BETMIGA - RISALAH PAKEJ - RISALAH

Utama / risalah / 2021

Betmiga - Risalah Pakej

Petunjuk Kontraindikasi Langkah berjaga-jaga Interaksi Amaran Dos dan kaedah penggunaan Overdosis Kesan Tidak Diingini Hayat simpan dan Penyimpanan Komposisi dan bentuk farmasi

Bahan aktif: Mirabegron

Betmiga 25 mg tablet pelepasan berpanjangan
Betmiga 50 mg tablet pelepasan berpanjangan

Mengapa Betmiga digunakan? Untuk apa itu?

Betmiga mengandungi mirabegron bahan aktif. Ia adalah relaksan otot pundi kencing (yang disebut agonis reseptor adrenergik beta 3), yang mengurangkan aktiviti pundi kencing yang terlalu aktif dan merawat simptomnya.

Betmiga digunakan untuk merawat gejala sindrom pundi kencing yang terlalu aktif pada orang dewasa, seperti:

tiba-tiba perlu mengosongkan pundi kencing (apa yang dipanggil mendesak)
keperluan untuk mengosongkan pundi kencing lebih kerap daripada biasa (yang disebut peningkatan frekuensi kencing)
ketidakupayaan untuk mengawal pengosongan pundi kencing (disebut urge incontinence).

Kontraindikasi Apabila Betmiga tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Betmiga:

jika anda alah kepada mirabegron atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).
jika anda mempunyai tekanan darah tinggi yang tidak terkawal

Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Betmiga

Bercakap dengan doktor atau ahli farmasi anda sebelum menggunakan Betmiga:

jika anda menghadapi masalah mengosongkan pundi kencing anda atau jika anda mempunyai aliran air kencing yang lemah atau jika anda mengambil ubat lain untuk pundi kencing yang terlalu aktif, seperti ubat antimuscarinic
sekiranya anda mempunyai masalah buah pinggang atau hati. Doktor anda mungkin perlu mengurangkan dos anda atau mungkin memberitahu anda untuk tidak menggunakan Betmiga, terutamanya jika anda mengambil ubat lain seperti itraconazole, ketoconazole, ritonavir atau clarithromycin. Beritahu doktor anda jika anda mengambil ubat lain.
jika anda mempunyai tekanan darah yang tidak terkawal yang sangat tinggi.
jika anda mempunyai "kelainan ECG" (jejak aktiviti jantung) yang dikenali sebagai pemanjangan QT atau jika anda mengambil ubat yang diketahui menyebabkan kelainan ini seperti: ubat yang digunakan untuk merawat gangguan irama jantung, seperti quinidine, sotalol, procainamide, ibutilide , flecainide, dofetilide dan amiodarone; ubat yang digunakan untuk merawat rhinitis alergi; ubat antipsikotik (ubat yang digunakan untuk merawat penyakit mental), seperti thioridazine, mesoridazine, haloperidol dan chlorpromazine; ubat anti-infeksi, seperti pentamidine, moxifloxacin, eritromisin.

Sekiranya anda mengalami tekanan darah tinggi, mirabegron dapat meningkatkan atau memburukkan lagi tekanan darah anda. Sebaiknya doktor memeriksa tekanan darah anda semasa anda mengambil mirabegron.

Kanak-kanak dan remaja

Jangan berikan ubat ini kepada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun kerana keselamatan dan keberkesanan Betmiga dalam kumpulan usia ini belum ditunjukkan.

Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Betmiga

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda menggunakan, baru-baru ini menggunakan atau mungkin menggunakan ubat lain.

Betmiga boleh mempengaruhi cara kerja beberapa ubat lain, dan beberapa ubat lain boleh mempengaruhi cara kerja Betmiga.

Beritahu doktor anda jika anda mengambil thioridazine (ubat yang digunakan untuk merawat penyakit mental), propafenone atau flecainide (ubat yang digunakan untuk merawat gangguan irama jantung), imipramine atau desipramine (ubat yang digunakan untuk merawat kemurungan). Ubat khusus ini mungkin memerlukan doktor anda untuk menyesuaikan dos anda.
Beritahu doktor anda jika anda mengambil digoxin, ubat yang digunakan untuk merawat kegagalan jantung atau gangguan irama jantung. Tahap darah ubat ini diukur oleh doktor anda. Sekiranya tahap darah anda tidak normal, doktor anda mungkin ingin menyesuaikan dos digoxin .
Beritahu doktor anda jika anda mengambil dabigatran etexilate (ubat yang digunakan untuk mengurangkan risiko penyumbatan saluran darah di otak atau badan yang disebabkan oleh pembentukan gumpalan pada pesakit dewasa dengan irama jantung yang tidak normal (fibrilasi atrium) dan dengan risiko faktor lain) . Ubat ini mungkin memerlukan pelarasan dos oleh doktor anda.

Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:

Kehamilan dan penyusuan

Sekiranya anda hamil, fikir anda mungkin hamil atau merancang untuk hamil anda tidak boleh menggunakan Betmiga.

Sekiranya anda menyusu, minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum menggunakan ubat ini. Ubat ini cenderung masuk ke dalam susu ibu. Bersama dengan doktor anda, anda harus memutuskan sama ada mengambil Betmiga atau menyusu. Tidak mungkin melakukan kedua-duanya.

Memandu dan menggunakan mesin

Tidak ada data yang menunjukkan bahawa ubat ini merosakkan kemampuan memandu atau menggunakan mesin.

Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Betmiga: Posologi

Sentiasa gunakan ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.

Dos yang disyorkan adalah satu tablet 50 mg yang diambil secara lisan sekali sehari. Sekiranya anda mempunyai masalah buah pinggang atau hati, doktor mungkin perlu mengurangkan dos anda kepada satu tablet 25 mg yang diambil secara lisan sekali sehari. Ambil ubat ini dengan cecair dan telan tablet keseluruhan. Jangan pecah atau kunyah tablet. Betmiga boleh diambil sebelum, semasa atau selepas makan.

Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda telah mengambil Betmiga terlalu banyak

Sekiranya anda mengambil Betmiga lebih banyak daripada yang sepatutnya

Sekiranya anda telah mengambil lebih banyak tablet daripada yang ditetapkan, atau jika orang lain secara tidak sengaja mengambil tablet anda, segera hubungi doktor, ahli farmasi atau hospital anda.

Gejala berlebihan boleh merangkumi degupan jantung yang cepat, peningkatan nadi, atau peningkatan tekanan darah.

Sekiranya anda lupa mengambil Betmiga

Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil secepat yang anda ingat, kecuali ada 6 jam atau kurang sehingga dos seterusnya. Kemudian terus minum ubat pada waktu biasa.

Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan. Sekiranya anda terlupa mengambil lebih banyak dos, hubungi doktor anda dan ikuti nasihatnya.

Sekiranya anda berhenti mengambil Betmiga

Jangan berhenti mengambil Betmiga sebelum waktunya jika anda tidak melihat kesan langsung. Pundi kencing anda mungkin memerlukan sedikit masa untuk menyesuaikan diri. Terus mengambil tablet anda.

