Sklerosis tuberous

Generaliti

Sklerosis tuberous adalah penyakit genetik yang mempengaruhi pelbagai organ dan tisu tubuh manusia. Atas sebab ini, ia menunjukkan spektrum gejala yang luas, beberapa yang khas pada awal kanak-kanak, yang lain pada masa dewasa. Sklerosis tuberus dapat ditularkan dari orang tua kepada anak-anak, tetapi juga dapat timbul akibat mutasi DNA spontan.

Malangnya, tidak ada penawar khusus. Walau bagaimanapun, kekurangan tertentu dapat diatasi dengan terapi yang disasarkan.

Apa itu sklerosis tuberous

Sklerosis tuberus adalah gangguan genetik yang dicirikan oleh pembentukan hamartomi dalam organ atau tisu yang berbeza.

Hamartoma mengenal pasti kawasan tisu di mana sel telah berkembang biak dengan sangat kuat, membentuk jisim yang ketara, serupa dengan benjolan atau umbi. Hamartoma mengingatkan tumor, tetapi tidak boleh dikelirukan dengan mereka: sebenarnya, sel-sel hamartoma serupa dengan tisu di mana mereka berkembang biak; sebaliknya, tumor, mempunyai ciri yang berbeza. Dan memberi meningkat kepada neoplasma jinak, fibroid dan angiofibromas.

Otak, kulit, ginjal, mata, jantung dan paru-paru adalah kawasan yang paling terjejas, tetapi bukan satu-satunya lokasi. Oleh kerana banyaknya organ dan tisu yang terlibat, sklerosis tuberous juga didefinisikan sebagai penyakit genetik multisistem.

Kemudian akan difahami mengapa hamartoma hanya muncul di kawasan tertentu.

Epidemiologi

Data mengenai kejadian dan jumlah kes di seluruh dunia tidak dapat dipastikan. Ketidakpastian ini disebabkan oleh fakta bahawa banyak pesakit tidak menunjukkan gejala dan menjalani kehidupan yang normal.

Walau bagaimanapun, dianggarkan bahawa kejadian sklerosis tuberous adalah satu kes bagi setiap 5,000-10,000 kelahiran baru. Terdapat kira-kira dua juta kes di seluruh dunia.

Ia menyebabkan

Sklerosis tuberous adalah penyakit genetik; ini bermaksud bahawa gen, yang terdapat dalam DNA orang yang terjejas, bermutasi.

Gen yang, apabila dipengaruhi oleh mutasi relatif, menyebabkan sklerosis tuberous adalah dua:

• TSC1.
• TSC2.

Kes-kes sklerosis tuberous yang diperhatikan setakat ini hanya mempunyai satu gen yang bermutasi. Oleh itu, mutasi tunggal TSC1, atau TSC2, cukup untuk menyebabkan sklerosis tuberous.
Kajian yang dilakukan di Eropah dan Amerika Syarikat melaporkan bahawa mutasi pada TSC2 (80% kes) jauh lebih kerap daripada pada TSC1 (selebihnya 20%).

TSC1 DAN TSC2

Gen TSC1 berada di kromosom 9 dan menghasilkan protein yang disebut hamartin.
Gen TSC2 berada di kromosom 19 dan menghasilkan protein yang disebut tuberine.
Protein yang dihasilkan, hamartin dan tuberin, bergabung dan bekerjasama. Ini menjelaskan mengapa mutasi satu atau yang lain menyebabkan patologi yang sama.

FUNGSI TSC1 DAN TSC2

Mereka dianggap sebagai gen penekan tumor dan memainkan peranan penting dalam proses:

• Pertumbuhan dan pembezaan sel semasa embriogenesis.
• Sintesis protein.
• Autofag.

Apabila TSC1 dan TSC2 bermutasi, protein yang dihasilkan rosak dan proses fisiologi ini tidak lagi berlaku secara berkala.

