahaya dan kelembapan.
Botol: Pastikan botol ditutup rapat untuk melindungi ubat daripada cahaya dan kelembapan.
Jangan buang ubat-ubatan melalui air buangan atau sampah isi rumah.Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang INEGI
Bahan aktif INEGY adalah ezetimibe dan simvastatin. Setiap tablet mengandungi 10 mg ezetimibe dan 10 mg, 20 mg, 40 mg, atau 80 mg simvastatin.
Bahan-bahan lain adalah: hidroksianisol butilasi, monohidrat asid sitrik, natrium croscarmellose, hypromellose, laktosa monohidrat, magnesium stearat, selulosa mikrokristal, propil gallate.
Penerangan tentang rupa INEGY dan kandungan peknya
INEGY tersedia sebagai tablet berbentuk kapsul putih hingga putih dengan kod "311", "312", "313", atau "315" di satu sisi. Tablet tidak pecah dan tidak boleh dibahagi.
INEGY tersedia dalam pek 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, pelbagai paket yang mengandungi 98 (2 pek 49), 100, atau 300 tablet.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
INEGI 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLET
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet mengandungi 10 mg ezetimibe dan 10, 20, 40 atau 80 mg simvastatin.
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
Setiap tablet 10 mg / 10 mg mengandungi 58.2 mg laktosa monohidrat.
Setiap tablet 10 mg / 20 mg mengandungi 126.5 mg laktosa monohidrat.
Setiap tablet 10 mg / 40 mg mengandungi 262.9 mg laktosa monohidrat.
Setiap tablet 10 mg / 80 mg mengandungi 535.8 mg laktosa monohidrat.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet.
Tablet berbentuk kapsul putih hingga putih dengan kod "311", "312", "313" atau "315" di satu sisi.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Hiperkolesterolemia
INEGY ditunjukkan sebagai tambahan diet pada pesakit dengan hiperkolesterolaemia primer (keluarga heterozigot dan bukan keluarga) atau dengan hiperlipidemia campuran di mana penggunaan produk gabungan ditunjukkan:
• pesakit yang tidak terkawal secara statin sahaja;
• pesakit sudah dirawat dengan statin dan ezetimibe.
INEGY mengandungi ezetimibe dan simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) telah terbukti dapat mengurangkan kekerapan kejadian kardiovaskular (lihat bahagian 5.1). Kesan ezetimibe yang baik terhadap morbiditi dan kematian kardiovaskular belum ditunjukkan.
Hiperkolesterolaemia Keluarga Homozigot (Homozigot IF)
INEGY ditunjukkan sebagai tambahan diet pada pesakit dengan hiperkolesterolaemia keluarga yang homozigot. Pesakit juga boleh menjalani langkah-langkah terapi selanjutnya (contohnya, apheresis lipoprotein berkepadatan rendah [LDL]).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Dos
Hiperkolesterolemia
Pesakit harus mengikuti diet rendah lemak yang mencukupi dan harus meneruskan diet semasa menjalani rawatan dengan INEGY.
Ubat itu harus diberikan secara lisan. Julat dos INEGY adalah 10 mg / 10 mg / hari hingga 10 mg / 80 mg / hari pada waktu petang. Dos mungkin tidak semua tersedia di semua negara anggota. Dos biasa adalah 10 mg / 20 mg / hari. O 10 mg / 40 mg / hari diberikan pada waktu malam sebagai satu dos. Dosis 10 mg / 80 mg hanya disyorkan pada pesakit dengan hiperkolesterolaemia yang teruk dan berisiko tinggi mengalami komplikasi kardiovaskular yang tidak mencapai tujuan terapi dengan dos yang lebih rendah dan ketika faedah dijangka melebihi potensi risiko (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).
Tahap kolesterol lipoprotein berkepadatan rendah (LDL-C), risiko penyakit jantung koronari, dan tindak balas pesakit terhadap terapi penurun kolesterol semasa harus dipertimbangkan pada permulaan rawatan atau ketika perubahan dos.
Dos INEGY harus dibuat secara individu berdasarkan keberkesanan yang diakui dari kekuatan INEGY yang berbeza (lihat bahagian 5.1, Jadual 1) dan tindak balas terhadap terapi penurunan kolesterol yang berterusan. Penyesuaian dos, jika diperlukan, harus dilakukan pada selang waktu. Tidak kurang daripada 4 minggu INEGI boleh diberikan dengan atau tanpa makan Tablet tidak boleh dibahagikan.
Hiperkolesterolaemia familial homozigot
Dos permulaan yang disyorkan untuk pesakit dengan hiperkolesterolaemia keluarga yang homozigot adalah INEGI 10 mg / 40 mg / hari pada waktu petang. Dos 10 mg / 80 mg hanya disyorkan apabila manfaatnya diharapkan dapat mengatasi risiko yang berpotensi (lihat di atas; bahagian 4.3 dan 4.4). INEGY dapat digunakan pada pasien ini sebagai tambahan untuk rawatan penurun lipid lain (misalnya, apheresis LDL) atau jika rawatan tersebut tidak tersedia.
Pada pesakit yang mengambil lomitapide bersamaan dengan INEGY, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 40 mg / hari (lihat bahagian 4.3, 4.4 dan 4.5).
Pentadbiran bersamaan dengan produk ubat lain
Pentadbiran INEGY harus berlaku sama ada ≥2 jam sebelum atau ≥4 jam selepas pemberian agen penyekat asid hempedu.
Pada pesakit yang mengambil amiodarone, amlodipine, verapamil, atau diltiazem bersamaan dengan INEGY, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg / hari (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Pada pesakit yang menerima dos niacin penurun lipid (≥1 g / hari) bersamaan dengan INEGY, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg / hari (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Warga emas
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit tua (lihat bahagian 5.2).
Populasi kanak-kanak
Permulaan rawatan mesti dilakukan di bawah pengawasan pakar.
Remaja ≥10 tahun (status pubertal: kanak-kanak lelaki di Tanner tahap II dan lebih tinggi dan kanak-kanak perempuan yang telah menjalani post-menarche sekurang-kurangnya satu tahun): Pengalaman klinikal pada pesakit kanak-kanak dan remaja (10 hingga 17 tahun) adalah terhad. dos adalah 10 mg / 10 mg sekali sehari pada waktu petang Julat dos yang disyorkan adalah 10 mg / 10 mg hingga maksimum 10 mg / 40 mg / hari (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Anak-anak
Pesakit dengan gangguan hepatik
Tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan (skor Child-Pugh 5 hingga 6). Rawatan dengan INEGY tidak digalakkan pada pesakit dengan gangguan hati (Child-Pugh skor 7 hingga 9) atau teruk (skor Child-Pugh> 9). (Lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Pesakit dengan kerosakan buah pinggang
Tidak diperlukan pengubahsuaian dos pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (anggaran kadar penapisan glomerular ≥60 ml / min / 1,73 m2). Pada pesakit dengan penyakit ginjal kronik dan anggaran kadar penapisan glomerular 2, dos INEGY yang disyorkan adalah 10 mg / 20 mg sekali sehari pada waktu petang (lihat bahagian 4.4, 5.1, dan 5.2). Dos yang lebih tinggi harus diberikan dengan berhati-hati.
Kaedah pentadbiran
Inegy hendaklah diberikan secara lisan. Inegy boleh diberikan sebagai dos tunggal pada waktu malam.
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
Kehamilan dan penyusuan (lihat bahagian 4.6).
Penyakit hati aktif atau peningkatan, transaminase serum dan nilai yang tidak tentu.
Pemberian perencat CYP3A4 yang kuat (agen yang meningkatkan AUC kira-kira 5 kali ganda atau lebih) (contohnya, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, eritromisin, clarithromycin, telithromycin, inhibitor protease HIV (contohnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir produk yang mengandungi cobicistat) (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Pentadbiran bersama gemfibrozil, siklosporin, dan danazol (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
Pada pesakit dengan IF homozigot, pemberian lomitapide bersamaan dengan dos INEGY 10 mg / 40 mg (lihat bahagian 4.2, 4.4 dan 4.5).
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Myopathy / rhabdomyolysis
Kes myopathy dan rhabdomyolysis telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran dengan ezetimibe. Sebilangan besar pesakit yang mengalami rhabdomyolysis menjalani terapi bersamaan dengan ezetimibe dan statin. Walau bagaimanapun, rhabdomyolysis telah dilaporkan sangat jarang berlaku dengan ezetimibe dan monoterapi. Sangat jarang dengan penambahan ezetimibe kepada agen lain yang diketahui berkaitan dengan peningkatan risiko rhabdomyolysis.
INEGY mengandungi simvastatin. Simvastatin, seperti perencat reduktase HMG-CoA lain, kadang-kadang menyebabkan miopati, muncul sebagai kesakitan otot, kelembutan, atau kelemahan yang berkaitan dengan peningkatan tahap kreatin kinase (CK) melebihi 10 kali daripada had atas normal. Miopati kadang-kadang muncul sebagai rhabdomyolysis dengan atau tanpa kegagalan buah pinggang akut sekunder daripada myoglobinuria dan jarang sekali berlaku akibat maut. Risiko miopati meningkat oleh tahap aktiviti penghambatan reduktase HMG-CoA yang tinggi dalam plasma.
Seperti perencat reduktase HMG-CoA yang lain, risiko miopati / rhabdomyolysis adalah berkaitan dengan dos simvastatin. Dalam pangkalan data percubaan klinikal di mana 41.413 pesakit dirawat dengan simvastatin, 24.747 (kira-kira 60%) di antaranya telah mendaftar dalam kajian dengan median susulan sekurang-kurangnya 4 tahun, kejadian miopati masing-masing sekitar 0.03%, 0.08% dan 0.61% pada 20, 40 dan 80 mg / hari. Dalam kajian ini, pesakit dipantau dengan teliti dan beberapa ubat yang berinteraksi dikeluarkan.
Dalam kajian klinikal di mana pesakit dengan riwayat infark miokard dirawat dengan simvastatin 80 mg / hari (rata-rata tindak lanjut 6.7 tahun), kejadian miopati adalah sekitar 1.0% berbanding dengan kejadian 0.02% yang dilihat pada pesakit dirawat dengan 20 mg / hari. Kira-kira separuh daripada kes miopati ini berlaku pada tahun pertama rawatan. Kejadian miopati pada setiap tahun rawatan berikutnya adalah kira-kira 0.1% (lihat bahagian 4.8 dan 5.1).
Risiko miopati lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan INEGY 10 mg / 80 mg berbanding dengan terapi berasaskan statin lain dengan keberkesanan yang serupa dalam menurunkan LDL-C. Oleh itu, dos INEGY 10 mg / 80 mg hanya boleh digunakan pada pesakit dengan hiperkolesterolaemia yang teruk dan berisiko tinggi mengalami komplikasi kardiovaskular yang tidak memenuhi tujuan rawatan dengan dos yang lebih rendah dan apabila manfaatnya diharapkan lebih besar. Pada pesakit yang dirawat dengan INEGY 10 mg / 80 mg yang memerlukan agen berinteraksi, dos INEGY yang lebih rendah atau rejimen statin alternatif dengan potensi yang lebih rendah untuk interaksi antara ubat-ubatan harus digunakan (lihat di bawah. Langkah-langkah untuk mengurangkan risiko miopati disebabkan oleh interaksi ubat dan perenggan 4.2, 4.3, dan 4.5).
Dalam kajian klinikal di mana lebih daripada 9,000 pesakit dengan penyakit ginjal kronik secara rawak menerima INEGY 10 mg / 20 mg setiap hari (n = 4,650) atau plasebo (n = 4,620) (susulan rata-rata 4,9 tahun), kejadian miopati adalah 0.2% untuk INEGY dan 0.1% untuk plasebo (lihat bahagian 4.8).