Jangan hentikan rawatan apabila keadaan pundi kencing anda bertambah baik. Menghentikan rawatan boleh menyebabkan gejala sindrom pundi kencing anda terlalu aktif. Jangan berhenti mengambil Betmiga tanpa terlebih dahulu bercakap dengan doktor anda, kerana gejala sindrom pundi kencing anda yang terlalu aktif mungkin akan kembali.

Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.

Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Betmiga

Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.

Kesan sampingan yang paling serius mungkin termasuk degupan jantung yang tidak teratur (atrial fibrillation). Ini adalah kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang), tetapi jika kesan sampingan ini berlaku, hentikan pengambilan ubat dan segera berjumpa doktor.

Kesan sampingan lain termasuk:

Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang)

Denyut jantung lebih cepat (takikardia)
Jangkitan saluran yang membawa air kencing (jangkitan saluran kencing) - Mual

Kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang)

Jangkitan pundi kencing (cystitis)
Kesedaran mengenai degupan jantung (berdebar-debar)
Jangkitan faraj
Pencernaan (dispepsia)
Jangkitan perut (gastritis)
Bengkak pada sendi
Gatal pada vulva atau faraj (gatal vulva)
Tekanan darah meningkat
Peningkatan enzim hati (GGT, AST dan ALT)
Gatal, ruam atau ruam (gatal-gatal, ruam, ruam makula, ruam papular, pruritus)

Kesan sampingan yang jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1,000 orang)

Bengkak kelopak mata (edema kelopak mata)
Bengkak bibir (edema bibir)
Bengkak pada lapisan kulit yang lebih dalam, disebabkan oleh peningkatan cairan yang boleh mempengaruhi bahagian tubuh termasuk muka, lidah atau tekak dan boleh menyebabkan kesukaran bernafas.
Ruam kulit keunguan kecil (purpura)
Keradangan saluran darah kecil yang kebanyakannya mempengaruhi kulit (vaskulitis leukositoklastik)
Ketidakupayaan untuk mengosongkan pundi kencing sepenuhnya (pengekalan kencing)

Tidak diketahui (frekuensi tidak dapat dianggarkan dari data yang ada)

Insomnia

Betmiga boleh menjadikan anda lebih sukar untuk mengosongkan pundi kencing anda jika anda mengalami halangan pundi kencing atau jika anda mengambil ubat lain untuk merawat pundi kencing yang terlalu aktif. Hubungi doktor anda sekiranya anda tidak dapat mengosongkan pundi kencing anda.

Melaporkan kesan sampingan

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.

Tamat Tempoh dan Pengekalan

Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.

Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada kadbod, lepuh atau botol selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.

Ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.

Setelah pertama kali membuka botol, tablet harus digunakan dalam masa 6 bulan.

Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.

Bentuk komposisi dan farmaseutikal

Apa yang dikandung oleh Betmiga

Bahan aktifnya adalah mirabegron. Setiap tablet mengandungi 25 mg atau 50 mg mirabegron.
Bahan-bahan lain adalah: Inti tablet: Macrogol, hydroxypropylcellulose, butylhydroxytoluene, magnesium stearate. Salutan: hypromellose, macrogol, iron iron oxide (E172), iron iron oxide (E172) (25 mg tablet sahaja).

Penerangan mengenai penampilan Betmiga dan kandungan peknya

Tablet bersalut filem Betmiga 25 mg berpanjangan adalah tablet berwarna coklat dan bujur, terukir dengan logo syarikat dan "325" di sisi yang sama. Tablet bersalut filem Betmiga 50 mg pelepasan berpanjangan adalah tablet berbentuk kuning dan bujur, terukir dengan logo syarikat dan "355" di sisi yang sama.

Betmiga terdapat dalam lepuh alu-alu yang mengandungi 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 atau 200 tablet dan dalam botol polietilena berketumpatan tinggi (HDPE) dengan pengering gel silika dan penutup tahan kanak-kanak, yang mengandungi 90 tablet.

Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan. Botol mungkin tidak tersedia di negara anda.

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

Maklumat lebih lanjut mengenai Betmiga boleh didapati di tab "Ringkasan Ciri". 01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL 04.1 Petunjuk terapeutik 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran 04.3 Kontraindikasi 04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain 04.5 laktasi 04,7 kesan ke atas keupayaan untuk memandu dan mesin penggunaan 04,8 kesan tidak diingini 04,9 Overdose 05.0 farmakologi PROPERTIES 05,1 hartanah farmakodinamik 05.2 sifat Farmakokinetik 05,3 data keselamatan Praklinikal 06,0 PHARMACEUTICAL BUTIR 06,1 eksipien 06,2 Ketidakserasian 06,3 hayat 06,4 langkah perlindungan khas untuk penyimpanan 06,5 Nature pembungkusan serta-merta dan kandungan bungkusan 06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian 07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN 08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN O 09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN 10.0 TARIKH ULASAN TEKS 11.0 UNTUK DADAH RADIO, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI DALAMAN 12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN DAN KUALITI TAMBAHAN TAMBAHAN

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN

BETMIGA 25 MG MENGELUARKAN JADUAL SIARAN

Product Produk ubat tertakluk kepada pemantauan tambahan. Ini akan membolehkan pengenalan maklumat keselamatan baru dengan cepat. Para profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki. Lihat bahagian 4.8 untuk maklumat mengenai cara melaporkan reaksi buruk.

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Setiap tablet mengandungi 25 mg mirabegron.

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI

Tablet pelepasan berpanjangan.

Tablet coklat, bujur, terukir dengan logo syarikat dan "325" di sisi yang sama.

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL

04.1 Petunjuk terapeutik

Rawatan urgensi simptomatik, peningkatan kekerapan membuang air kecil dan / atau ketidaksinambungan mendesak yang mungkin berlaku pada pesakit dewasa dengan sindrom pundi kencing yang terlalu aktif (OAB).

04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran

Dos

Orang dewasa (termasuk pesakit tua)

Dos yang disyorkan adalah 50 mg sekali sehari diambil dengan atau tanpa makanan.

Populasi khas

Kerosakan ginjal dan hepatik

Betmiga belum dipelajari pada pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (GFR 2 atau pesakit yang memerlukan hemodialisis) atau gangguan hati yang teruk (Child-Pugh Class C) dan oleh itu tidak dianjurkan untuk digunakan pada populasi pasien ini (lihat perenggan 4.4 dan 5.2).

Jadual berikut memberikan cadangan untuk dos harian pada pesakit dengan gangguan hati atau buah pinggang dengan kehadiran atau ketiadaan perencat CYP3A yang kuat (lihat bahagian 4.4, 4.5 dan 5.2).

Perencat CYP3A yang berpotensi Sekiranya tiada perencat Dengan perencat Kerosakan buah pinggang Ringan 50 mg 25 mg Sederhana 50 mg 25 mg Serius 25 mg Tidak digalakkan Kerosakan hepatik Ringan 50 mg 25 mg Sederhana 25 mg Tidak digalakkan

1. Ringan: kadar filtartion glomerular (GFR) dari 60 hingga 89 mL / min / 1.73m2; sederhana: GFR 30 hingga 59 mL / min / 1.73m2; teruk: GFR 15 hingga 29 mL / min / 1.73m2.