Gen yang terlibat TSC1 TSC2 Tapak Kromosom 9 Kromosom 16 Protein dihasilkan Hamartina Tuberin Fungsi

Pertumbuhan dan pembezaan sel semasa embriogenesis

Sintesis protein

Autofag

Pertumbuhan dan pembezaan sel semasa embriogenesis

Sintesis protein

Autofag

Peratusan kes 20% 80%

ONSET AMARTOMAS

Hamartoma dapat timbul apabila mutasi terjadi pada gen yang mengawal pertumbuhan dan pembezaan sel, seperti TSC1 atau TSC2. Sel-sel itu, seterusnya, bertambah banyak, menghasilkan jisim yang jelas; dengan cara ini, plak serupa bentuknya dengan nodul atau umbi terbentuk. Dalam histologi, proses ini ditentukan oleh istilah hiperplasia.

GENETIK

Dua premis:

• Setiap gen DNA manusia terdapat dalam dua salinan. Salinan seperti itu disebut alel.
• Manusia mempunyai 23 pasang kromosom. Dari jumlah tersebut, hanya satu pasangan yang menentukan jantina (kromosom seks), yang lainnya disebut kromosom autosom.

Sklerosis tuberous adalah penyakit genetik autosomal dominan. Untuk ini, cukup untuk satu alel bermutasi agar keseluruhan gen tidak berfungsi dengan baik. Alel bermutasi, sebenarnya, mempunyai lebih banyak kekuatan daripada yang sihat (penguasaan).

Sebenarnya, gangguan sklerosis tuberus bertambah buruk apabila kedua-dua alel TSC1, atau TSC2, bermutasi. Dengan kata lain, hanya satu alel, walaupun dominan di atas yang lain, tidak menyebabkan gejala yang jelas. Dalam kes ini, kita bercakap mengenai alel dengan dominasi yang tidak lengkap.

WARISAN € ATAU MUTASI SPONTANEOUS?

TSC1, atau TSC2, mutasi boleh timbul dari:

• Penyebaran keturunan (iaitu dari salah satu daripada dua ibu bapa) alel bermutasi.
• Mutasi spontan alel pada tahap embrio (atau embriogenesis).

Sepertiga daripada kes sklerosis tuberous disebabkan oleh penularan keturunan. Dalam kes-kes ini, cukuplah bahawa ibu bapa mempunyai mutasi gen TSC1 atau TSC2 agar keturunannya terkena penyakit ini (kita sebenarnya telah melihat bahawa sklerosis tuberous adalah penyakit keturunan dominan autosomal).
Selebihnya 2/3 kes disebabkan oleh mutasi spontan semasa peringkat embrio.

Asal mutasi Bilangan kes Gen bermutasi Penyebaran keturunan 1/3

TSC1 dalam 50%

TSC2 dalam baki 50%

Mutasi spontan 2/3

TSC2 dalam 70%

TSC1 dalam 30%

KENAPA HANYA ORGAN TERTENTU TERKESAN?

Premis: embrio, pada peringkat pertama perkembangannya, mempunyai tiga lapisan sel:

• Ectoderm, bahagian paling luar.
• Mesoderm, pusat.
• Endoderm, yang paling dalam.

Organ dan tisu tertentu berasal dari setiap lapisan.

Lapisan sel embrio Organ atau tisu utama timbul Ectoderm

Sistem saraf

Epidermis

Epitelium mulut

Epitelium usus besar

Horny dan kristal

Enamel gigi

Tulang dermal

Mesoderm

Hati

Buah pinggang

Lapisan dinding usus

Otot anggota badan

Membran serous paru-paru (pleura) dan jantung (perikardium).

Endoderm

Hati

Pankreas

Sistem penghadaman

Kita sekarang mempunyai semua elemen untuk memahami mengapa hamartoma timbul hanya pada bahagian tubuh tertentu.

Mutasi TSC1 atau TSC2 berlaku pada tahap embrio pada sel ectoderm dan mesoderm. Oleh itu, tisu, yang akan timbul dari lapisan sel ini, akan menghadirkan hamartoma.