Dalam kajian klinikal di mana pesakit yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular dirawat dengan simvastatin 40 mg / hari (tindak lanjut rata-rata 3,9 tahun), kejadian miopati adalah kira-kira 0,05% untuk pesakit. Bukan Cina (n = 7,367) berbanding 0.24% untuk pesakit Cina (n = 5,468). Walaupun satu-satunya populasi Asia yang dinilai dalam kajian klinikal ini adalah orang Cina, perlu berhati-hati ketika menetapkan INEGY kepada pesakit Asia dan dos terendah mesti digunakan.
Pengurangan fungsi protein pengangkutan
Berkurangnya fungsi protein pengangkutan hepatik OATP dapat meningkatkan pendedahan sistemik terhadap asid simvastatin dan meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyolysis. Fungsi yang terganggu mungkin berlaku baik sebagai akibat penghambatan oleh ubat-ubatan yang berinteraksi (misalnya siklosporin) dan pada pesakit pembawa genotip SLCO1B1 c. 521T> C.
Pesakit yang membawa alel gen SLCO1B1 (c.521T> C) yang mengekod protein OATP1B1 yang kurang aktif telah meningkatkan pendedahan sistemik terhadap asid simvastatin dan peningkatan risiko miopati. Risiko miopati yang berkaitan dengan dosis tinggi (80 mg) simvastatin secara keseluruhan adalah sekitar 1%, tanpa ujian genetik. Berdasarkan hasil kajian SEARCH, pembawa alel C homozigot (juga disebut CC) yang dirawat dengan 80 mg mempunyai risiko 15% terkena miopati dalam satu tahun, sementara risiko pada pembawa heterozigot alel C (CT) adalah 1,5%. Risiko relatif adalah 0,3% pada pesakit dengan genotip (TT) yang paling umum (lihat perenggan 5.2).Sekiranya ada, genotip untuk kehadiran alel C harus dianggap sebagai sebahagian daripada penilaian risiko manfaat sebelum menetapkan 80 mg simvastatin kepada pesakit individu dan dos yang tinggi, pada mereka yang mempunyai genotip CC, harus dielakkan. gen ini dalam genotip tidak mengecualikan kemungkinan miopati berkembang.
Pengukuran tahap kreatin kinase
Tahap CK tidak boleh diukur setelah melakukan senaman yang berat atau sekiranya terdapat penyebab alternatif peningkatan CK kerana ini dapat membuat data sukar ditafsirkan. Sekiranya tahap CK meningkat secara signifikan pada awal (lebih besar daripada 5 kali had atas normal), ini harus diukur semula dalam 5-7 hari agar hasil dapat disahkan.
Sebelum rawatan
Semua pesakit yang memulakan terapi INEGY atau meningkatkan dos INEGY harus dimaklumkan mengenai risiko miopati dan diarahkan untuk segera melaporkan kesakitan, kelembutan dan kelemahan otot yang tidak dapat dijelaskan.
Perhatian harus diberikan pada pesakit dengan faktor predisposisi rhabdomyolysis. Untuk menetapkan nilai rujukan asas, tahap CK harus diukur sebelum memulakan rawatan dalam kes berikut:
• warga tua (umur ≥ 65 tahun)
• seks wanita
• kerosakan buah pinggang
• hipotiroidisme yang tidak terkawal
• sejarah peribadi atau keluarga mengenai gangguan otot keturunan
• sejarah ketoksikan otot episod sebelumnya dengan statin atau fibrate
• penderaan alkohol.
Dalam kes-kes di atas, risiko yang ditanggung oleh rawatan harus ditimbang dengan kemungkinan manfaatnya, dan pengawasan yang lebih ketat terhadap pesakit disarankan dalam hal perawatan. Sekiranya pesakit pernah mengalami gangguan otot sebelumnya semasa dirawat dengan fibrate atau statin, rawatan dengan produk yang mengandungi statin (seperti INEGY) hanya boleh dimulakan dengan berhati-hati. Sekiranya tahap CK meningkat secara signifikan pada awal (lebih besar daripada 5 kali batas atas normal), rawatan tidak boleh dimulakan.
Semasa rawatan
Sekiranya pesakit melaporkan sakit otot, kelemahan atau kekejangan semasa rawatan dengan INEGY, tahap CK harus diukur. Sekiranya tahap CK meningkat secara signifikan (melebihi 5 kali had atas normal), jika tidak ada latihan yang berat, terapi harus dihentikan. Penghentian rawatan boleh dipertimbangkan sekiranya gejala otot yang teruk menyebabkan ketidakselesaan harian, walaupun nilai CK tetap di bawah 5 kali dari batas atas normal.Rawatan harus dihentikan jika terdapat kecurigaan miopati atas sebab lain.
Terdapat laporan yang sangat jarang berlaku mengenai myopathy nekrotizing (IMNM) yang dimediasi oleh imun semasa atau selepas rawatan dengan beberapa statin. IMNM secara klinikal dicirikan oleh kelemahan otot proksimal yang berterusan dan peningkatan kreatinin serum, yang berterusan walaupun telah menghentikan rawatan statin (lihat bahagian 4.8).
Sekiranya gejala mereda dan tahap CK kembali normal, pengenalan semula INEGY, atau produk lain yang mengandungi statin lain, pada dos terendah dan dalam pemantauan ketat dapat dipertimbangkan.
Kadar kejadian miopati yang lebih tinggi telah diperhatikan pada pesakit yang diberi titisan simvastatin 80 mg (lihat bahagian 5.1). Disarankan agar tahap CK diukur secara berkala kerana mungkin berguna dalam mengenal pasti kes-kes subklinikal miopati. Walau bagaimanapun, tidak ada kepastian bahawa pemantauan sedemikian akan mencegah miopati.
Terapi INEGY harus tergendala buat sementara waktu beberapa hari sebelum pembedahan elektif utama dan sekiranya terdapat keadaan perubatan atau pembedahan utama.
Langkah-langkah untuk mengurangkan risiko miopati disebabkan oleh interaksi ubat (lihat juga bahagian 4.5)
Risiko miopati dan rhabdomyolysis meningkat secara signifikan oleh penggunaan INEGY bersamaan dengan perencat CYP3A4 yang berpotensi (seperti itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, eritromisin, clarithromycin, telithromycin, inhibitor protease HIV), nelfinaviravir nefazodone dan ubat-ubatan yang mengandung cobicistat), seperti siklosporin, danazol dan gemfibrozil. Penggunaan produk ubat ini dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3).
Oleh kerana terdapat simvastatin dalam INEGY, risiko miopati dan rhabdomyolysis juga meningkat dengan penggunaan serentak fibrat lain, niasin pada dos penurun lipid (≥ 1 g / hari) atau penggunaan amiodarone, amlodipine, verapamil atau diltiazem dengan beberapa dos INEGY (lihat bahagian 4.2 dan 4.5). Risiko miopati, termasuk rhabdomyolysis mungkin meningkat apabila INEGY diberikan bersama dengan asid fusidik. Pada pesakit dengan IF homozigot, risiko ini dapat meningkat dengan penggunaan lomitapide bersamaan dengan INEGY (lihat bahagian 4.5).
Oleh itu, dengan mengambil kira inhibitor CYP3A4, penggunaan seiring INEGY dengan itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (contohnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telphithromycin dan nephithromycin mengandungi cobicistat contraindicated (lihat seksyen 4.3 dan 4.5). Sekiranya terapi dengan perencat CYP3A4 yang kuat (agen yang meningkatkan AUC kira-kira 5 kali ganda atau lebih) tidak dapat dielakkan, rawatan INEGY harus dihentikan (dan penggunaan statin lain harus dipertimbangkan) semasa rawatan. Di samping itu, berhati-hati harus diberikan semasa menggabungkan INEGY dengan beberapa perencat CYP3A4 yang kurang kuat lain: fluconazole, verapamil, diltiazem (lihat bahagian 4.2 dan 4.5). Pengambilan jus limau gedang dan INEGY harus dielakkan.
Simvastatin tidak boleh diberikan bersama dengan asid fusidik. Terdapat laporan rhabdomyolysis (termasuk beberapa kematian) pada pesakit yang menerima kombinasi ini (lihat bahagian 4.5). Pada pesakit di mana penggunaan asid fusidik sistemik dianggap mustahak, rawatan statin harus dihentikan selama rawatan asid fusidik. Pesakit harus dinasihatkan untuk segera mendapatkan rawatan perubatan jika gejala timbul. Kelemahan otot, sakit atau nyeri.
Terapi statin dapat diperkenalkan semula tujuh hari selepas dos terakhir fusidic acid. Dalam keadaan luar biasa di mana penggunaan sistemik asid fusidic yang berpanjangan diperlukan, misalnya untuk merawat jangkitan teruk, keperluan untuk bersama-sama menggunakan INEGY dan asid fusidik hanya dapat dinilai berdasarkan kes demi kes di bawah pengawasan perubatan yang ketat.
Penggunaan serentak INEGY pada dos melebihi 10 mg / 20 mg sehari dan niasin pada dos penurun lipid (≥1 g / hari) harus dielakkan melainkan manfaat klinikal cenderung mengatasi peningkatan risiko miopati (lihat bahagian 4.2 dan 4.5 ).
Kes-kes miopati / rhabdomyolysis yang jarang berlaku telah dikaitkan dengan pemberian perencat reduktase HMG-CoA dan dos niasin yang mengubah suai lipid (asid nikotinik) (≥ 1 g / hari), kedua-duanya boleh menyebabkan miopati apabila diberikan sendirian.
Dalam kajian klinikal (tindak lanjut rata-rata 3,9 tahun) yang melibatkan pesakit berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular dan dengan tahap LDL-C yang terkawal dengan baik pada simvastatin 40 mg / hari dengan atau tanpa ezetimibe 10 mg, tidak ada faedah tambahan pada hasil kardiovaskular dengan penambahan dos nasin yang mengubah suai lipid (asid nikotinik) (≥1 g / hari). Oleh itu, doktor mempertimbangkan terapi kombinasi dengan simvastatin dan niacin pengubah lipid (asid nikotinik) (≥ 1 g / hari) atau niasin -produk yang mengandung harus mempertimbangkan faedah dan risiko yang mungkin dan dengan hati-hati memantau pesakit untuk sebarang tanda atau gejala sakit otot, kepekaan, atau kelemahan, terutamanya pada bulan-bulan awal terapi dan apabila dos satu atau ubat lain meningkat.
Selanjutnya, dalam kajian ini, kejadian myopathy adalah kira-kira 0.24% untuk pesakit Cina yang dirawat dengan simvastatin 40 mg atau ezetimibe / simvastatin 10 mg / 40 mg berbanding 1.24% untuk pesakit China yang dirawat dengan simvastatin 40 mg atau ezetimibe / simvastatin 10 mg / 40 40 mg diberikan bersama dengan asid nikotinat / laropiprant 2.000 mg / 40 mg pelepasan yang diubah suai. Walaupun satu-satunya populasi Asia yang dinilai dalam kajian klinikal ini adalah orang Cina, kerana kejadian miopati lebih tinggi pada pesakit Cina daripada pesakit bukan Cina, pemberian INEGY bersamaan dengan dos niacin (asid nikotinik) dapat mengubah profil lipid ( ≥ 1 g / hari) tidak digalakkan pada pesakit Asia.
Acipimox secara struktural berkaitan dengan niasin. Walaupun acipimox belum dipelajari, risiko kesan toksik yang berkaitan dengan otot mungkin serupa dengan niasin.