2. Ringan: Kelas A Child-Pugh; Sederhana: Kelas B-Anak Pugh

3. Untuk perencat CYP3A yang kuat, lihat bahagian 4.5.

Seks

Tidak perlu penyesuaian dos berdasarkan jantina.

Populasi kanak-kanak

Keselamatan dan keberkesanan mirabegron pada kanak-kanak di bawah usia 18 tahun belum dapat dipastikan.

Tidak ada data yang tersedia.

Kaedah pentadbiran

Tablet harus diminum sekali sehari, dengan cairan, ditelan utuh dan tidak boleh dikunyah, dibelah atau pecah.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.

04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan

Kerosakan buah pinggang

Betmiga belum dipelajari pada pesakit dengan penyakit ginjal tahap akhir (GFR 2 atau pada pesakit yang memerlukan hemodialisis) dan oleh itu tidak disyorkan untuk digunakan pada populasi pesakit ini. Data pada pesakit dengan gangguan buah pinggang yang teruk (GFR 15 hingga 29 mL / min / 1,73 m2) adalah terhad; berdasarkan kajian farmakokinetik (lihat bahagian 5.2) pada populasi ini disyorkan pengurangan dos hingga 25 mg. Penggunaan Betmiga tidak digalakkan pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (GFR 15 hingga 29 mL / min / 1,73 m2) secara bersamaan menerima perencat CYP3A yang kuat (lihat bahagian 4.5).

Kerosakan hepatik

Betmiga belum dipelajari pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (Child-Pugh Class C) dan oleh itu tidak digalakkan untuk digunakan pada populasi pesakit ini. Penggunaan Betmiga tidak digalakkan pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana (Kelas B Child-Pugh ) yang secara serentak menerima perencat CYP3A yang kuat (lihat bahagian 4.5).

Hipertensi

Betmiga belum dinilai pada pesakit dengan tekanan darah tinggi yang tidak terkawal (tekanan darah sistolik ≥ 180 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik ≥ 110 mmHg); Oleh itu, penggunaan pada pesakit ini tidak digalakkan. Pada pesakit dengan hipertensi tahap 2 (tekanan darah sistolik ≥ 160 mmHg dan / atau tekanan darah diastolik ≥ 100 mmHg) terdapat data yang terhad.

Pesakit dengan pemanjangan selang QT kongenital atau diperolehi

Dalam ujian klinikal, pemberian Betmiga pada dos terapeutik tidak menyebabkan pemanjangan selang QT yang relevan secara klinikal (lihat bahagian 5.1). Pesakit yang mengambil ubat yang diketahui memanjangkan selang QT, oleh itu kesan mirabegron pada pesakit ini tidak diketahui. harus digunakan semasa memberikan mirabegron kepada pesakit-pesakit ini.

Pesakit dengan penyumbatan uretra serviks mengambil ubat antimuscarinic untuk OAB

Dalam pasca pemasaran, kes penahanan kencing telah dilaporkan pada pesakit yang menggunakan mirabegron pada subjek dengan penyumbatan saluran keluar pundi kencing (BOO) dan pada subjek yang mengambil ubat antimuscarinic untuk merawat OAB. Keselamatan terkawal pada pesakit kajian klinikal dengan BOO tidak menunjukkan peningkatan pengekalan kencing pada pesakit dirawat dengan Betmiga; bagaimanapun, Betmiga harus diberikan dengan berhati-hati pada pesakit dengan BOO yang signifikan secara klinikal.Betmiga juga harus diberikan dengan berhati-hati pada pesakit yang menggunakan ubat antimuscarinic untuk rawatan OAB.

04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain

Data secara in vitro

Mirabegron diangkut dan dimetabolisme melalui pelbagai jalur. Mirabegron adalah substrat untuk sitokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), transporter membran ekstra selular P-glycoprotein (P-gp) dan intra-sel OCT OCT . Kajian dengan mirabegron pada mikrosom hati manusia dan CYP manusia rekombinan telah menunjukkan bahawa mirabegron adalah perencat CYP2D6 yang sederhana dan bergantung pada masa dan perencat CYP3A yang lemah. Pada kepekatan tinggi mirabegron menghalang pengangkutan ubat yang dimediasi P-gp.

Data dalam vivo

Polimorfisme CYP2D6

Polimorfisme genetik CYP2D6 mempunyai kesan minimum pada paparan plasma min kepada mirabegron (lihat bahagian 5.2). Interaksi mirabegron dengan perencat CYP2D6 yang diketahui tidak dijangka dan belum dipelajari. Tidak diperlukan penyesuaian dos mirabegron ketika diberikan dengan perencat CYP2D6 atau pada pesakit yang metabolisme buruk CYP2D6.

Interaksi antara ubat

Kesan ubat yang diberikan bersama pada farmakokinetik mirabegron dan kesan mirabegron pada farmakokinetik ubat yang diberikan bersama dinilai dalam kajian dos tunggal dan dos berulang. Sebilangan besar interaksi ubat telah dikaji dengan memberikan mirabegron pada dos 100 mg sebagai tablet sistem penyerapan oral terkawal (OCAS).

Kajian interaksi mirabegron dengan metoprolol dan metformin menggunakan pelepasan segera mirabegron (IR) 160 mg.

Interaksi yang relevan secara klinikal antara produk mirabegron dan ubat-ubatan yang menghalang, mendorong atau menjadi substrat untuk salah satu isoenzim atau pengangkut CYP tidak diharapkan, kecuali untuk kesan penghambatan mirabegron pada metabolisme substrat CYP2D6.

Kesan penghambat enzim

Pendedahan Mirabegron (AUC) meningkat 1.8 kali lipat dengan adanya perencat ketokonazol CYP3A / P-gp yang kuat pada sukarelawan yang sihat. Apabila Betmiga diberikan dalam kombinasi dengan perencat CYP3A dan / atau P-gp tidak diperlukan. Penyesuaian dos. D "sebaliknya pada pesakit dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana (GFR 30 hingga 89 mL / min / 1,73 m2) atau gangguan hati sederhana (Child-Pough Class A) secara bersamaan menerima perencat kuat CYP3A, seperti itraconazole, ketoconazole, ritonavir dan klaritromisin, dos harian yang disyorkan adalah 25 mg sekali sehari dengan atau tanpa makanan (lihat bahagian 4.2). Betmiga tidak digalakkan pada pesakit dengan gangguan ginjal yang teruk (GFR 15 hingga 29 mL / min / 1,73 m2) atau pada pesakit dengan gangguan hati sederhana (Child-Pough Class B) secara bersamaan menerima perencat CYP3A (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).

Kesan pencetus enzim

Bahan yang merupakan pemicu CYP3A atau P-gp mengurangkan kepekatan plasma mirabegron. Tidak diperlukan penyesuaian dos apabila mirabegron diberikan dengan rifampicin atau pemicu lain CYP3A atau P-gp pada dos terapeutik.