Gejala

Untuk maklumat lebih lanjut: Sclerosis Tuberous - Punca dan Gejala

Organ dan tisu yang terkena sklerosis tuberous banyak. Daerah yang paling terjejas adalah:

• Otak, Kulit, Ginjal, Jantung, Mata

Tetapi penyakit lain yang lebih jarang tidak boleh dilupakan sehingga merugikan:

• Paru-paru, usus, hati, gigi, sistem endokrin, tulang

Beberapa gejala muncul pada usia muda, yang lain pada masa dewasa.

DOMINAN YANG TIDAK SELESAI

Telah disebutkan di atas bahawa dominasi alel bermutasi dari gen TSC1 atau TSC2 tidak lengkap. Ini bermaksud bahawa alel yang sihat masih mampu menghasilkan protein "sihat" (hamartin atau tuberin), walaupun dalam kuantiti lebih rendah. Kehadiran protein "sihat" mengimbangi kerosakan yang disebabkan oleh protein bermutasi. Dalam keadaan ini, hamartoma belum menyebabkan manifestasi dramatik.
Apabila alel lain juga berubah (ini adalah kejadian yang jarang berlaku, tetapi mungkin), hamartoma tumbuh dengan cara yang tidak terkawal.

MANIFESTASI KULIT

Kira-kira 90% pesakit mengalami perubahan kulit. Acara ini banyak dan pelbagai. Yang biasa adalah bintik-bintik depigmentasi, adenoma sebum Pringle dan tumor kuku Koenen.
Titik depigmentasi adalah bintik hipomelanotik, iaitu dengan kandungan melanin yang lebih rendah
Adenoma sebum pringle adalah tumor jinak yang juga disebut angiofibromas muka. Hamartoma muncul sebagai jisim merah kecil, globular, terang. Tumor kuku Koenen adalah fibroid dan timbul dari hamartoma beberapa milimeter.

Foto pada manifestasi kulit pada sklerosis tuberous

Jadual menunjukkan banyak manifestasi kulit akibat sklerosis tuberous:

Manifestasi kulit Tapak Kekerapan Umur penampilan Tompok hipomelanotik

Batang

Kesenian

80-90% 0-15 tahun Adenoma sebum pringle (atau angiofibromas muka)

Pipi

Hidung

Dagu

80-90% 3-5 tahun; akil baligh Fibroid kuku (Koenen)

Kuku jari tangan dan tangan

40-50% > 15 tahun Plak berserabut

Depan

Kulit kepala anda

25% Kelahiran Pinggan Knurled

Batang

Kawasan dorsal-lumbar

20-40% 2-3 tahun Fibroid kulit

Leher

Bahu

biasa > 5 tahun; akil baligh Kecederaan enamel

Gigi

biasa > 6 tahun Fibroid mukosa

Mulut

biasa Kehidupan awal Pseudofibromas oral

Gusi anterior

Bibir

Lelangit

biasa Kehidupan awal

GEJALA NEUROLOGI

Tapak otak yang terkena sklerosis tuberous adalah:

• Korteks serebrum
• Perkara putih
• Ventrikel
• Ganglia basal

Kedua-dua tokoh tersebut membantu pembaca memahami kawasan yang terjejas.

Bergantung pada lokasi dan bentuk hamartoma, gangguan yang berlainan dapat terjadi, seperti:

• Epilepsi
• Nodul subependymal
• Tumor otak jenis astrocytoma
• Kekurangan mental, tingkah laku dan pembelajaran.