Penggunaan INEGY secara bersamaan pada dos melebihi 10 mg / 20 mg sehari dan amiodarone, amlodipine, verapamil, atau diltiazem harus dielakkan. Pada pesakit dengan IF homozigot, penggunaan gabungan INEGY pada dos melebihi 10 mg / 40 mg sehari dengan lomitapide harus dielakkan. (Lihat bahagian 4.2, 4.3 dan 4.5)
Pesakit yang mengambil produk ubat lain yang diketahui mempunyai kesan penghambatan sederhana terhadap CYP3A4 pada dos terapeutik apabila digunakan bersamaan dengan INEGY, terutamanya dengan dos INEGY yang lebih tinggi, mungkin mempunyai risiko peningkatan miopati. Sekiranya bersama-sama dengan INEGY dengan perencat sederhana CYP3A4 (agen yang meningkatkan AUC kira-kira 2-5 kali lipat), mungkin diperlukan penyesuaian dos. Untuk sebilangan perencat CYP3A4 sederhana, misalnya diltiazem, disyorkan dos maksimum 10 mg / 20 mg INEGY (lihat bahagian 4.2).
Keselamatan dan keberkesanan INEGY yang diberikan dengan fibrate belum dipelajari. Terdapat peningkatan risiko miopati apabila penggunaan simvastatin dan fibrate (terutamanya gemfibrozil) bersamaan. Oleh itu, penggunaan INEGY dan gemfibrozil bersamaan adalah kontraindikasi (lihat bahagian 4.3) dan penggunaan bersamaan dengan fibrate lain tidak digalakkan (lihat bahagian 4.5).
Enzim hati
Dalam kajian dos kombinasi yang terkawal di mana pesakit dirawat ezetimibe dan simvastatin, peningkatan transaminase berturut-turut (≥3 kali had atas normal [ULN]) diperhatikan (lihat bahagian 4.8).
Dalam percubaan klinikal terkawal di mana lebih daripada 9,000 pesakit dengan penyakit ginjal kronik secara rawak menerima INEGY 10 mg / 20 mg setiap hari (n = 4,650) atau plasebo (n = 4,620) (tempoh susulan rata-rata 4,9 tahun), kejadian peningkatan transaminase berturut-turut (> 3 kali ULN) adalah 0.7% untuk INEGY dan 0.6% untuk plasebo (lihat bahagian 4.8).
Dianjurkan agar ujian fungsi hati dilakukan sebelum memulakan rawatan dengan INEGY dan selepas itu apabila ditunjukkan secara klinikal. Pesakit yang diberi dos 10 mg / 80 mg harus menjalani ujian tambahan sebelum titrasi, 3 bulan setelah titrasi ke dos 10 mg / 80 mg, dan secara berkala selepas itu (mis., Setiap enam bulan) untuk tahun pertama rawatan. Perhatian khusus harus diberikan kepada pesakit yang mengalami peningkatan transaminase serum dan pada pesakit ini ujian darah harus diulang dengan segera dan dilakukan lebih kerap sesudahnya. Sekiranya tahap transaminase menunjukkan bukti perkembangan, terutama jika mereka meningkat hingga 3 kali ULN dan berterusan, rawatan ubat harus dihentikan. Perhatikan bahawa ALT mungkin timbul dari otot, oleh itu peningkatan ALT dan CK mungkin menunjukkan miopati (lihat di atas Myopathy / rhabdomyolysis).
Terdapat laporan pasca pemasaran yang jarang berlaku mengenai kegagalan hati yang maut dan tidak membawa maut pada pesakit yang mengambil statin, termasuk simvastatin. Sekiranya kecederaan hati yang teruk dengan gejala klinikal dan / atau hiperbilirubinaemia atau penyakit kuning berlaku semasa rawatan dengan INEGY, segera hentikan terapi. Sekiranya etiologi alternatif tidak dijumpai, jangan mulakan semula terapi dengan INEGY.
INEGY harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang mengonsumsi alkohol dalam jumlah yang banyak.
Kerosakan hepatik
Oleh kerana kesan yang tidak diketahui dari peningkatan pendedahan ezetimibe pada pesakit dengan gangguan hepatik sederhana atau teruk, INEGY tidak digalakkan (lihat bahagian 5.2).
Diabetes mellitus
Beberapa bukti menunjukkan bahawa statin, sebagai kesan kelas, meningkatkan glukosa darah dan pada beberapa pesakit, yang berisiko tinggi terkena diabetes, boleh menyebabkan tahap hiperglikemia sehingga terapi antidiabetik sesuai.
Risiko ini, bagaimanapun, lebih besar daripada penurunan risiko vaskular dengan penggunaan statin dan oleh itu tidak boleh menjadi alasan untuk menghentikan rawatan dengan statin.
Pesakit yang berisiko (glukosa berpuasa 5,6 hingga 6,9 mmol / L, BMI> 30Kg / m2, peningkatan kadar trigliserida, hipertensi) harus dipantau secara klinikal dan biokimia sesuai dengan garis panduan nasional.
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan ezetimibe diberikan bersama simvastatin pada pesakit berusia 10 hingga 17 tahun dengan hiperkolesterolaemia keluarga heterozigot dinilai dalam kajian klinikal terkawal pada remaja lelaki (peringkat Tanner II atau lebih tinggi) dan pada kanak-kanak perempuan. sekurang-kurangnya setahun.
Dalam kajian terkawal yang terhad ini, secara amnya tidak ada pengaruh pada pertumbuhan atau pematangan seksual pada remaja lelaki atau perempuan, atau apa-apa kesan pada panjang kitaran haid pada anak perempuan. Walau bagaimanapun, kesan ezetimibe dalam tempoh rawatan> 33 minggu terhadap pertumbuhan dan pematangan seksual belum dikaji (lihat bahagian 4.2 dan 4.8).
Keselamatan dan keberkesanan ezetimibe yang diberikan bersamaan dengan dos simvastatin melebihi 40 mg setiap hari belum dipelajari pada pesakit kanak-kanak berumur 10 hingga 17 tahun.
Ezetimibe belum dikaji pada pesakit yang berumur kurang dari 10 tahun atau pada gadis pra-menarche (lihat bahagian 4.2 dan 4.8).
Keberkesanan jangka panjang terapi ezetimibe pada pesakit yang berumur kurang dari 17 tahun untuk mengurangkan morbiditi dan kematian orang dewasa belum dipelajari.
Bundel
Keselamatan dan keberkesanan ezetimibe yang diberikan dengan fibrate belum dapat dipastikan (lihat di atas dan bahagian 4.3 dan 4.5).
Antikoagulan
Sekiranya INEGY ditambahkan ke warfarin, antikoagulan kumarin lain, atau fluindione, Nisbah Normalisasi Antarabangsa harus dipantau dengan secukupnya (lihat bahagian 4.5).
Penyakit paru-paru interstisial
Kes penyakit paru-paru interstitial telah dilaporkan dengan beberapa statin, termasuk simvastatin, terutama dengan terapi jangka panjang (lihat bahagian 4.8). Gejala mungkin termasuk dyspnoea, batuk tidak produktif dan kemerosotan kesihatan umum (keletihan, penurunan berat badan dan demam). Sekiranya disyaki pesakit menghidap penyakit paru-paru interstisial, terapi INEGY harus dihentikan.
Eksipien
Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat ini.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Interaksi farmakodinamik
Interaksi dengan produk ubat penurun lipid yang boleh menyebabkan miopati apabila diberikan sendiri
Risiko miopati, termasuk rhabdomyolysis, meningkat semasa pemberian simvastatin bersamaan dengan fibrate. Sebagai tambahan, "interaksi farmakokinetik simvastatin dengan gemfibrozil menyebabkan peningkatan tahap simvastatin plasma (lihat di bawah, Interaksi farmakokinetik dan bahagian 4.3 dan 4.4). Kes miopati / rhabdomyolysis yang jarang berlaku telah dikaitkan dengan pemberian simvastatin dan lipid yang mengubah suai dos niasin (≥ 1 g / hari) (lihat bahagian 4.4).
Fibrate dapat meningkatkan ekskresi kolesterol dalam hempedu, menyebabkan kolelithiasis.Dalam kajian praklinikal pada anjing, ezetimibe meningkatkan kolesterol pada hempedu pundi hempedu (lihat bahagian 5.3). Walaupun relevansi data praklinik ini kepada manusia tidak diketahui, penggunaan INEGY bersamaan dengan fibrat tidak disarankan (lihat bahagian 4.4).
Interaksi farmakokinetik
Mengemukakan cadangan untuk agen berinteraksi dirangkum dalam jadual berikut (butiran lebih lanjut disertakan dalam teks; lihat juga bahagian 4.2, 4.3 dan 4.4).
Ubat yang berinteraksi berkaitan dengan peningkatan risiko miopati / rhabdomyolysis
dari myopathy / rhabdomyolysis
Kesan produk ubat lain pada INEGY
INEGI
Niacin: dalam kajian 15 orang dewasa yang sihat, penggunaan INEGY (10 mg / 20 mg setiap hari selama 7 hari) secara bersamaan menghasilkan peningkatan kecil dalam nilai AUC rata-rata niasin (22%) dan asid nikotinurik (19%).), diberikan sebagai tablet pelepasan berpanjangan NIASPAN (1,000 mg selama 2 hari dan 2,000 mg selama 5 hari diambil selepas sarapan rendah lemak). Dalam kajian yang sama, penggunaan NIASPAN secara bersamaan mengakibatkan sedikit peningkatan dalam nilai AUC rata-rata ezetimibe (9%), total ezetimibe (26%), simvastatin (20%) dan asid simvastatin (35%). (Lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Tidak ada kajian interaksi ubat yang dilakukan dengan dos simvastatin yang lebih tinggi.
Ezetimibe
Antasid: Pemberian antasid secara bersamaan menurunkan kadar penyerapan ezetimibe tetapi tidak mempengaruhi bioavailabiliti ezetimibe. Penurunan kadar penyerapan ini tidak dianggap signifikan secara klinikal.
Kolestiramin: Pemberian kolestyramine secara bersamaan menurunkan luas min di bawah kurva (AUC) jumlah ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) sebanyak kira-kira 55%. Pengurangan selanjutnya dalam kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL-C) kerana penambahan INEGY ke kolestiramina dapat dikurangkan oleh interaksi ini (lihat bahagian 4.2).
Ciclosporin: Dalam kajian lapan pesakit transplantasi ginjal dengan pelepasan kreatinin> 50 ml / min pada dos siklosporin yang stabil, pemberian dos 10 mg tunggal ezetimibe menghasilkan peningkatan 3.4 kali lipat (julat 2.3-7.9 kali) min AUC untuk jumlah ezetimibe berbanding populasi kawalan yang sihat dari kajian lain yang dirawat dengan ezetimibe sahaja (n = 17). Dalam kajian yang berbeza, pesakit transplantasi dengan gangguan ginjal yang teruk mengambil siklosporin dan beberapa produk ubat lain, menunjukkan 12 kali lebih tinggi "pendedahan total" ezetimibe berbanding dengan kawalan yang berkaitan yang hanya dirawat dengan ezetimibe. Dalam kajian crossover dua tempoh, daripada dua belas subjek yang sihat, pemberian harian ezetimibe 20 mg selama 8 hari dengan dos tunggal siklosporin 100 mg pada hari ke-7 menghasilkan peningkatan 15% dalam AUC siklosporin (berkisar antara penurunan dalam sebanyak 10% dan peningkatan 51%) berbanding dengan dos tunggal 100 mg siklosporin sahaja. Tidak ada kajian terkawal yang dilakukan terhadap kesan pemberian ezetimibe secara bersamaan terhadap pendedahan siklosporin pada pesakit transplantasi ginjal. Pemberian bersamaan INEGY dan siklosporin dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3).
Bundel: Pentadbiran bersama fenofibrate atau gemfibrozil meningkatkan jumlah kepekatan ezetimibe masing-masing kira-kira 1.5 dan 1.7 kali ganda. Walaupun kenaikan ini tidak dianggap signifikan secara klinikal, pemberian INEGY bersamaan dengan gemfibrozil dikontraindikasikan dan dengan fibrat lain tidak digalakkan (lihat bahagian 4.3 dan 4.4).