Kesan mirabegron pada substrat CYP2D6

Pada sukarelawan yang sihat, potensi penghambatan mirabegron terhadap CYP2D6 adalah sederhana dan aktiviti CYP2D6 pulih dalam masa 15 hari selepas penghentian mirabegron. Pentadbiran berulang mirabegron IR harian menyebabkan peningkatan Cmax 90% dan 229% AUC a dos tunggal metoprolol. Pemberian berulang dos harian mirabegron menghasilkan peningkatan 79% dalam Cmax dan 241% dalam AUC dalam satu dos desipramine.

Perhatian harus diberikan sekiranya mirabegron diberikan bersama produk ubat dengan indeks terapi yang sempit dan dimetabolisme secara signifikan oleh CYP2D6, seperti thioridazine, antiarrhythmics Jenis C1 (mis. Flecainide, propafenone) dan antidepresan trisiklik (mis. Imipramine, desipramine). Perhatian juga harus diberikan jika mirabegron diberikan bersama substrat CYP2D6 yang dosisnya harus ditetrasi secara individu.

Kesan mirabegron pada pengangkut

Mirabegron adalah perencat P-gp yang lemah. Pada sukarelawan yang sihat, mirabegron meningkatkan Cmax dan AUC sebanyak 29% dan 27% dari digoxin substrat P-gp. Pada pesakit yang mula mengambil kombinasi Betmiga dan digoxin, dos digoxin yang lebih rendah pada awalnya harus ditetapkan.

Kepekatan digoxin serum harus dipantau dan digunakan untuk titrasi dos digoxin untuk mencapai kesan klinikal yang diinginkan. Potensi penghambatan mirabgron terhadap P-gp apabila Betmiga digabungkan dengan sensitif bawah terhadap P-gp harus dipertimbangkan. P-gp, misalnya dabigatran .

Interaksi lain

Tidak ada interaksi yang berkaitan secara klinikal yang diamati ketika mirabegron diberikan bersama dengan dos terapi solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin atau produk ubat kontraseptif oral gabungan yang mengandungi etinilestradiol dan levonorgestrel. Penyesuaian dos tidak digalakkan.

Peningkatan pendedahan kepada mirabegron yang disebabkan oleh interaksi ubat-ubat boleh dikaitkan dengan peningkatan kadar nadi.

04.6 Kehamilan dan penyusuan

Kehamilan

Terdapat data terhad dari penggunaan Betmiga pada wanita hamil. Kajian haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Betmiga tidak digalakkan semasa kehamilan dan pada wanita yang berpotensi melahirkan anak tidak menggunakan langkah-langkah kontraseptif.

Masa makan

Mirabegron diekskresikan dalam susu tikus dan oleh itu diharapkan terdapat dalam susu manusia (lihat bahagian 5.3). Tidak ada kajian yang dilakukan untuk menyelidiki kesan mirabegron terhadap pengeluaran susu ibu pada manusia, kehadirannya dalam susu ibu atau kesannya pada bayi yang disusui. Betmiga tidak boleh diberikan semasa menyusui.

Kesuburan

Tidak ada kesan yang berkaitan dengan rawatan mirabegron pada kesuburan pada haiwan (lihat bahagian 5.3). Kesan mirabegron pada kesuburan manusia belum dapat dipastikan.

04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin

Betmiga tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.

04.8 Kesan yang tidak diingini

Ringkasan profil keselamatan

Keselamatan Betmiga dinilai pada 8,433 pesakit dengan OAB, di mana 5,648 telah menerima sekurang-kurangnya satu dos mirabegron selama fasa 2/3 program klinikal, dan 622 pesakit telah menerima Betmiga selama sekurang-kurangnya 1 tahun (365 hari). Dalam tiga fasa 3, double-blind, plasebo terkawal, 12 minggu kajian, 88% pesakit telah menyelesaikan rawatan dengan Betmiga dan 4% telah menghentikannya kerana kejadian buruk. Sebilangan besar reaksi adalah entiti ringan hingga sederhana.

Reaksi buruk yang paling biasa dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan Betmiga 50 mg selama tiga fasa 3, double-blind, placebo-terkawal, 12 minggu kajian adalah takikardia dan jangkitan saluran kencing. Kekerapan takikardia adalah 1.2% pada pesakit yang menerima Betmiga 50 mg. Tachycardia menyebabkan penghentian rawatan pada 0.1% pesakit yang menerima Betmiga 50 mg. Kekerapan jangkitan saluran kencing adalah 2.9% pada pesakit yang menerima Betmiga 50 mg. Jangkitan saluran kencing tidak menyebabkan penghentian rawatan pada mana-mana pesakit yang menerima Betmiga 50 mg. Reaksi buruk yang serius termasuk fibrilasi atrium (0.2%).

Reaksi buruk yang diamati semasa kajian bahan aktif (jangka panjang) antagonis muscarinic 1 tahun serupa dengan jenis dan keparahannya dengan yang diperhatikan dalam tiga kajian fasa 3 yang dikendalikan plasebo 12-minggu double-blind.

Jadual tindak balas buruk

Jadual di bawah menyenaraikan tindak balas buruk yang diperhatikan dalam tiga kajian fasa 3 12-minggu, double-blind, plasebo.

Kekerapan tindak balas buruk ditakrifkan sebagai berikut: sangat biasa (≥1 / 10); biasa (≥1 / 100,

Dalam kumpulan frekuensi yang sama, tindak balas buruk disenaraikan mengikut urutan keparahan yang menurun.

Pengelasan Organ Sistem mengikut MedDRA biasa Tidak biasa Jarang Jangkitan dan jangkitan Jangkitan saluran kencing Jangkitan faraj Sistitis Gangguan mata Edema kelopak mata Patologi jantung Takikardia Palpitasi Fibrilasi atrium Gangguan saluran gastrousus Dispepsia Edema bibir Gastrik Gangguan tisu kulit dan subkutan Urtikaria Vaskulitis leukositoklastik * Ruam Ungu Ruam makula Angioedema Ruam papular Gatal-gatal Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung Bengkak pada sendi Penyakit sistem pembiakan dan payudara Gatal vulvovaginal Ujian diagnostik Tekanan darah meningkat Kenaikan GGT AST meningkat Peningkatan ALT

* diperhatikan dalam pengalaman selepas pemasaran

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.

04.9 Overdosis

Mirabegron telah diberikan kepada sukarelawan yang sihat dalam dos tunggal hingga 400 mg. Pada dos ini, kejadian buruk yang direkodkan termasuk berdebar-debar (1 daripada 6 subjek) dan peningkatan nadi di atas 100 denyutan seminit (bpm) (3 dari 6 subjek). Pelbagai dos mirabegron hingga 300 mg sehari selama 10 hari menunjukkan peningkatan tekanan darah nadi dan sistolik apabila diberikan kepada sukarelawan yang sihat.

Rawatan overdosis mestilah simptomatik dan menyokong. Sekiranya berlaku overdosis, disyorkan pemantauan nadi, tekanan darah dan EKG.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI

05.1 Sifat farmakodinamik

Kumpulan farmakoterapeutik: Urologi, spasmolytics kencing. Kod ATC: G04BD12.