Epilepsi Bentuk Hamartoma

Umbi

Kawasan otak terjejas

Kulit kayu

Kekerapan

80-90%

Tanda-tanda Kejang:

• Kekejangan
• Separa
• Demam

Umur penampilan

Kanak-kanak yang sangat awal (kekejangan), 75%

Dewasa (separa), 25%

Nodul subependymal (N.B: ependyma adalah epitelium ventrikel) Bentuk Hamartoma

Nodul

Dimensi

Kawasan otak terjejas

Ventrikel

Kekerapan

80-90%

Umur penampilan

Zaman kanak-kanak

Komplikasi

Hidrosefalus obstruktif

Evolusi menjadi astrocytoma subpendimal

Kista otak

Astrocytoma subependymal sel gergasi (SEGA) Bentuk Hamartoma

Nodul

Dimensi

> 1 sm

Kawasan otak terjejas

Ventricles (Foramina di Monro)

Kekerapan

6%

Umur penampilan

Antara 4 hingga 10 tahun

Tanda-tanda

Sakit kepala

Dia mencuba semula

Kejang

Perubahan bidang visual

Perubahan mood secara tiba-tiba

Komplikasi

Hydrocephalus

Kista otak

Kekurangan mental: Kekerapan Jenis acara Umur penampilan Tanda-tanda Gangguan Pembelajaran 50%

Kecacatan mental

Zaman kanak-kanak
(0-5 tahun)

Memerlukan pengawasan (85%)

Ketiadaan bahasa (65%)

Tidak mencukupi (60%)

Gangguan tingkah laku 30%

Autisme

Defisit perhatian

Hiperaktif

Pencerobohan

Pemusnahan diri

Gangguan tidur

Zaman kanak-kanak

Perkaitan dengan epilepsi

Pengurusan keluarga dan sekolah yang sukar

Cedera KIDNEY

Mereka sangat kerap. Sebenarnya, mereka muncul dalam 60-80% kes. Mereka terdiri daripada:

• Hamartoma menyerupai tumor jinak.
• Kecacatan struktur ginjal.

Tumor hamartoma Lelaki

Angiomyolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Myolipoma

Penerangan Ringkas

Mereka adalah tumor jinak, yang muncul dalam pelbagai bentuk

Simptomologi

Semasa kecil: Tidak simptomatik

Pada masa dewasa: Kemungkinan pecahnya hamartoma, diikuti oleh pendarahan, hematuria dan sakit perut.

Komplikasi

Kegagalan buah pinggang

Kecacatan struktur buah pinggang Lelaki

Buah pinggang kuda

Ginjal polikistik

Kekurangan buah pinggang (agenesis buah pinggang)

Ureter berganda

Penerangan Ringkas Kista ginjal dapat timbul kerana gen TSC2 dan gen PKD1, yang menentukan ginjal polikistik, saling bersebelahan pada kromosom 16. Mutasi TSC2 juga dapat mempengaruhi PKD1. Komplikasi Kegagalan buah pinggang

Cedera CARDIOVASKULAR

Sekali lagi, mereka disebabkan oleh hamartoma yang serupa dengan tumor jinak, yang disebut rhabdomyoma.

Rhabdomyoma Tapak Dinding dan rongga jantung Penerangan Ringkas Terdiri daripada sel plurinuklear beberapa sentimeter. Mundur secara spontan Umur penampilan Dari lahir Simptomologi Semasa kecil:

Tanpa simptomatik.

Sekiranya dimensi besar:

Aritmia

Perubahan dalam aliran jantung

Komplikasi Kegagalan jantung

Cedera paru-paru

Mereka terutamanya disebabkan oleh limfangioleiomyomatosis paru-paru (AML) dan, pada tahap yang lebih rendah, untuk hiperplasia multifokal mikronodular. Mereka adalah manifestasi khas masa dewasa.

Limfangioleiomyomatosis (LAM) Ciri-ciri utama

Penyakit jarang

Ia mempengaruhi wanita dewasa

Kista paru-paru muncul

Sebilangan besar kes tidak simptomatik

Gejala adalah: dyspnoea seperti asma, batuk, pneumotoraks spontan, kegagalan pernafasan