Simvastatin
Simvastatin adalah substrat sitokrom P450 3A4. Inhibitor kuat sitokrom P450 3A4 meningkatkan risiko miopati dan rhabdomyolysis dengan meningkatkan kepekatan aktiviti penghambatan HMG-CoA reduktase dalam plasma semasa terapi simvastatin. Inhibitor tersebut termasuk itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, eritromisin, clarithromycin, telithromycin, inhibitor protease HIV (contohnya nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone dan produk ubat-ubatan yang mengandungi cobicistat. Lebih daripada 10 kali lipat peningkatan kenaikan aktif simen metabolit asid beta-hidroksi). Telithromycin menyebabkan peningkatan pendedahan asid simvastatin sebanyak 11 kali ganda.
Kombinasi dengan itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibitor protease HIV (mis. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone dan produk ubat-ubatan yang mengandung cobicistat, dikontraindikasikan, juga dikontraindiklik . Sekiranya rawatan dengan perencat CYP3A4 yang kuat (agen yang meningkatkan AUC kira-kira 5 kali ganda atau lebih) tidak dapat dielakkan, terapi INEGY harus dihentikan (dan penggunaan statin lain harus dipertimbangkan) semasa Rawatan Perlu diberi perhatian semasa menggabungkan INEGY dengan beberapa perencat CYP3A4 lain yang kurang kuat: fluconazole, verapamil, atau diltiazem (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Flukonazol: Kes-kes rhabdomyolysis yang jarang berlaku yang berkaitan dengan pemberian simvastatin dan fluconazole bersamaan telah dilaporkan. (lihat bahagian 4.4).
Siklosporin: risiko miopati / rhabdomyolysis meningkat dengan pemberian ciclosporin bersamaan dengan INEGY; oleh itu penggunaan dengan siklosporin dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3 dan 4.4). Walaupun mekanisme ini tidak difahami sepenuhnya, siklosporin telah terbukti meningkatkan AUC penghambat reduktase HMG-CoA. asid simvastatin mungkin disebabkan, sebahagiannya, kerana penghambatan CYP3A4 dan / atau OATP1B1.
Danazol: risiko miopati dan rhabdomyolysis meningkat dengan pemberian danazol bersamaan dengan INEGY; oleh itu, penggunaan dengan danazol dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3 dan 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil meningkatkan AUC metabolit asid simvastatin sebanyak 1.9 kali ganda, mungkin disebabkan oleh penghambatan glukuronidasi dan / atau OATP1B1 (lihat bahagian 4.3 dan 4.4). Pentadbiran bersamaan dengan gemfibrozil adalah kontraindikasi.
Asid fusidik: risiko miopati termasuk rhabdomyolysis boleh meningkat dengan pemberian bersamaan asid fusidik sistemik dengan statin. Pemberian bersama kombinasi ini boleh menyebabkan peningkatan kepekatan plasma kedua-dua agen tersebut. Mekanisme interaksi ini (sama ada farmakodinamik atau farmakokinetik, atau kedua-duanya) masih belum diketahui. Terdapat laporan mengenai rhabdomyolysis (termasuk beberapa kematian) pada pesakit yang menerima kombinasi ini. Sekiranya rawatan dengan asid fusidik diperlukan, rawatan INEGY harus dihentikan selama rawatan asid fusidik (lihat bahagian 4.4).
Amiodarone: risiko miopati dan rhabdomyolysis meningkat dengan pemberian amiodarone bersamaan dengan simvastatin (lihat bahagian 4.4). Dalam kajian klinikal, miopati dilaporkan pada 6% pesakit yang dirawat dengan simvastatin 80 mg dan amiodarone. Oleh itu, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg sehari pada pesakit yang menjalani terapi bersamaan dengan amiodarone.
Penyekat saluran kalsium
•Verapamil: risiko miopati dan rhabdomyolysis meningkat dengan pemberian verapamil bersamaan dengan simvastatin 40 mg atau 80 mg (lihat bahagian 4.4).
Dalam kajian farmakokinetik, pemberian simvastatin bersamaan dengan verapamil mengakibatkan peningkatan pendedahan asid simvastatin sebanyak 2.3 kali ganda, mungkin sebahagiannya disebabkan oleh penghambatan CYP3A4. Oleh itu, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg sehari pada pesakit yang menerima terapi bersamaan dengan verapamil.
• Diltiazem: risiko miopati dan rhabdomyolysis meningkat dengan pemberian diltiazem bersamaan dengan simvastatin 80 mg (lihat bahagian 4.4). Dalam kajian farmakokinetik, pemberian diltiazem dan simvastatin bersamaan menyebabkan peningkatan pendedahan asid simvastatin sebanyak 2.7 kali ganda, mungkin disebabkan oleh penghambatan CYP3A4. Oleh itu, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg sehari pada pesakit yang menerima terapi bersamaan dengan diltiazem.
• Amlodipine: pesakit yang menjalani terapi bersamaan dengan amlodipine dan simvastatin mempunyai risiko peningkatan miopati. Dalam kajian farmakokinetik, pemberian amlodipine bersamaan menyebabkan peningkatan pendedahan asid simvastatin 1.6 kali ganda. Oleh itu, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 20 mg setiap hari pada pesakit yang menerima amlodipine bersamaan.
Lomitapide: risiko miopati dan rhabdomyolysis boleh meningkat dengan pemberian lomitapide bersamaan dengan simvastatin (lihat bahagian 4.3 dan 4.4). Oleh itu, pada pesakit dengan homozigot IF, dos INEGY tidak boleh melebihi 10 mg / 40 mg sehari pada pesakit yang menerima terapi bersamaan dengan lomitapide.
Inhibitor CYP3A4 sederhana: Pesakit yang mengambil produk ubat lain yang diketahui mempunyai kesan penghambatan sederhana terhadap CYP3A4 apabila digunakan bersamaan dengan INEGY, terutamanya dengan dos INEGY yang lebih tinggi, mungkin mempunyai risiko peningkatan miopati (lihat bahagian 4.4).
Inhibitor protein pengangkutan OATP1B1: asid simvastatin adalah substrat protein pengangkutan OATP1B1. Pemberian produk ubat yang bersamaan sebagai penghambat protein pengangkutan OATP1B1 boleh menyebabkan peningkatan kepekatan plasma asid simvastatin dan peningkatan risiko miopati (lihat bahagian 4.3 dan 4.4).
Jus limau gedang: jus limau gedang menghalang sitokrom P450 3A4. Pengambilan simvastatin dan jus limau gedang dalam jumlah yang banyak (lebih daripada satu liter sehari) menghasilkan peningkatan pendedahan asid simvastatin 7 kali ganda. Pengambilan 240 ml jus limau gedang pada waktu pagi dan simvastatin pada waktu malam juga mengakibatkan kenaikan 1.9 kali ganda. Oleh itu, pengambilan jus limau gedang semasa rawatan dengan INEGY harus dielakkan.
Colchicine: terdapat laporan mengenai miopati dan rhabdomyolysis dengan pemberian colchicine dan simvastatin bersamaan, pada pesakit dengan gangguan buah pinggang. Pemantauan klinikal yang ketat terhadap pesakit yang mengambil kombinasi ini adalah dinasihatkan.
Rifampisin: kerana rifampisin adalah pemicu kuat CYP3A4, pesakit yang menjalani terapi rifampisin jangka panjang (misalnya rawatan tuberkulosis) mungkin mengalami kehilangan khasiat simvastatin. Dalam kajian farmakokinetik pada sukarelawan yang sihat, kawasan di bawah kurva kepekatan plasma (AUC) untuk asid simvastatin menurun sebanyak 93% dengan pemberian rifampicin bersamaan.
Niacin: Kes myopathy / rhabdomyolysis telah diperhatikan dengan simvastatin yang ditadbir bersama dengan lipid yang mengubah suai dos niasin (≥ 1 g / hari) (lihat bahagian 4.4).
Kesan INEGY terhadap farmakokinetik produk ubat lain
Ezetimibe
Dalam kajian praklinikal, ezetimibe terbukti tidak mendorong enzim sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolisme ubat.Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan secara klinikal yang diperhatikan antara ezetimibe dan ubat yang mengalami metabolisme oleh sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 dan 3A4, atau N-asetiltransferase.
Antikoagulan: dalam kajian pada dua belas lelaki dewasa yang sihat, pemberian bersama ezetimibe (10 mg sekali sehari) tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap ketersediaan bio warfarin dan masa prothrombin. Namun, ada laporan pasca pemasaran mengenai peningkatan Nisbah Normalisasi Internasional pada pasien yang telah menambahkan ezetimibe ke warfarin atau fluindione. Sekiranya INEGY ditambahkan ke warfarin atau antikoagulan kumarin lain, atau ke fluindione, INR harus dipantau secara memadai ( lihat bahagian 4.4).
Simvastatin: simvastatin tidak mempunyai kesan penghambatan pada sitokrom P450 3A4. Oleh itu, tindakan simvastatin pada kepekatan plasma zat yang dimetabolisme melalui sitokrom P450 3A4 tidak dijangka.
Antikoagulan oral: dalam dua kajian klinikal, satu pada sukarelawan normal dan satu lagi pada pesakit hiperkolesterolemik, simvastatin 20-40 mg / hari secara sederhana memperkuatkan kesan antikoagulan kumarin; masa prothrombin yang dilaporkan sebagai International Normalized Ratio (INR) meningkat dari asas 1.7 hingga 1.8 dan dari tahap awal 2.6 hingga 3.4 pada sukarelawan dan pesakit kajian. Kes INR yang tinggi sangat jarang dilaporkan. Pada pesakit yang dirawat dengan antikoagulan coumarin, waktu prothrombin harus ditentukan sebelum memulakan rawatan INEGY dan cukup kerap pada peringkat awal terapi untuk memastikan bahawa tidak ada perubahan ketara pada waktu prothrombin. Setelah masa prothrombin stabil didokumentasikan, masa prothrombin dapat dipantau pada selang waktu yang disyorkan secara rutin untuk pesakit yang menggunakan antikoagulan coumarin. Sekiranya dos INEGY diubah atau pentadbiran terganggu, prosedur yang sama mesti diulang. Terapi simvastatin tidak dikaitkan dengan pendarahan atau perubahan masa prothrombin pada pesakit yang tidak menggunakan terapi antikoagulan.
Populasi kanak-kanak
Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Aterosklerosis adalah proses kronik dan menghentikan ubat penurun lipid semasa kehamilan secara berkala mesti memberi kesan yang kecil terhadap risiko jangka panjang yang berkaitan dengan hiperkolesterolemia primer.
INEGI
INEGY dikontraindikasikan semasa kehamilan. Tidak ada data klinikal mengenai penggunaan INEGY selama kehamilan. Kajian haiwan dalam terapi kombinasi telah menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3).
Simvastatin
Keselamatan simvastatin pada wanita hamil belum dapat dipastikan. Tidak ada kajian klinikal terkawal yang dilakukan dengan simvastatin pada wanita hamil. Terdapat jarang terdapat laporan mengenai kelainan kongenital berikutan pendedahan intrauterin terhadap perencat reduktase HMG-CoA. Walau bagaimanapun, dalam analisis prospektif kira-kira 200 kehamilan yang terdedah pada trimester pertama simvastatin atau perencat HMG-CoA reduktase lain yang berkait rapat, kejadian anomali kongenital dapat dibandingkan dengan yang diperhatikan pada populasi umum. Jumlah kehamilan ini secara statistik cukup untuk mengesampingkan peningkatan anomali kongenital sebanyak 2.5 kali atau lebih besar daripada kejadian awal.
Walaupun tidak ada bukti bahawa kejadian keabnormalan kongenital pada keturunan pesakit yang dirawat dengan simvastatin atau perencat HMG-CoA reduktase yang berkait rapat berbeza dengan yang dilihat pada populasi umum, rawatan ibu dengan simvastatin dapat mengurangkan kadar janin. pendahuluan biosintesis kolesterol. Atas sebab ini, INEGY tidak boleh digunakan pada wanita yang hamil, ingin hamil atau mengesyaki mereka hamil. Rawatan dengan INEGY harus ditangguhkan selama kehamilan atau sehingga ia belum ditentukan bahawa wanita itu tidak hamil (lihat bahagian 4.3).