Mekanisme tindakan

Mirabegron adalah agonis kuat dan selektif reseptor adrenergik beta 3. Mirabegron mengakibatkan kelonggaran otot licin pundi kencing pada tikus dan tisu manusia yang terpencil, peningkatan kepekatan adenosin monofosfat siklik (cAMP) dalam tisu pundi kencing tikus, dan menunjukkan kesan yang santai pada pundi kencing pada model pundi kencing kencing tikus.

Mirabegron meningkatkan jumlah voiding rata-rata setiap kencing dan mengurangkan kekerapan kontraksi yang tidak menyebabkan pembuangan, tanpa mempengaruhi tekanan voiding atau sisa urin pada model pundi kencing tikus yang terlalu aktif. Dalam model monyet, mirabegron menunjukkan penurunan frekuensi voiding Hasil ini menunjukkan bahawa mirabegron bertambah baik fungsi penyimpanan air kencing dengan merangsang reseptor adrenergik beta 3 di pundi kencing.

Semasa fasa pengumpulan, iaitu ketika air kencing berkumpul di pundi kencing, rangsangan saraf simpatik berlaku. Noradrenalin dilepaskan dari ujung saraf, yang menentukan kebanyakannya pengaktifan reseptor beta-adrenergik otot pundi kencing, dan oleh itu kelonggaran otot licin pundi kencing. Semasa fasa pengosongan, pundi kencing dikendalikan terutamanya oleh sistem saraf parasimpatik. Asetilkolin, dilepaskan dari ujung saraf pelvis, merangsang reseptor kolinergik M & SUP2; dan M & SUP3;, yang menyebabkan pengecutan pundi kencing. Pengaktifan M & SUP2; ia juga menghalang kenaikan cAMP yang disebabkan oleh reseptor adrenergik beta 3. Oleh itu, rangsangan reseptor adrenergik beta 3 tidak boleh mengganggu proses pengosongan, seperti yang disahkan pada tikus dengan penyumbatan uretra separa, di mana mirabegron mengurangkan kekerapan kontraksi. tidak menyebabkan pembatalan, tanpa mempengaruhi jumlah voiding setiap kencing, tekanan voiding atau sisa urin.

Kesan farmakodinamik

Urodinamik

Betmiga pada dos 50 mg dan 100 mg diberikan sekali sehari selama 12 minggu pada subjek lelaki dengan gejala saluran kencing yang lebih rendah (LUTS) dan penyumbatan uretra serviks (BOO) tidak menunjukkan kesan pada parameter cystometric dan selamat dan dapat diterima dengan baik. Kesan mirabegron pada kadar aliran maksimum dan tekanan detrusor pada kadar aliran maksimum dinilai dalam kajian urodinamik pada 200 pesakit lelaki dengan LUTS dan BOO. Pemberian mirabegron pada dos 50 mg dan 100 mg sekali sehari selama 12 minggu tidak mempengaruhi kadar aliran maksimum atau tekanan detrusor pada kadar aliran maksimum. Dalam kajian ini pada pesakit lelaki dengan LUTS / BOO, perubahan min yang disesuaikan (SE) dari garis dasar hingga akhir rawatan dalam jumlah sisa selepas voiding (mL) adalah 0.55, 17.89, 30.77 untuk kumpulan plasebo., Mirabegron 50 mg dan mirabegron 100 mg.

Kesan pada selang QT

Betmiga pada dos 50 mg dan 100 mg tidak mempengaruhi selang QT yang dibetulkan secara individu untuk kadar denyutan jantung (selang QTcI) yang dinilai sama ada untuk jantina atau keseluruhan kumpulan.

Kajian QT (TQT) menyeluruh (n = 164 sukarelawan lelaki sihat dan n = 153 sukarelawan wanita sihat dengan usia rata-rata 33 tahun) menilai kesan berulang dos oral mirabegron pada dos yang ditunjukkan. (50 mg sekali sehari) dan dua dos supraterapeutik (100 mg dan 200 mg sekali sehari) sepanjang selang QTcI. Dosis 400 mg tunggal moxifloxacin digunakan sebagai kawalan positif. Setiap tahap dos mirabegron dan moxifloxacin dinilai pada lengan rawatan yang berasingan, keduanya dengan kawalan plasebo (reka bentuk cross-over selari). Bagi subjek lelaki dan wanita yang menerima mirabegron pada dos 50 mg dan 100 mg, had atas selang keyakinan 95%, ujian satu sisi, tidak melebihi 10 msec pada bila-bila masa untuk perbezaan min maksimum yang berkaitan. Masa berbanding plasebo dalam selang QTcI. Pada subjek wanita yang menerima mirabegron pada dos 50 mg, perbezaan min dari plasebo dalam selang QTcI pada 5 jam selepas dos adalah 3.67 msec (had atas ujian satu sisi selang keyakinan 95%, 5,72 msec). Pada subjek lelaki perbezaannya adalah 2,89 msec (had atas selang keyakinan 95%, ujian satu sisi, 4,90 msec). Pada dos mirabegron 200 mg, selang QTcI tidak melebihi 10 msec setiap saat pada subjek lelaki , sementara pada subjek wanita had atas selang keyakinan 95% satu sisi melebihi 10 msec antara 0,5 dan 6 jam, dengan perbezaan maksimum berbanding plasebo pada 5 jam di mana kesan mininya adalah 10,42 msec (had atas keyakinan 95% selang, ujian satu sisi, 13,44 msec). Hasil untuk QTcF dan QTcIf selaras dengan selang QTcI.

Dalam kajian TQT ini, mirabegron menghasilkan peningkatan bergantung pada dos pada kadar denyutan jantung pada ECG dalam julat dos yang diperiksa antara 50 mg hingga 200 mg. Perbezaan min maksimum berbanding plasebo pada kadar jantung berkisar antara 6,7 bpm dengan mirabegron 50. mg pada 17,3 bpm dengan mirabegron 200 mg dalam subjek sihat.

Kesan pada nadi dan tekanan darah pada pesakit dengan OAB

Dalam tiga fasa 3, double-blind, plasebo terkawal, 12 minggu kajian pada pesakit dengan OAB (usia rata-rata: 59 tahun) yang menerima Betmiga 50 mg sekali sehari, peningkatan perbezaan min berbanding diperhatikan. Plasebo kira-kira 1 bpm untuk nadi dan kira-kira 1 mmHg atau kurang untuk tekanan darah sistolik / tekanan darah diastolik (SBP / DBP). Perubahan nadi dan tekanan darah dapat dibalikkan setelah penghentian rawatan.

Kesan pada tekanan intraokular (IOP)

Mirabegron 100 mg yang diberikan sekali sehari tidak menunjukkan peningkatan IOP pada subjek yang sihat setelah 56 hari rawatan. Dalam kajian Fasa 1 yang menilai kesan Betmiga pada IOP oleh tonometri applanasi Goldmann pada 310 subjek yang sihat, dos 100 mg mirabegron tidak kalah dengan plasebo untuk titik akhir utama perbezaan rawatan dalam perubahan min dari awal hingga hari ke 56 dalam min / IOP subjek; had atas selang keyakinan 95%, ujian dua sisi perbezaan rawatan antara mirabegron 100 mg dan plasebo adalah 0.3 mmHg.