Hiperplasia mikronodular multifokal Ciri-ciri utama

Penyakit jarang

Ia terutama mempengaruhi orang dewasa, lelaki dan wanita

Nodul muncul, kelihatan pada sinar-X dada

Hampir selalu tanpa gejala

Cedera LAIN

Lokasi kecederaan Jenis hamartoma / tumor Kekerapan Demonstrasi Mata

Hamartoma retina

Astrocytoma retina

10-50% Gangguan penglihatan, jika hamartoma atau tumor mempengaruhi makula Usus

Polip usus

Kista usus

> 50% Tanpa simptomatik Hati

Angiomyolipoma

Angioma

Tanpa simptomatik Tulang

Pseudo-cyst di tangan dan kaki

Jarang Tanpa simptomatik Sistem endokrin

Adenoma

Angiomyolipoma

Jarang Tanpa simptomatik

Diagnosis

Diagnosis terdiri daripada:

• Anamnesis
• Analisis klinikal tanda-tanda tersebut di atas
• Pemeriksaan instrumental

ANAMNESIS

Doktor melakukan "tinjauan mengenai sejarah keluarga pesakit, untuk mengetahui apakah sklerosis tuberous diwarisi atau disebabkan oleh mutasi spontan.

ANALISIS KLINIK TANDA

Pada tahun 1998, sekumpulan doktor antarabangsa menetapkan kriteria diagnostik berdasarkan manifestasi klinikal yang disebutkan di atas. Mereka dibahagikan kepada:

• Tanda-tanda utama (atau kriteria)
• Tanda-tanda kecil (atau kriteria)

Diagnosis adalah Yang pasti

Sekiranya pesakit menunjukkan

• 2 tanda utama,

atau

• 1 tanda utama dan 2 tanda kecil

Kemungkinan Sekiranya pesakit menunjukkan 1 tanda utama dan 1 tanda kecil Kemungkinan (disyaki)

Sekiranya pesakit menunjukkan

• 1 tanda utama

atau

• 2 atau lebih tanda kecil

Klasifikasi tanda adalah seperti berikut:

TANDA UTAMA TANDA-TANDA MINOR Angiofibromas muka Banyak kecederaan rawak pada enamel gigi Fibroid kuku atau periungual Polip rektum Hamartomatous (iaitu disebabkan oleh hamartoma) Titik hipomelanotik (sekurang-kurangnya 3) Kista tulang Tempat yang bengkok Garisan jejari penghijrahan bahan putih Umbi kortikal Fibroid gusi Nodul subependymal Hamartoma bukan ginjal (atau ekstra ginjal) Rhabdomyoma jantung, tunggal atau berganda Tompok achromic bukan retina Limfangioleiomyomatosis paru Lesi kulit hipomelanotik bersalut gula Astrocytoma subependymal sel gergasi (SEGA) Kista buah pinggang berganda Angiomyolipoma ginjal Sejarah keluarga Hamartoma retina berganda

PEPERIKSAAN INSTRUMEN

Alat pemeriksaan / diagnostik Mengapa ia dilakukan? Dan "Invasif? Oftalmoskopi Untuk menggambarkan kecederaan retina Tidak Lampu ultraviolet kayu Untuk mencari bintik-bintik hipomelanotik pada kulit Tidak

Imbasan CT otak

Resonans magnetik nuklear

Untuk mencari:

• Umbi korteks serebrum
• Nodul subependymal
• Astrocytoma subependymal sel gergasi (SEGA)

Ya (sinaran mengion)

Tidak

Electroencephalogram Apabila pesakit menunjukkan sawan Tidak Ultrasound ginjal Untuk menggambarkan angiomyolipoma buah pinggang Tidak Elektrokardiogram Untuk mengesan aritmia jantung Tidak Ekokardiografi Untuk mengesan rhabdomyoma jantung Tidak

Spirometri

X-Ray dada

Untuk mencari kehadiran:

• Limfangioleiomyomatosis paru
• Kegagalan pernafasan

Tidak

Ya (sinaran mengion)

UJIAN GENETIK

Ini adalah penyelidikan panjang, yang memerlukan beberapa bulan. Oleh itu, ia tidak berguna untuk diagnosis awal. Sebaliknya, ia berfungsi untuk mengesahkan diagnosis berdasarkan tanda-tanda klinikal.