Ezetimibe
Tidak ada data percubaan klinikal mengenai penggunaan ezetimibe semasa kehamilan.
Masa makan
INEGY dikontraindikasikan semasa penyusuan. Kajian pada tikus menunjukkan bahawa ezetimibe diekskresikan dalam susu. Tidak diketahui sama ada komponen aktif INEGY diekskresikan dalam susu manusia (lihat bahagian 4.3).
Kesuburan
Ezetimibe
Tidak ada data kajian klinikal mengenai kesan ezetimibe pada kesuburan manusia.Ezetimibe tidak mempengaruhi kesuburan tikus jantan atau betina (lihat bahagian 5.3).
Simvastatin
Tidak ada data kajian klinikal mengenai kesan simvastatin pada kesuburan manusia. Simvastatin tidak mempunyai kesan dalam kajian kesuburan pada tikus (lihat bahagian 5.3).
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Tidak ada kajian mengenai kesan terhadap kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin.Namun, semasa memandu atau menggunakan mesin harus diingat bahawa pening telah dilaporkan.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Jadual Reaksi buruk (Kajian Klinikal)
Keselamatan INEGY (atau bersamaan pemberian ezetimibe dan simvastatin bersamaan dengan INEGY) telah dinilai pada kira-kira 12,000 pesakit dalam kajian klinikal.
Kekerapan kesan yang tidak diingini dikelaskan seperti berikut: sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100,
Kesan yang tidak diingini berikut diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan INEGY (N = 2,404) dan dengan kejadian yang lebih tinggi daripada plasebo (N = 1,340).
Kesan yang tidak diingini berikut diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan INEGY (N = 9,595) dan dengan kejadian yang lebih tinggi daripada statin setelah diberikan (N = 8,883).
Populasi kanak-kanak
Dalam kajian yang dilakukan pada pesakit remaja (10 hingga 17 tahun) dengan hiperkolesterolaemia keluarga heterozigot (n = 248), peningkatan ALT dan / atau AST (≥ 3 X ULN, berturut-turut) diperhatikan pada 3% (4 pesakit) daripada pesakit dalam kumpulan ezetimibe / simvastatin berbanding 2% (2 pesakit) pesakit dalam kumpulan monoterapi simvastatin; peratusan untuk kenaikan nilai CPK (≥10 X ULN) masing-masing 2% (2 pesakit) dan 0%. Tidak ada kes miopati yang dilaporkan.
Kajian ini tidak sesuai untuk membandingkan reaksi buruk ubat yang jarang berlaku.
Pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik
Dalam Kajian Perlindungan Jantung dan Ginjal (SHARP) (lihat bahagian 5.1), melibatkan lebih daripada 9,000 pesakit yang dirawat dengan INEGY 10 mg / 20 mg setiap hari (n = 4,650) atau plasebo (n = 4,620), profil keselamatan yang dapat dibandingkan jangka masa susulan rata-rata 4.9 tahun. Dalam kajian ini, hanya kesan buruk dan penghentian yang disebabkan oleh sebarang kejadian buruk yang direkodkan. Kadar penghentian disebabkan oleh kejadian buruk adalah setanding (10,4% pada pesakit yang dirawat dengan INEGY, 9,8% pada pesakit yang dirawat dengan plasebo). Kejadian myopathy / rhabdomyolysis adalah 0.2% pada pesakit yang dirawat dengan INEGY dan 0.1% pada pesakit yang dirawat dengan plasebo. Peningkatan transaminase (> 3x ULN) berturut-turut berlaku pada 0.7% pesakit, dirawat dengan INEGY berbanding 0.6% pesakit yang dirawat dengan plasebo Dalam kajian ini, tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kejadian kejadian buruk yang ditentukan sebelumnya, termasuk barah (9,4% untuk INEGI, 9,5% untuk plasebo), hepatitis, kolesistektomi atau komplikasi batu empedu atau pankreatitis.
Nilai makmal
Dalam kajian dos kombinasi, kejadian peningkatan penting dalam transaminase serum (ALT dan / atau AST ≥ 3 X ULN, nilai berturut-turut) adalah 1.7% pada pesakit yang dirawat dengan INEGY. Peningkatan ini secara amnya tidak simptomatik. Tidak dikaitkan dengan kolestasis, dan kembali hingga awal selepas penghentian terapi atau semasa rawatan (lihat bahagian 4.4).
Peningkatan CK yang relevan secara klinikal (≥10 X ULN) diperhatikan pada 0.2% pesakit yang dirawat dengan INEGY.
Pengalaman pasca pemasaran
Kesan tambahan yang tidak diingini berikut telah dilaporkan dalam penggunaan pasca pemasaran dengan INEGY atau dalam ujian klinikal atau semasa penggunaan selepas pemasaran dengan salah satu komponen individu.
Gangguan sistem darah dan limfa: trombositopenia; anemia
Gangguan sistem saraf: neuropati periferal; gangguan ingatan
Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum: batuk; dyspnea; penyakit paru-paru interstitial (lihat bahagian 4.4)
Gangguan gastrousus: sembelit; pankreatitis; gastritis
Gangguan tisu kulit dan subkutan: alopecia; eritema multiforme; reaksi hipersensitiviti, termasuk ruam, urtikaria, anafilaksis, angioedema
Gangguan muskuloskeletal dan tisu penghubung: kekejangan otot; myopathy * (termasuk myositis); rhabdomyolysis dengan atau tanpa kegagalan buah pinggang akut (lihat bahagian 4.4); tendinopati, kadang-kadang rumit oleh pecah; miopati nekrotik yang diperantarai oleh imun (IMNM) (kekerapan tidak diketahui) **
* Dalam kajian klinikal, miopati biasanya berlaku pada pesakit yang dirawat dengan simvastatin 80 mg / hari berbanding pesakit yang dirawat dengan 20 mg / hari (masing-masing 1,0% vs 0,02%) (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).
** Terdapat sangat jarang terdapat laporan mengenai myopathy nekrotizing (IMNM) yang disebabkan oleh imun, myopathy autoimun, semasa atau selepas rawatan dengan beberapa statin. IMNM dicirikan oleh: kelemahan otot proksimal berterusan dan peningkatan kreatinin serum, yang berterusan walaupun penghentian rawatan statin; biopsi otot menunjukkan miopati nekrotik tanpa keradangan yang ketara; peningkatan dengan agen imunosupresif (lihat bahagian 4.4).
Gangguan Metabolisme dan Pemakanan: selera makan menurun
Gangguan vaskular: kilat panas; darah tinggi
Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran: sakit
Gangguan hepatobiliari: hepatitis / penyakit kuning; kegagalan hati yang maut dan tidak membawa maut; kolelitiasis; kolesistitis
Gangguan sistem pembiakan dan payudara: disfungsi ereksi
Gangguan psikiatri: kemurungan, insomnia
Sindrom hipersensitiviti yang nyata jarang dilaporkan, termasuk beberapa perkara berikut: angioedema, sindrom seperti lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, peningkatan kadar pemendapan eritrosit, artritis dan arthralgia, urtikaria, fotosensitif, demam mengi dan tidak sedap hati.
Nilai makmal: fosfatase alkali tinggi; ujian fungsi hati tidak normal.
Peningkatan kadar glukosa serum HbA1c dan puasa telah dilaporkan dengan statin, termasuk simvastatin.
Terdapat laporan pasca pemasaran yang jarang berlaku mengenai gangguan kognitif (misalnya, kehilangan ingatan, kealpaan, amnesia, gangguan ingatan, kekeliruan) yang berkaitan dengan penggunaan statin, termasuk simvastatin. Laporan tersebut pada amnya tidak serius. Dan boleh diterbalikkan setelah penghentian terapi statin, dengan masa yang berbeza-beza untuk permulaan gejala (1 hari hingga tahun) dan penyelesaian gejala (median 3 minggu).
Kejadian tambahan berikut telah dilaporkan dengan beberapa statin:
• Gangguan tidur, termasuk mimpi buruk
• Disfungsi seksual
• Diabetes mellitus: kekerapan akan bergantung pada kehadiran atau ketiadaan faktor risiko (glukosa darah puasa ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, peningkatan kadar trigliserida, riwayat hipertensi).
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki yang berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting, kerana memungkinkan pemantauan berterusan terhadap nisbah manfaat / risiko produk ubat.Para profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional di: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosis
INEGI
Sekiranya berlaku overdosis, tindakan simptomatik dan sokongan harus diambil. Pemberian ezetimibe bersamaan (1,000 mg / kg) dan simvastatin (1,000 mg / kg) telah diterima dengan baik dalam kajian ketoksikan oral akut pada tikus dan tikus. Tidak ada tanda-tanda klinikal keracunan pada haiwan ini. Anggaran LD50 oral untuk kedua-dua spesies adalah ezetimibe ≥ 1,000 mg / kg / simvastatin ≥ 1,000 mg / kg.
Ezetimibe
Dalam kajian klinikal, pemberian ezetimibe, 50 mg / hari kepada 15 subjek yang sihat sehingga 14 hari, atau 40 mg / hari kepada 18 pesakit dengan hiperkolesterolaemia primer hingga 56 hari, umumnya dapat diterima dengan baik. Beberapa kes overdosis telah dilaporkan; kebanyakannya tidak berkaitan dengan kesan sampingan. Kesan sampingan yang dilaporkan tidak serius. Pada haiwan, tidak ada ketoksikan yang diperhatikan setelah dos oral tunggal 5,000 mg / kg ezetimibe pada tikus dan tikus dan 3,000 mg / kg pada anjing.
Simvastatin
Beberapa kes overdosis telah dilaporkan; dos maksimum yang diambil ialah 3.6 g. Semua pesakit pulih tanpa sekuel.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: Inhibitor HMG-CoA reduktase dalam kombinasi dengan agen farmakologi lain yang mengubah profil lipid, kod ATC: C10BA02
INEGY (ezetimibe / simvastatin) adalah produk penurun lipid yang secara selektif menghalang penyerapan kolesterol usus dan sterol tumbuhan yang berkaitan dan menghalang sintesis kolesterol endogen.
Mekanisme tindakan
INEGI
Kolesterol plasma berasal dari penyerapan usus dan sintesis endogen. INEGY mengandungi ezetimibe dan simvastatin, dua sebatian penurun lipid dengan mekanisme tindakan pelengkap. INEGY mengurangkan tahap kolesterol tinggi (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliserida (TG), kolesterol lipoprotein berkepadatan tinggi (C-non-HDL), dan meningkatkan kolesterol tinggi lipoprotein ketumpatan (HDL-C) melalui penghambatan dua kali penyerapan dan sintesis kolesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe menghalang penyerapan kolesterol usus. Ezetimibe aktif secara lisan dan mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza dari kelas bahan-bahan penurun kolesterol yang lain (contohnya statin, penyekat asid hempedu [resin], turunan asid fibrik dan stanol tumbuhan). Sasaran molekul ezetimibe adalah pengangkut sterol , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), yang bertanggungjawab untuk pengambilan kolesterol dan fitosterol dalam usus.
Ezetimibe dilokalisasi pada tahap sempadan berus usus kecil dan menghalang penyerapan kolesterol, menyebabkan penurunan aliran kolesterol usus ke hati; statin mengurangkan sintesis kolesterol dalam hati dan kedua mekanisme yang berbeza ini menghasilkan pengurangan kolesterol. Dalam kajian klinikal 2 minggu terhadap 18 pesakit hiperkolesterolemik, ezetimibe menghalang penyerapan kolesterol usus sebanyak 54% berbanding plasebo.