Keberkesanan dan keselamatan klinikal

Keberkesanan Betmiga dinilai dalam tiga kajian Fasa 3 12 minggu secara rawak, double-blind, terkawal dengan plasebo untuk rawatan sindrom pundi kencing yang terlalu aktif yang berkaitan dengan gejala mendesak dan kekerapan dengan atau tanpa inkontinensia. Termasuk wanita (72%) dan lelaki (28%) pesakit dengan usia rata-rata 59 tahun (lingkungan umur: 18-95 tahun). Populasi kajian terdiri daripada kira-kira 48% pesakit yang sebelumnya tidak menjalani terapi antimuscarinic dan sekitar 52% pesakit yang sebelumnya dirawat dengan antimuscarinic. Dalam satu kajian, 495 pesakit menerima ubat kawalan aktif (formulasi pelepasan lanjutan tolterodine).

Titik akhir keberkesanan ko-primer terdiri daripada: perubahan dari awal dalam jumlah episod inkontinensia selama 24 jam pada akhir rawatan; berubah dari awal hingga akhir rawatan dalam jumlah rata-rata mikurasi setiap 24 jam berdasarkan buku harian mikurisi yang telah selesai selama 3 hari. Mirabegron menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik berbanding plasebo untuk kedua-dua titik akhir ko-primer dan juga titik akhir sekunder (lihat Jadual 1 dan 2) .

Jadual 1: Titik akhir keberkesanan ko-primer dan sekunder yang dipilih pada akhir rawatan untuk kajian bersatu

Parameter Kajian bersatu Tempat letak Mirabegron 50 mg Purata bilangan episod inkontinensia setiap 24 jam (FAS-I) (titik akhir utama) Tidak. 878 862 Nilai asas min 2,73 2,71 Perubahan min dari garis dasar † -1,10 -1,49 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,40(-0,58, -0,21) hlm -- Purata bilangan sangkaan setiap 24 jam (FAS) (titik akhir utama) n 1328 1324 Nilai asas min 11,58 11,70 Perubahan min dari garis dasar † -1,20 -1,75 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,55(-0,75, -0,36) hlm -- Purata jumlah kekosongan (mL) per mikurisi (FAS) (titik akhir sekunder) n 1328 1322 Nilai asas min 159,2 159,0 Perubahan min dari garis dasar † 9,4 21,4 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- 11,9 hlm -- Tahap urgensi sederhana (FAS) (titik akhir sekunder) n 1325 1323 Nilai asas min 2,39 2,42 Perubahan min dari garis dasar † -0,15 -0,26 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,11(-0,16, -0,07) hlm -- Purata bilangan episod inkontinensia dorongan setiap 24 jam (FAS-I) (titik akhir sekunder) n 858 834 Nilai asas min 2,42 2,42 Perubahan min dari garis dasar † -0,98 -1,38 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,40(-0,57, -0,23) hlm -- Purata bilangan episod 3 atau 4 urgensi selama 24 jam (FAS) (titik akhir sekunder) n 1324 1320 Nilai asas min 5,61 5,80 Perubahan min dari garis dasar † -1,29 -1,93 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,64(-0,89, -0,39) hlm -- Kepuasan dengan Rawatan - Skala Analog Visual (FAS) (titik akhir sekunder) n 1195 1189 Nilai asas min 4,87 4,82 Perubahan min dari garis dasar † 1,25 2,01 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- 0,76

Kajian bersatu terdiri daripada kajian 046 (EU / Australia), 047 (Amerika Utara [NA]) dan 074 (EU / NA).

Mean Kuadrat minimum berarti disesuaikan untuk garis dasar, jantina, dan kajian.

* Secara signifikan lebih tinggi secara statistik daripada plasebo pada tahap 0.05 tanpa pembetulan darab.

# Secara statistik jauh lebih tinggi daripada plasebo pada tahap pembetulan darab 0.05.

FAS: Kumpulan analisis lengkap, semua pesakit secara rawak yang menerima sekurang-kurangnya 1 dos ubat kajian dalam double blind dan dengan pengukuran mikursi dalam buku harian asas dan sekurang-kurangnya 1 buku harian lawatan pasca-baseline dengan pengukuran mitriksi.

FAS-I: Subkumpulan FAS dengan sekurang-kurangnya 1 episod inkontinensia dalam buku harian pada peringkat awal.

CI: Selang Keyakinan

Jadual 2: Titik akhir keberkesanan ko-primer dan sekunder yang dipilih pada akhir rawatan untuk kajian 046, 047 dan 074

Parameter Kajian 046 Kajian 047 Kajian 074 Tempat letak Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg Tempat letak Mirabegron 50 mg Tempat letak Mirabegron 50 mg Purata bilangan episod inkontinensia setiap 24 jam (FAS-I) (titik akhir utama) n 291 293 300 325 312 262 257 Nilai asas min 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Perubahan min dari garis dasar † -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 Selang Keyakinan 95% -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) hlm -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Purata bilangan sangkaan setiap 24 jam (FAS) (titik akhir utama) n 480 473 475 433 425 415 426 Nilai asas min 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Perubahan min dari garis dasar † -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 Selang Keyakinan 95% -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) hlm -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Purata jumlah kekosongan (mL) per mikurisi (FAS) (titik akhir sekunder) n 480 472 475 433 424 415 426 Nilai asas min 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Perubahan min dari garis dasar † 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Perbezaan min dari plasebo † -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 Selang Keyakinan 95% -- -- -- hlm -- -- 0,001# -- Tahap urgensi sederhana (FAS) (titik akhir sekunder) n 480 472 473 432 425 413 426 Nilai asas min 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Perubahan min dari garis dasar † -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 Selang Keyakinan 95% -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) hlm -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- Purata bilangan episod inkontinensia dorongan setiap 24 jam (FAS-I) (titik akhir sekunder) n 283 286 289 319 297 256 251 Nilai asas min 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Perubahan min dari garis dasar † -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Perbezaan min dari plasebo † (95% CI) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 Selang Keyakinan 95% -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) hlm -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ Purata bilangan episod 3 atau 4 urgensi selama 24 jam (FAS) (titik akhir sekunder) n 479 470 472 432 424 413 426 Nilai asas min 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Perubahan min dari garis dasar † -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 Selang Keyakinan 95% -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) hlm -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ Kepuasan dengan Rawatan - Skala Analog Visual (FAS) (titik akhir sekunder) n 428 414 425 390 387 377 388 Nilai asas min 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Perubahan min dari garis dasar † 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Perbezaan min dari plasebo † -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 Selang Keyakinan 95% -- -- -- hlm -- 0,001* 0,008* -- --

Mean Rata-rata kuadrat paling rendah disesuaikan untuk garis dasar, jantina, dan wilayah geografi.

* Secara signifikan lebih tinggi secara statistik daripada plasebo pada tahap 0.05 tanpa pembetulan darab.