Terapi

Tidak ada penyembuhan yang spesifik dan berkesan, kerana sklerosis tuberous adalah satu:

• Penyakit genetik.
• Penyakit pelbagai sistem.

Walau bagaimanapun, beberapa gejala dapat dikendalikan untuk mengelakkan komplikasi dan meningkatkan kualiti hidup pesakit.

RAWATAN FARMAKOLOGI

Manifestasi klinikal yang dapat dirawat dengan pemberian ubat adalah:

• Epilepsi bayi
• Limfangioleiomyomatosis paru (LAM)
• Penyakit buah pinggang

Epilepsi bayi. Pesakit kecil itu menerima ubat anti-kejang:

• ACTH (hormon adrenokortikotropik)
• Vigabatrin

Limfangioleiomyomatosis paru. Bronkodilator, dari jenis agonis beta-2, seperti salbutamol, berguna. Walau bagaimanapun, keberkesanan terapi hormon berdasarkan progesteron atau buserelin tidak dapat dipastikan

Penyakit buah pinggang. Antihipertensi, seperti perencat ACE dan diuretik, digunakan.

RAWATAN FIZIKAL-SURGIK

Mereka terdiri daripada campur tangan yang bertujuan untuk menghilangkan:

• Angiofibromas muka
• Fibroid kuku
• Kulit plak
• Tompok-tompok yang bengkok
• Astrocytoma subependymal sel gergasi (SEGA)
• Angiomyolipoma ginjal
• Lesi paru-paru
• Umbi korteks serebrum, yang menyebabkan epilepsi

Jadual berikut merangkum rawatan terapeutik utama dan ciri-cirinya.

Simptom Rawatan Pencerobohan Angiofibromas muka Terapi laser Minimum invasif Fibroid kuku

Diathermy

Cryotherapy

Pembuangan pembedahan

Tidak
Minimum invasif
Yup Bintik-bintik bengkok

Terapi laser

Pembuangan pembedahan

Minimum invasif
Yup Plak kulit Cryotherapy Minimum invasif Astrocytoma subependymal sel gergasi (SEGA) Pembuangan pembedahan Yup Angiomyolipoma ginjal Embolisasi arteri Yup Limfangioleiomyomatosis paru (teruk) Pemindahan paru-paru Yup Umbi korteks serebrum Pembuangan pembedahan Yup

Susulan dan prognosis

Pendahuluan: istilah perubatan tindak lanjut merujuk kepada pesakit yang, menderita barah, telah menjalani pembedahan secara positif.

Pemeriksaan berkala disyorkan untuk tindakan susulan. Oftalmoskopi, iaitu pemeriksaan fundus, juga dapat dilakukan sekali dalam setahun.Sebaliknya, keadaan neurologi, jantung dan buah pinggang memerlukan pemantauan yang lebih kerap.

PROGNOSIS

Evolusi sklerosis tuberous berubah-ubah dan bergantung dari kes ke kes.
Sebilangan pesakit menunjukkan gejala yang ringan dan hampir tidak dapat dilihat. Untuk ini, kualiti hidup tidak terjejas oleh penyakit dan prognosisnya sangat baik.
Sebaliknya, pesakit lain menunjukkan gejala yang jauh lebih dramatik dan jelas. Kematian berlaku terutamanya kerana lesi neurologi, oleh itu, prognosis menjadi sangat tidak baik.

PERUNDINGAN GENETIK

Sekiranya salah satu ibu bapa mempunyai sklerosis tuberous, kemungkinan anak akan mewarisi keadaan yang sama adalah 50%.
Sekiranya, sebaliknya, anak dari ibu bapa yang sihat terjejas, kemungkinan anak kedua menjadi sakit sangat rendah. Dalam kes-kes ini, ujian genetik menjelaskan sama ada ibu bapa adalah pembawa sklerosis tuberous, atau jika sebaliknya terjadi mutasi spontan.