Satu siri kajian praklinik dilakukan untuk menentukan selektiviti ezetimibe dalam menghalang penyerapan kolesterol.Ezetimibe menghalang penyerapan kolesterol [14C] tanpa kesan terhadap penyerapan trigliserida, asid lemak, asid hempedu, progesteron, etinil estradiol, atau vitamin A dan D yang larut dalam lemak.
Simvastatin
Setelah pengambilan oral, simvastatin, yang merupakan lakton tidak aktif, dihidrolisis di dalam hati menjadi bentuk beta-hidroksiasid aktif yang sesuai yang mempunyai aktiviti penghambatan kuat pada reduktase HMG-CoA (3-hidroksi-3methylglutaryl CoA reduktase). Enzim ini memangkin penukaran HMG-CoA menjadi mevalonate, langkah awal dan pembatas dalam biosintesis kolesterol.
Simvastatin terbukti dapat mengurangkan kepekatan LDL-C normal dan tinggi. LDL terbentuk daripada lipoprotein berketumpatan rendah (VLDL) dan terutamanya dikatabolisme oleh reseptor LDL afinitas tinggi. C-VLDL) dan aruhan reseptor LDL, yang menyebabkan penurunan pengeluaran dan peningkatan katabolisme LDL-C. Apolipoprotein B juga menurun dengan banyak semasa rawatan dengan simvastatin. Simvastatin juga secara sederhana meningkatkan HDL-C dan mengurangkan TG plasma. Akibat daripada perubahan ini, nisbah antara jumlah kolesterol / HDL-C dan LDL-C / C- HDL dikurangkan.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Dalam ujian klinikal terkawal, INEGY mengurangkan jumlah C-L, LDL-C, Apo B, TG, dan non-HDL-C, dan peningkatan HDL-C pada pesakit dengan hiperkolesterolemia.
Hiperkolesterolemia primer
Dalam kajian selama 8 minggu, double-blind, plasebo, 240 pesakit dengan hiperkolesterolaemia sudah menjalani monoterapi simvastatin dan yang gagal mencapai matlamat LDL-C menurut Program Pendidikan Kolesterol Nasional (NCEP) (dari 2, 6 hingga 4.1 mmol / l [100 hingga 160 mg / dl bergantung pada ciri asas) secara rawak untuk menerima ezetimibe 10 mg atau plasebo sebagai tambahan kepada terapi simvastatin mereka yang sudah ada. belum mencapai matlamat LDL-C garis dasar (~ 80%), jauh lebih banyak pesakit secara rawak ke ezetimibe yang diberikan dengan simvastatin mencapai sasaran LDL-C pada titik akhir kajian berbanding pesakit yang secara rawak ke plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin, masing-masing 76% dan 21,5%.
Pengurangan LDL-C yang sesuai untuk ezetimibe atau plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin berbeza secara signifikan (masing-masing 27% dan 3%).
Selanjutnya, ezetimibe, diberikan bersamaan dengan terapi simvastatin, menurun secara total-C, Apo B, TG berbanding dengan plasebo yang diberikan bersamaan dengan simvastatin.
Dalam kajian multisenter double-blind 24 minggu, 214 pesakit diabetes mellitus jenis 2 dirawat dengan thiazolidinediones (rosiglitazone dan pioglitazone) sekurang-kurangnya 3 bulan dan simvastatin 20 mg selama minimum 6 minggu dengan min LDL-C 2.4 mmol / l (93 mg / dl), secara rawak untuk menerima sama ada simvastatin 40 mg atau pentadbiran bahan aktif bersamaan dengan INEGY 10 mg / 20 mg. INEGI 10 mg / 20 mg secara signifikan lebih berkesan daripada menggandakan dos simvastatin menjadi 40 mg dalam mengurangkan LDL-C (masing-masing% -21% dan 0%), jumlah-C (masing-masing -14% dan -1%), ApoB (masing-masing -14% dan -2%), dan C-non-HDL (masing-masing -20% dan -2%) terhadap pengurangan yang diperhatikan dengan simvastatin 20 mg. Hasil untuk HDL-C dan TG antara keduanya kumpulan rawatan tidak berbeza secara signifikan dan hasilnya tidak dipengaruhi oleh jenis rawatan dengan thiazolidinediones.
Keberkesanan kekuatan yang berbeza dari INEGY (10 mg / 10 mg hingga 10 mg / 80 mg / hari) ditunjukkan dalam kajian multisenter selama 12 minggu, double-blind, plasebo, yang merangkumi semua dos. Terdapat INEGY dan semua kekuatan simvastatin yang berkaitan.
Semasa membandingkan pesakit yang dirawat dengan semua dos INEGY dengan pesakit yang dirawat dengan semua dos simvastatin, INEGY mengurangkan jumlah C-L, LDL-C dan TG secara signifikan (lihat Jadual 1) dan juga Apo B (masing-masing -42% dan -29%) , bukan HDL-C (-49% dan -34%, masing-masing) dan protein C-reaktif (masing-masing -33% dan -9%). Kesan INEGY pada HDL-C serupa dengan kesan yang dilihat pada simvastatin. Analisis lebih lanjut menunjukkan bahawa INEGY meningkatkan HDL-C secara signifikan berbanding dengan plasebo.
Jadual 1
Tindak balas terhadap INEGI pada pesakit dengan hiperkolesterolaemia primer (rata-rata changea% dari awal tanpa rawatanb)
a Untuk trigliserida, sisihan% median dari garis dasar
b Basal - bukan dalam rawatan ubat penurun lipid
c Dosis gabungan INEGY (10 / 10-10 / 80) mengurangkan jumlah C, LDL-C, dan TG secara signifikan, berbanding simvastatin, dan peningkatan HDL-C secara signifikan berbanding plasebo.
Dalam kajian yang dirancang serupa, hasil untuk semua parameter lipid umumnya konsisten. Dalam analisis gabungan kedua-dua kajian ini, tindak balas lipid terhadap INEGY serupa pada pesakit dengan kadar TG yang lebih besar daripada atau kurang dari 200 mg / dL.
Dalam percubaan klinikal multisenter, double-blind, terkawal (ENHANCE), 720 pesakit dengan hiperkolesterolaemia keluarga heterozigot secara rawak menerima ezetimibe 10 mg bersamaan dengan simvastatin 80 mg (n = 357) atau simvastatin 80 mg (n = 363) untuk 2 orang tahun. Objektif utama kajian ini adalah untuk mengkaji kesan terapi kombinasi ezetimibe / simvastatin terhadap ketebalan tunica intima dan media (IMT) arteri karotid berbanding dengan simvastatin sahaja. Kesan penanda ini belum ditunjukkan. untuk morbiditi dan kematian kardiovaskular.
Titik akhir utama, perubahan IMT rata-rata dari keenam segmen karotid, tidak berbeza secara signifikan (p = 0.29) antara kedua kumpulan rawatan berdasarkan pengukuran ultrasound mod B. Dengan ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg atau simvastatin 80 mg sahaja, ketebalan tunik intima dan medial masing-masing meningkat 0.0111 mm dan 0.0058 mm, sepanjang tempoh kajian 2 tahun (pada peringkat awal, pengukuran IMT karotid rata-rata adalah 0.68 mm dan 0.69 mm, masing-masing).
Ezetimibe 10 mg dalam kombinasi dengan simvastatin 80 mg menurunkan LDL-C, total-C, Apo B, dan TG jauh lebih tinggi daripada simvastatin 80 mg.Untuk kedua-dua kumpulan rawatan, peratus peningkatan C -HDL adalah serupa. Reaksi buruk yang dilaporkan dengan 10 mg ezetimibe dengan simvastatin 80 mg sesuai dengan profil keselamatannya yang diketahui.
INEGY mengandungi simvastatin. Dalam dua ujian klinikal terkawal plasebo, Kajian Survival Skandinavia (20-40 mg n = 4,444 pesakit) e Kajian Perlindungan Jantung (40 mg; N = 20.536 pesakit), kesan terapi simvastatin dinilai pada pesakit yang berisiko tinggi mengalami kejadian koronari akibat penyakit jantung koronari, diabetes, penyakit vaskular periferal, sejarah strok atau penyakit serebrovaskular lain. Rawatan dengan simvastatin mempunyai terbukti dapat mengurangkan: risiko kematian secara keseluruhan melalui pengurangan kematian akibat PJK; risiko infark dan strok miokard tidak membawa maut; dan perlunya pembedahan dengan prosedur revaskularisasi koronari dan bukan koronari.
Kajian Keberkesanan Pengurangan Tambahan Kolesterol dan Homosistein (PENCARIAN) menilai kesan rawatan dengan simvastatin 80 mg berbanding 20 mg (susulan rata-rata 6.7 tahun) pada kejadian vaskular utama (MVEs; ditakrifkan sebagai jantung iskemia maut penyakit, infark miokard bukan fatal, prosedur revaskularisasi koronari, strok bukan fatal atau maut, atau prosedur revaskularisasi periferi) pada 12.064 pesakit dengan riwayat infark miokard. Tidak ada perbezaan yang signifikan dalam kejadian MVE antara 2 kumpulan; simvastatin 20 mg (n = 1,553; 25,7%) berbanding simvastatin 80 mg (n = 1,477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 hingga 1, 01. Perbezaan mutlak dalam tahap LDL-C antara kedua-dua kumpulan jangka masa kajian adalah 0.35 ± 0.01 mmol / L. Profil keselamatan adalah serupa antara kedua-dua kumpulan rawatan kecuali untuk "kejadian miopati yang kira-kira 1.0% untuk pesakit yang dirawat simvastatin 80 mg berbanding 0.02% untuk pesakit yang dirawat dengan 20 mg. Kira-kira separuh daripada kes miopati ini berlaku pada tahun pertama rawatan. Kejadian miopati pada setiap tahun rawatan berikutnya adalah kira-kira 0.1%.
INEGY telah terbukti dapat mengurangkan kejadian kardiovaskular utama pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik; namun, peningkatan faedah INEGY terhadap morbiditi dan kematian kardiovaskular dibandingkan dengan yang ditunjukkan untuk simvastatin belum dapat ditentukan secara pasti.
Populasi kanak-kanak
Dalam kajian multicentre, double-blind, terkawal, 142 lelaki (Tanner tahap II dan lebih tinggi) dan 106 gadis postmenarche, berumur 10 hingga 17 tahun (umur min 14.2 tahun) dengan hiperkolesterolemia keluarga heterozigot (IF heterozigot) dengan LDL-C asas nilai antara 4.1 hingga 10.4 mmol / l secara rawak menjadi ezetimibe 10 mg yang ditadbir bersama dengan simvastatin (10, 20 atau 40 mg) atau simvastatin (10, 20 atau 40 mg) sahaja selama 6 minggu, ezetimibe dan simvastatin 40 mg diberikan bersama atau simvastatin 40 mg sahaja selama 27 minggu ke depan, dan kemudian ezetimibe dan simvastatin (10 mg, 20 mg, atau 40 mg) diberikan bersama label terbuka selama 20 minggu.
Pada minggu ke-6, ezetimibe ditadbir bersama dengan simvastatin (semua dos) menurun secara signifikan total-C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) dan bukan- HDL-C (47% vs 33%) berbanding simvastatin sahaja (semua dos). Hasilnya serupa antara kedua-dua kumpulan rawatan untuk TG dan HDL-C (-17% vs -12% dan + 7% vs + 6%, masing-masing Pada minggu ke-33, hasilnya selaras dengan hasil minggu 6 dan lebih banyak pesakit yang menggunakan ezetimibe dan simvastatin 40 mg (62%) mencapai "tujuan terapi ideal menurut NCEP AAP (
Keselamatan dan keberkesanan ezetimibe yang diberikan bersamaan dengan dos simvastatin melebihi 40 mg setiap hari belum dipelajari pada pesakit kanak-kanak berumur 10 hingga 17 tahun.Keberkesanan jangka panjang terapi ezetimibe dalam mengurangkan morbiditi dan kematian pada masa dewasa belum dikaji pada pesakit yang berumur kurang dari 17 tahun.