# Secara statistik jauh lebih tinggi daripada plasebo pada tahap pembetulan darab 0.05.

‡ Dari sudut statistik, keunggulan tidak signifikan berbanding plasebo pada tahap pembetulan 0.05 darab.

FAS: Kumpulan analisis lengkap, semua pesakit secara rawak yang menerima sekurang-kurangnya 1 dos ubat kajian dalam buku harian double-blind dan micturition pada peringkat awal dan sekurang-kurangnya 1 buku harian lawatan pasca-baseline dengan pengiraan micturition.

FAS-I: Subkumpulan FAS dengan sekurang-kurangnya 1 episod inkontinensia dalam buku harian pada peringkat awal.

Betmiga 50 mg yang diberikan sekali sehari berkesan pada pengesanan pertama pada minggu ke-4, dan keberkesanannya dikekalkan sepanjang tempoh 12 minggu rawatan. Kajian kawalan aktif rawak jangka panjang menunjukkan bahawa keberkesanan dikekalkan sepanjang tempoh rawatan 1 tahun.

Peningkatan subyektif parameter kualiti hidup merujuk kepada kesihatan

Dalam tiga fasa 3, double-blind, placebo-terkawal, 12 minggu kajian, rawatan gejala OAB dengan mirabegron yang diberikan sekali sehari menghasilkan peningkatan yang signifikan secara statistik berbanding plasebo dalam parameter kualiti hidup yang berkaitan dengan kesihatan berikut: kepuasan dengan rawatan dan gangguan gejala.

Keberkesanan pada pesakit yang telah atau tidak pernah menjalani terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB

Keberkesanan telah ditunjukkan pada pesakit yang menjalani dan tidak pernah menerima terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB. Mirabegron juga telah terbukti berkesan pada pesakit yang sebelumnya telah menghentikan rawatan dengan terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB kerana keberkesanan yang tidak mencukupi (lihat Jadual 3).

Jadual 3: Titik akhir keberkesanan utama untuk pesakit yang sebelumnya menerima terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB

Parameter Kajian bersatu Kajian 046 Tempat letak Mirabegron 50 mg Tempat letak Mirabegron 50 mg Tolterodine ER 4 mg Pesakit yang sebelumnya telah menerima terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB Purata bilangan episod inkontinensia setiap 24 jam (FAS-I) Tidak. 518 506 167 164 160 Nilai asas min 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Perubahan min dari garis dasar † -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,57 -- -0,48 -0,10 Selang keyakinan 95% -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Purata bilangan kencing setiap 24 jam (FAS) n 704 688 238 240 231 Nilai asas min 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Perubahan min dari garis dasar † -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,74 -- -0,68 -0,20 Selang keyakinan 95% -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Pesakit yang sebelumnya menjalani terapi antimuscarinic untuk rawatan OAB yang menghentikan rawatan kerana keberkesanan yang tidak mencukupi Purata bilangan episod inkontinensia setiap 24 jam (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Nilai asas min 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Perubahan min dari garis dasar † -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,70 -- -0,76 -0,06 Selang keyakinan 95% -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Purata bilangan kencing setiap 24 jam (FAS) n 466 464 155 160 155 Nilai asas min 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Perubahan min dari garis dasar † -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Perbezaan min dari plasebo † -- -0,67 -- -0,59 -0,08 Selang keyakinan 95% -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Kajian bersatu terdiri daripada kajian 046 (EU / Australia), 047 (Amerika Utara [NA]) dan 074 (EU / NA).

Mean Min kuadrat minimum disesuaikan untuk garis dasar, jantina, kajian, subkumpulan, subkumpulan interaksi rawatan untuk Pengumpulan yang dikumpulkan dan min kuadrat min yang diperbaiki untuk garis dasar, jantina dan wilayah geografi, subkumpulan, subkumpulan interaksi rawatan untuk kajian 046.

FAS: Kumpulan analisis lengkap, semua pesakit secara rawak yang menerima sekurang-kurangnya 1 dos ubat kajian dalam buku harian double-blind dan micturition pada awal dan sekurang-kurangnya 1 buku harian lawatan pasca-baseline dengan pengukuran misiksi.

FAS-I: Subkumpulan FAS dengan sekurang-kurangnya 1 episod inkontinensia dalam buku harian pada peringkat awal.

Populasi kanak-kanak

Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan Betmiga dalam satu atau lebih subset populasi pediatrik dalam indikasi "Rawatan sindrom pundi kencing overaktif idiopatik" dan "Rawatan" overaktiviti detrusor neurogenik "(lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Setelah pemberian oral pada sukarelawan yang sihat, mirabegron diserap untuk mencapai kepekatan plasma puncak (Cmax) antara 3 dan 4 jam. Ketersediaan bio mutlak meningkat dari 29% pada dos 25 mg menjadi 35% pada dos 50 mg. Purata Cmax dan AUC meningkat lebih banyak daripada dos secara berkadar melebihi julat dos. Dalam jumlah populasi lelaki dan wanita, peningkatan dos mirabegron 2 kali ganda, dari 50 mg hingga 100 mg, mengakibatkan peningkatan Cmax dan AUCtau sekitar 2.9 dan masing-masing 2.6 kali ganda, sementara peningkatan dos mirabegron 4 kali ganda, dari 50 mg hingga 200 mg, mengakibatkan peningkatan Cmax dan AUCtau sekitar 8,4 dan 6,5 kali. Kepekatan di keadaan mantap dicapai dalam masa 7 hari selepas pemberian mirabegron sekali sehari. Mengikut dos sekali sehari, pendedahan plasma mirabegron pada keadaan stabil adalah lebih kurang dua kali lipat daripada kadar dos tunggal.

Kesan makanan terhadap penyerapan

Pemberian bersama tablet 50 mg dan makanan berlemak tinggi mengakibatkan penurunan mirabegron Cmax dan AUC masing-masing sebanyak 45% dan 17%. Makanan rendah lemak mengakibatkan penurunan mirabegron Cmax dan AUC sebanyak 75% dan 51%, masing-masing. Dalam kajian fasa 3, mirabegron diberikan dengan atau tanpa makanan, terbukti selamat dan berkesan. Oleh itu, Mirabegron boleh diambil dengan atau tanpa makanan pada dos yang disyorkan.

Pembahagian

Mirabegron diedarkan secara meluas. Isipadu pengedaran di keadaan mantap (Vss) kira-kira 1670 L. Mirabegron terikat (kira-kira 71%) ke protein plasma manusia dan menunjukkan pertalian sederhana untuk glikoprotein albumin dan asid alpha-1. Mirabegron diedarkan dalam eritrosit. secara in vitro 14C-mirabegron kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang terdapat dalam plasma.

Biotransformasi

Mirabegron dimetabolisme melalui pelbagai jalur yang melibatkan dealkilasi, pengoksidaan, (glukuronidasi langsung) dan hidrolisis amida. Mirabegron adalah komponen peredaran utama berikutan pemberian dos tunggal 14C-mirabegron. Dua metabolit utama telah diperhatikan dalam plasma manusia; kedua-duanya adalah glukuronida fasa 2 masing-masing mewakili 16% dan 11% dari jumlah pendedahan. Metabolit ini tidak aktif secara farmakologi.