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan INEGY di semua subset populasi pediatrik dalam hiperkolesterolaemia (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).
Hiperkolesterolaemia Keluarga Homozigot (Homozigot IF)
Satu kajian rawak 12 minggu, double-blind, dilakukan pada pesakit dengan diagnosis klinikal dan / atau genotipik IF homozigot. Data dari subkumpulan pesakit (n = 14) yang dirawat dengan simvastatin 40 mg pada awal dianalisis. Peningkatan dos simvastatin dari 40 hingga 80 mg (n = 5) mengakibatkan penurunan 13% LDL-C dari awal berbanding 40 mg simvastatin. Pemberian bersama ezetimibe dan simvastatin bersamaan dengan INEGY (10 mg / 40 mg dan 10 mg / 80 mg digabungkan, n = 9) mengakibatkan penurunan 23% LDL-C dari awal berbanding simvastatin 40 mg. Pada pesakit yang diberikan bersama ezetimibe dan simvastatin bersamaan dengan INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5), penurunan LDL-C sebanyak 29% dari awal dihasilkan berbanding dengan simvastatin 40 mg.
Pencegahan kejadian vaskular utama dalam penyakit buah pinggang kronik (CKD)
Kajian Perlindungan Jantung dan Renal (SHARP) adalah kajian multinasional, rawak, terkawal plasebo, double-blind pada 9,438 pesakit dengan penyakit ginjal kronik, satu pertiga daripadanya menjalani dialisis pada peringkat awal. Sebanyak 4,650 pesakit ditugaskan untuk INEGI 10/20 dan 4,620 ke plasebo, dan diikuti selama median 4,9 tahun. Pesakit mempunyai usia rata-rata 62 tahun dan 63% adalah lelaki, 72% Kaukasia, 23% diabetes dan, bagi mereka yang tidak menjalani dialisis, kadar purata penapisan glomerular (eGFR) adalah 26.5 mL / min / 1.73 m2. Terdapat tiada kriteria kemasukan kajian berdasarkan lipid. LDL-C garis dasar min adalah 108 mg / dL. Selepas satu tahun, termasuk pesakit yang tidak lagi mengambil ubat kajian, LDL-C dikurangkan sebanyak 26% berbanding dengan plasebo oleh simvastatin 20 mg sahaja dan sebanyak 38% dengan INEGY 10 mg / 20 mg.
Perbandingan utama yang dinyatakan dalam protokol SHARP adalah "analisis niat untuk merawat" kejadian vaskular utama "(MVE; ditakrifkan sebagai infark miokard bukan kematian atau kematian jantung, strok, atau prosedur revaskularisasi) hanya pada pesakit yang pada mulanya secara rawak kepada kumpulan INEGY (n = 4,193) atau plasebo (n = 4,191). Analisis sekunder merangkumi komposit yang sama yang dianalisis untuk keseluruhan kohort rawak (asas kajian atau 1 tahun) hingga INEGY (n = 4,650) atau plasebo (n = 4,620) sebagai serta komponen komposit ini.
Analisis titik akhir utama menunjukkan bahawa INEGY mengurangkan risiko kejadian vaskular utama (749 pesakit dengan kejadian dalam kumpulan plasebo berbanding 639 dalam kumpulan INEGY) dengan penurunan risiko relatif 16% (p = 0,001).
Walau bagaimanapun, reka bentuk kajian ini tidak membenarkan sumbangan terpisah dari ezetimibe monokomponen terhadap keberkesanan untuk mengurangkan risiko kejadian vaskular utama pada pesakit dengan CKD.
Komponen individu MVE pada semua pesakit secara rawak ditunjukkan dalam Jadual 2. INEGY mengurangkan risiko strok dan revaskularisasi secara signifikan, tanpa perbezaan numerik yang signifikan yang menyokong INEGY untuk infark miokard dan kematian jantung yang tidak membawa maut.
Jadual 2
Kejadian vaskular utama oleh kumpulan rawatan pada semua pesakit secara rawak di SHARPa
Analisis dengan niat untuk merawat semua pesakit SHARP secara rawak ke INEGY atau plasebo pada awal atau 1 tahun
b MAE; ditakrifkan sebagai gabungan infark miokard yang tidak membawa maut, kematian koronari, strok bukan hemoragik, atau revaskularisasi apa pun
Pengurangan mutlak kolesterol LDL yang dicapai dengan INEGY lebih rendah di kalangan pesakit dengan LDL-C garis bawah yang lebih rendah (
Stenosis aorta
Simvastatin dan Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) adalah kajian multicenter, double-blind, plasebo dengan jangka masa min 4.4 tahun pada 1,873 pesakit dengan stenosis aorta asimptomatik (AS), didokumentasikan oleh aliran aorta puncak yang diukur oleh Doppler antara 2.5 dan 4.0 m / s. Hanya pesakit yang mendaftar untuk rawatan statin yang dianggap tidak perlu untuk mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik. Pesakit secara rawak dalam nisbah 1: 1 untuk menerima plasebo atau ezetimibe 10 mg dan simvastatin 40 mg setiap hari dalam pemberian bersama.
Titik akhir utama adalah gabungan peristiwa kardiovaskular utama (MCE) yang terdiri daripada kematian kardiovaskular, penggantian injap aorta pembedahan (AVR), kegagalan jantung kongestif (CHF) yang disebabkan oleh perkembangan AS, infark miokard tidak membawa maut, cangkok pintasan arteri koronari (CABG ), intervensi koronari perkutan (PCI), kemasukan ke hospital untuk angina yang tidak stabil, dan strok bukan hemoragik Titik akhir sekunder utama adalah subset gabungan dari kategori peristiwa titik akhir utama.
Berbanding dengan plasebo, ezetimibe / simvastatin 10 mg / 40 mg tidak mengurangkan risiko MCE dengan ketara. Hasil utama berlaku pada 333 pesakit (35.3%) pada kumpulan ezetimibe / simvastatin dan pada 355 pesakit (38.2%) dalam kumpulan plasebo (nisbah bahaya dalam kumpulan ezetimibe / simvastatin, 0.96; selang keyakinan 95%, 0.83 hingga 1.12; p = 0.59) Penggantian injap aorta dilakukan pada 267 pesakit (28.3%) pada kumpulan ezetimibe / simvastatin dan pada 278 pesakit (29.9%) dalam kumpulan plasebo (nisbah bahaya, 1.00; 95% CI, 0.84 hingga 1.18; p = 0.97) Lebih sedikit pesakit mengalami kejadian kardiovaskular iskemia pada kumpulan ezetimibe / simvastatin (n = 148) berbanding dengan kumpulan plasebo (n = 187) (nisbah bahaya, 0,78; 95% CI, 0,63 hingga 0,97; p = 0,02), terutama disebabkan kepada bilangan pesakit yang lebih sedikit mereka telah menjalani cantuman bypass arteri koronari.
Kanser berlaku lebih kerap pada kumpulan ezetimibe / simvastatin (105 berbanding 70, p = 0.01). Kesesuaian klinikal pemerhatian ini tidak pasti kerana dalam kajian SHARP yang lebih besar jumlah pesakit dengan jenis kanser kejadian (438 pada kumpulan ezetimibe / simvastatin berbanding 439 dalam kumpulan plasebo) tidak berbeza dan oleh itu hasil dari SEAS kajiannya tidak dapat disahkan oleh SHARP.
05.2 Sifat farmakokinetik
Tidak ada interaksi farmakokinetik yang signifikan yang diperhatikan semasa pentadbiran ezetimibe dan simvastatin bersamaan.
Penyerapan
INEGI
INEGY adalah bioekivalen untuk bersamaan pemberian ezetimibe dan simvastatin.
Ezetimibe
Selepas pemberian oral, ezetimibe diserap dengan cepat dan meluas secara konjugasi dengan glukuronida fenolik aktif secara farmakologi (ezetimibe-glucuronide). Kepekatan plasma puncak maksimum (Cmax) diperhatikan dalam 1-2 jam untuk ezetimibe-glucuronide dan 4 -12 jam untuk ezetimibe. ketersediaan bio mutlak ezetimibe tidak dapat ditentukan kerana sebatian tersebut hampir tidak larut dalam medium berair yang sesuai untuk suntikan.
Pentadbiran makanan bersamaan (makanan berlemak tinggi atau tanpa lemak) tidak mempengaruhi bioavailabiliti oral ezetimibe yang diberikan sebagai tablet 10 mg.
Simvastatin
Ketersediaan asid β-hidroksi aktif ke peredaran sistemik setelah dos simvastatin oral didapati kurang daripada 5% daripada dos, selaras dengan pengekstrakan pas pertama hepatik yang luas. Metabolit utama simvastatin yang terdapat dalam plasma manusia adalah asid β-hidroksi dan empat metabolit aktif yang lain.
Profil plasma kedua-dua inhibitor total dan aktif tidak diubah dengan pemberian simvastatin tepat sebelum makanan biasa berbanding dengan puasa.
Pembahagian
Ezetimibe
Ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide masing-masing terikat 99.7% dan 88-92% ke protein plasma manusia.
Simvastatin
Kedua-dua asid simvastatin dan β-hidroksi terikat pada protein plasma manusia (95%).
Farmakokinetik simvastatin dos tunggal dan berganda tidak menunjukkan pengumpulan ubat setelah beberapa dos. Dalam semua kajian farmakokinetik di atas, kepekatan maksimum perencat berlaku 1.3 hingga 2.4 jam selepas dos.
Biotransformasi
Ezetimibe
Ezetimibe dimetabolisme terutamanya pada usus kecil dan hati melalui konjugasi glukuronida (reaksi fasa II) dengan ekskresi empedu berikutnya. Metabolisme oksidatif minimum (reaksi fasa I) diperhatikan pada semua spesies yang dinilai. Ezetimibe dan ezetimibe glucuronide adalah sebatian utama ubat yang terdapat dalam plasma, masing-masing menyumbang sekitar 10-20% dan 80-90% daripada jumlah ubat yang terdapat dalam plasma. Kedua-dua ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide perlahan-lahan dihilangkan. Dari plasma dengan bukti kitaran enterohepatik yang signifikan. Waktu paruh ezetimibe dan ezetimibe-glucuronide adalah lebih kurang 22 jam.
Simvastatin
Simvastatin adalah lakton tidak aktif yang cepat dihidrolisis dalam vivo dalam β-hidroksiasid yang sepadan, perencat kuat reduktase HMG-CoA. Hidrolisis berlaku terutamanya di hati; kadar hidrolisis dalam plasma manusia sangat perlahan.
Pada manusia, simvastatin diserap dengan baik dan menjalani pengekstrakan lulus pertama di hati. Pengekstrakan di hati bergantung pada aliran darah hepatik. Hati adalah tempat tindakan utamanya, dengan perkumuhan zat-zat yang setara di dalam hempedu. Oleh itu, ketersediaan ubat aktif dalam peredaran sistemik rendah.
Selepas pemberian metabolit asid β-hidroksi intravena, jangka hayatnya adalah 1.9 jam.
Penghapusan
Ezetimibe
Berikutan pemberian oral 14C ezetimibe (20 mg) pada manusia, jumlah ezetimibe menyumbang kira-kira 93% daripada jumlah radioaktif plasma. Kira-kira 78% dan 11% radioaktiviti yang diberikan pulih masing-masing dalam najis dan air kencing, dalam tempoh pengumpulan sampel selama 10 hari. Selepas 48 jam, tidak ada tahap radioaktiviti yang dapat dikesan dalam plasma.
Simvastatin
Asid simvastatin secara aktif diangkut ke hepatosit melalui pembawa OATP1B1.
Selepas pemberian simvastatin dosis oral pada manusia, 13% radioaktivitas dikeluarkan dalam air kencing dan 60% pada najis dalam masa 96 jam. Jumlah yang terdapat pada najis mewakili bahan setara yang dikeluarkan dalam hempedu dan juga ubat yang tidak diserap. Setelah pemberian metabolit asid β-hidroksi secara intravena, hanya 0,3% dari dos intravena dikeluarkan dalam air kencing sebagai penghambat.
Populasi khas
Populasi kanak-kanak
Penyerapan dan metabolisme ezetimibe serupa pada kanak-kanak dan remaja (10 hingga 18 tahun) dan orang dewasa. Tidak ada perbezaan farmakokinetik antara remaja dan orang dewasa berdasarkan jumlah ezetimibe. Data farmakokinetik dalam sitosterolemia populasi pediatrik (lihat bahagian 4.2).
Warga emas
Kepekatan plasma total ezetimibe adalah lebih kurang dua kali lebih tinggi pada orang tua (≥ 65 tahun) daripada pada orang muda (18-45 tahun). Pengurangan dan profil keselamatan LDL-C setanding antara individu tua dan lebih muda yang dirawat dengan ezetimibe (lihat bahagian 4.2 ).
Kerosakan hepatik
Selepas pemberian ezetimibe 10 mg dos tunggal, kawasan min di bawah kurva (AUC) untuk jumlah ezetimibe meningkat kira-kira 1.7 kali ganda pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan (skor Child Pugh 5 atau 6), berbanding dengan subjek yang sihat. Dalam kajian 14-dos berganda (10 mg / hari) pada pesakit dengan gangguan hepatik sederhana (skor Child Pugh 7 hingga 9), AUC rata-rata untuk jumlah ezetimibe meningkat kira-kira 4 kali sehari 1 dan pada hari ke-14 berbanding dengan subjek yang sihat. Tidak perlu penyesuaian dos pada pesakit dengan gangguan hati yang ringan. Oleh kerana kesan yang tidak diketahui dari peningkatan pendedahan ezetimibe pada pesakit dengan gangguan hepatik sederhana atau teruk (skor Child Pugh> 9), ezetimibe tidak digalakkan pada pesakit ini (lihat bahagian 4.2. Dan 4.4).
Kerosakan buah pinggang
Ezetimibe
Selepas dos ezetimibe 10 mg tunggal pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (n = 8; CrCl ≤30 mL / min), AUC purata untuk jumlah ezetimibe meningkat kira-kira 1.5 kali ganda berbanding dengan subjek yang sihat. (N = 9), (lihat bahagian 4.2).
Seorang pesakit tambahan dalam kajian ini (transplantasi ginjal pasca dan dirawat dengan pelbagai terapi ubat termasuk siklosporin) mengalami "pendedahan" total ezetimibe 12 kali ganda.
Simvastatin
Dalam kajian dengan pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (pelepasan kreatinin
Seks
Kepekatan plasma jumlah ezetimibe sedikit lebih tinggi (kira-kira 20%) pada wanita berbanding lelaki.Pengurangan LDL-C dan profil keselamatan setanding antara lelaki dan wanita yang dirawat dengan ezetimibe.
Polimorfisme SLCO1B1
Pembawa alel c.521T> C dari gen SLCO1B1 telah mengurangkan aktiviti OATP1B1. Pendedahan min (AUC) kepada metabolit aktif utama, asid simvastatin, adalah 120% pada pembawa heterozigot alel C (CT) dan 221% pada homozigot (CC) dibandingkan dengan pesakit yang mempunyai genotip (TT) yang paling biasa. Alel C mempunyai frekuensi 18% pada populasi Eropah. Terdapat risiko peningkatan pendedahan kepada asid simvastatin pada pasien dengan polimorfisme SLCO1B1, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko rhabdomyolysis (lihat bahagian 4.4).
05.3 Data keselamatan praklinikal
INEGI
Dalam kajian pentadbiran bersamaan dengan ezetimibe dan simvastatin, kesan toksik yang diperhatikan pada dasarnya adalah kesan yang biasanya berkaitan dengan statin. Sebilangan kesan toksik lebih ketara daripada yang dilihat dengan rawatan statin sahaja. Ini dikaitkan dengan interaksi farmakokinetik dan / atau farmakodinamik dalam pentadbiran bersamaan. Interaksi seperti ini tidak berlaku dalam kajian klinikal. Episod miopati berlaku pada tikus hanya setelah terdedah kepada dos beberapa kali lebih tinggi daripada dos terapi pada manusia (kira-kira 20 kali tahap AUC untuk simvastatin dan 1,800 kali tahap AUC untuk metabolit aktif). Tidak ada bukti bahawa pemberian ezetimibe secara bersamaan mempunyai kesan terhadap potensi myotoksik simvastatin.
Pada anjing yang diberikan bersama ezetimibe dan statin, pada pendedahan rendah (hiperplasia saluran empedu, pengumpulan pigmen, penyusupan sel mononuklear dan hepatosit kecil). Perubahan ini tidak berkembang dengan pendedahan kepada dos yang berpanjangan hingga 14 bulan. Pemulihan keseluruhan hasil ujian hati diperhatikan setelah penghentian pendedahan. Data ini sejajar dengan data yang dijelaskan dengan perencat HMG-CoA atau dikaitkan dengan tahap kolesterol yang sangat rendah yang dicapai pada anjing yang dikaji.
Pemberian ezetimibe dan simvastatin bersamaan tidak teratogenik pada tikus. Sebilangan kecil kecacatan rangka (penyatuan vertebra caudal, bilangan vertebra caudal yang dikurangkan) telah diperhatikan pada arnab betina hamil.
Dalam siri karangan dalam vivo Dan secara in vitro Ezetimibe, diberikan sendiri atau diberikan bersama simvastatin, tidak menunjukkan potensi genotoksik.
Ezetimibe
Kajian terhadap haiwan beracun kronik dengan ezetimibe tidak mengenal pasti organ sasaran untuk kesan toksik. Pada anjing yang dirawat selama 4 minggu dengan ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / hari) kepekatan kolesterol dalam hempedu meningkat dengan faktor 2,5 hingga 3,5. Walau bagaimanapun, tidak ada peningkatan kejadian kolelitiasis atau kesan hepatobiliari lain yang diamati dalam kajian anjing selama satu tahun yang dirawat dengan dos hingga 300 mg / kg / hari. Nilai klinikal data ini untuk manusia tidak diketahui. Risiko lithogenesis yang berkaitan dengan penggunaan terapi ezetimibe tidak dapat dikecualikan.
Ujian karsinogenisiti jangka panjang pada ezetimibe adalah negatif.
Ezetimibe tidak berpengaruh pada kesuburan pada kedua-dua jantina pada tikus, tidak ada teratogenitas yang dikesan pada tikus atau arnab, dan juga perkembangan sebelum dan selepas kelahiran. Ezetimibe melintasi penghalang plasenta pada tikus betina. kg / hari.
Simvastatin
Berdasarkan kajian haiwan konvensional mengenai farmakodinamik, ketoksikan dos berulang, genotoksisitas dan karsinogenesis, tidak ada risiko bagi pesakit selain daripada yang diharapkan berdasarkan mekanisme farmakologi. Pada dos maksimum yang ditoleransi pada tikus dan arnab, simvastatin tidak menyebabkan malformasi janin, dan tidak memberi kesan pada kesuburan, fungsi pembiakan atau perkembangan neonatal.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Butylhydroxyanisole
Asid sitrat monohidrat
Natrium Croscarmellose
Hypromellose
Laktosa monohidrat
Magnesium stearat
Selulosa mikrokristalin
Propyl gallate
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
2 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Jangan simpan di atas 30 ° C.
Lepuh: Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi ubat dari cahaya dan kelembapan.
Botol: Pastikan botol ditutup rapat untuk melindungi ubat daripada cahaya dan kelembapan.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
INEGI 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, dan 10 mg / 40 mg
Botol polietilena berketumpatan tinggi putih (HDPE) dengan penutup polipropilena tahan kanak-kanak dan gel silikon pengering, ditutup dengan tab khas, yang mengandungi 100 tablet.
INEGI 10 mg / 10 mg
Blister PVC / Aluminium poliamida dikimpal ke aluminium foil menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan menekan pada poket plastik.Paket 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, berbungkus berisi 98 (2 kotak 49), 100 atau 300 tablet.
Lepuh dosis tunggal dalam poliamida PVC / aluminium dikimpal ke kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan tekanan pada poket plastik.Pek berisi 30, 50, 100 atau 300 tablet.
INEGI 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Lekap poliklorotrifluoroetilena / PVC yang dilekatkan pada kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan menekan pada poket plastik.Pak berisi 90 tablet.
INEGI 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, dan 10 mg / 80 mg
Lekap poliklorotrifluoroetilena / PVC yang dilekatkan pada kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan menekan pada poket plastik.Paket 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 atau 300 tablet.
Lepuh poliklorotrifluoroetilena / PVC satu dos yang dilekatkan pada kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan tekanan pada poket plastik.Pek berisi 30, 50, 100 atau 300 tablet.
INEGI 10 mg / 40 mg dan 10 mg / 80 mg
Lekap poliklorotrifluoroetilena / PVC yang dilekatkan pada kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan menekan pada poket plastik.Paket 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, berbungkus berisi 98 (2 kotak 49), 100 atau 300 tablet.
Lepuh poliklorotrifluoroetilena / PVC satu dos yang dilekatkan pada kerajang aluminium menggunakan resin vinil. Tablet boleh diekstrak dengan tekanan pada poket plastik.Pek berisi 30, 50, 100 atau 300 tablet.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Tiada arahan khas.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Merck Sharp & Dohme Limited
Jalan Hertford,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU United Kingdom
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
100 tablet dalam botol 10 mg / 10 mg AIC n. 036679013
7 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679025
10 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679037
14 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679049
28 tablet dalam lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679052
30 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679064
50 tablet dalam lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679076
56 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679088
84 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679607
98 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679090
2 x 49 tablet dalam lepuh AIC 10 mg / 10 mg. n. 036679645
100 tablet dalam lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679102
300 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 10 mg AIC n. 036679114
30 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 10 mg AIC n. 036679126
50 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 10 mg AIC n. 036679138 100 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 10 mg AIC n. 036679140
300 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 10 mg AIC n. 036679153
100 tablet dalam botol 10 mg / 20 mg AIC n. 036679165
7 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679177
10 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679189
14 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679191
28 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679203
30 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679215
50 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679227
56 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679239
84 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679619
98 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679241
100 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679254
300 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 20 mg AIC n. 036679266
30 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 20 mg AIC n. 036679278
50 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 20 mg AIC n. 036679280
100 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 20 mg AIC n. 036679292
300 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 20 mg AIC n. 036679304
100 tablet dalam botol 10 mg / 40 mg AIC n. 036679316
7 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679328
10 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679330
14 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679342
28 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679355
30 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679367
50 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679379
56 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679381
84 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679621
98 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679658
2x49 tablet dalam lepuh AIC 10 mg / 40 mg. n. 036679393
100 tablet dalam lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679405
300 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 40 mg AIC n. 036679417
30 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 40 mg AIC n. 036679429
50 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 40 mg AIC n. 036679431
100 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 40 mg AIC n. 036679443
300 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 40 mg AIC n. 036679456
7 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679468
10 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679470
14 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679482
28 tablet dalam lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679494
30 tablet dalam lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679506
50 tablet dalam lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679518
56 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679520
84 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679633
98 tablet dalam pek lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679660
2 x 49 tablet dalam lepuh AIC 10 mg / 80 mg. n. 036679532
100 tablet dalam lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679544
300 tablet dalam lepuh 10 mg / 80 mg AIC n. 036679557
30 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 80 mg AIC n. 036679569
50 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 80 mg AIC n. 036679571
100 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 80 mg AIC n. 036679583
300 tablet dalam lepuh dos tunggal 10 mg / 80 mg AIC n. 036679595
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: Ogos 2005
Tarikh pembaharuan terakhir: Februari 2010
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
Disember 2015