Berdasarkan kajian secara in vitro, nampaknya mirabegron tidak menghambat metabolisme produk ubat yang ditadbir bersama oleh enzim sitokrom P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2E1 kerana mirabegron tidak menghalang aktiviti enzim ini. tidak dijangka menyebabkan penghambatan signifikan pengangkut ubat yang dimediasi OCT secara klinikal.

Walaupun kajian secara in vitro mencadangkan peranan untuk CYP2D6 dan CYP3A4 dalam metabolisme oksidatif mirabegron, hasilnya dalam vivo menunjukkan bahawa isoenzim ini memainkan peranan terhad dalam penghapusan keseluruhan secara in vitro dan ex vivo menunjukkan penglibatan butyrylcholinesterase, UGT dan kemungkinan alkohol dehidrogenase (ADH) dalam metabolisme mirabegron, selain CYP3A4 dan CYP2D6.

Polimorfisme CYP2D6

Pada subjek yang sihat yang secara metaboliknya lemah metabolisme substrat CYP2D6 (digunakan sebagai pengganti penghambatan CYP2D6), rata-rata Cmax dan AUCinf satu dos 160 mg tunggal formulasi IR mirabegron adalah 14% dan 19% lebih tinggi daripada metabolisme kuat, menunjukkan bahawa polimorfisme genetik CYP2D6 mempunyai kesan yang minimum terhadap pendedahan plasma min kepada mirabegron. Interaksi mirabegron dengan perencat CYP2D6 yang diketahui tidak dapat diramalkan dan belum dikaji. Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk mirabegron ketika diberikan dengan perencat CYP2D6 atau pada pesakit yang lemah metabolisme CYP2D6.

Penghapusan

Jumlah pelepasan badan (CLtot) plasma kira-kira 57 L / jam. Waktu hayat penghapusan terminal (t½) kira-kira 50 jam. Pelepasan ginjal (CLR) kira-kira 13 L / jam, yang sepadan dengan hampir 25% CLtot. Penghapusan mirabegron ginjal berlaku terutamanya melalui rembesan tiub aktif bersama dengan penapisan glomerular. Perkumuhan mirabegron yang tidak berubah bergantung kepada dos dan berkisar antara kira-kira 6.0% berikutan dos harian 25 mg hingga 12.2% berikutan dos harian 100 mg. Berikutan pemberian 160 mg 14C-mirabegron pada sukarelawan yang sihat, kira-kira 55% daripada radiolabeller telah pulih dalam air kencing dan 34% dalam tinja. Mirabegron yang tidak berubah menyumbang sekitar 45% radioaktiviti kencing, yang menunjukkan adanya metabolit. Mirabegron yang tidak berubah menyumbang sebahagian besar radioaktiviti tinja.

Umur

Cmax dan AUC mirabegron dan metabolitnya berikutan pelbagai dos oral pada sukarelawan tua (usia ≥ 65 tahun) serupa dengan sukarelawan yang lebih muda (usia 18-45 tahun).

Seks

Cmax dan AUC kira-kira 40-50% lebih tinggi pada wanita berbanding lelaki, masing-masing.Perbezaan dalam Cmax dan AUC mengikut jantina disebabkan oleh perbezaan berat badan dan ketersediaan bio.

Perlumbaan

Farmakokinetik mirabegron tidak dipengaruhi oleh bangsa.

Kerosakan buah pinggang

Berikutan pemberian 100 mg dos Betmiga tunggal pada sukarelawan dengan gangguan ginjal ringan (eGFR 60 hingga 89 mL / min / 1,73 m2 seperti yang dianggarkan dalam kajian Pengubahsuaian Diet dalam Penyakit Renal (MDRD)), min Cmax dan AUC mirabegron adalah

meningkat masing-masing sebanyak 6% dan 31% berbanding dengan sukarelawan dengan fungsi buah pinggang yang normal. Pada sukarelawan dengan gangguan ginjal sederhana (eGFR-MDRD 30 hingga 59 mL / min / 1,73 m2), Cmax dan AUC masing-masing meningkat sebanyak 23% dan 66%. Pada sukarelawan dengan gangguan buah pinggang yang teruk (eGFR-MDRD 15 hingga 29 mL / min / 1,73 m2), rata-rata Cmax dan AUC masing-masing 92% dan 118% lebih tinggi. Mirabegron belum dipelajari pada pesakit dengan penyakit ginjal tahap akhir (GFR 2 atau pesakit yang memerlukan hemodialisis).

Kerosakan hepatik

Berikutan pemberian 100 mg dos Betmiga tunggal pada sukarelawan dengan gangguan hepatik ringan (Child-Pugh Kelas A), rata-rata Cmax dan AUC mirabegron masing-masing meningkat 9% dan 19%, berbanding dengan sukarelawan dengan fungsi hati normal Pada sukarelawan dengan gangguan hepatik sederhana (Child-Pugh Class B), rata-rata Cmax dan AUC masing-masing 175% dan 65% lebih tinggi. Mirabegron belum dipelajari pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (Child-Pugh Class C).

05.3 Data keselamatan praklinikal

Kajian praklinikal telah mengenal pasti organ sasaran ketoksikan yang sesuai dengan pemerhatian klinikal. Pada tikus, peningkatan sementara dalam enzim hati dan perubahan hepatosit (nekrosis dan pengurangan zarah glikogen) diperhatikan. Kenaikan kadar jantung diperhatikan pada tikus dan juga arnab, anjing dan monyet. Kajian genotoksisitas dan karsinogenik tidak menunjukkan potensi genotoksik atau karsinogenik dalam vivo.

Pada dos sublethal (19 kali lebih tinggi daripada maksimum MHRD yang disyorkan oleh manusia), tidak ada penurunan kesuburan yang diperhatikan.Penemuan yang paling penting dari kajian perkembangan embrio-janin arnab termasuk malformasi jantung (dilatasi aorta, kardiomegali) pada pendedahan sistemik 36 kali lebih tinggi daripada yang diperhatikan di MHRD. Selanjutnya, malformasi paru-paru (ketiadaan lobus aksesori paru-paru) dan peningkatan kerugian implantasi diperhatikan pada arnab pada pendedahan sistemik 14 kali lebih tinggi daripada pada MHRD, sementara kesan terbalik pada osifikasi diperhatikan pada tikus (tulang rusuk bergelombang, pengoksidaan yang tertunda, pengurangan bilangan segmen ossified di sternum, metacarpus atau metatarsus) pada pendedahan sistemik 22 kali lebih tinggi daripada pada MHRD. Ketoksikan embrio-janin dikesan pada dos yang berkaitan dengan ketoksikan ibu. Malformasi kardiovaskular yang diperhatikan pada arnab telah menunjukkan bahawa mereka dimediasi oleh pengaktifan reseptor adrenergik beta 1.

Kajian farmakokinetik dengan mirabegron radiolabel menunjukkan bahawa sebatian induk dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam susu tikus pada kadar kira-kira 1.7 kali ganda kadar plasma pada 4 jam selepas dos (lihat bahagian 4.6).