REVATIO - RISALAH PAKEJ - RISALAH

Utama / risalah / 2021

Revatio - Risalah Pakej

Petunjuk Kontraindikasi Langkah berjaga-jaga Interaksi Amaran Dos dan kaedah penggunaan Overdosis Kesan yang Tidak Diingini Kehidupan dan Penyimpanan Rak

Bahan aktif: Sildenafil

Tablet bersalut filem Revatio 20 mg

Sisipan pakej Revatio tersedia untuk saiz pek:

Tablet bersalut filem Revatio 20 mg
Larutan Revatio 0.8 mg / ml untuk suntikan
Revatio 10 mg / ml serbuk untuk penggantungan oral

Mengapa Revatio digunakan? Untuk apa itu?

Revatio mengandungi bahan aktif sildenafil yang termasuk dalam kelas ubat-ubatan yang disebut inhibitor phosphodiesterase type 5 (PDE5).

Revatio mengurangkan tekanan darah di saluran darah paru-paru dengan melebarkan saluran darah di paru-paru. Revatio digunakan untuk merawat orang dewasa dan kanak-kanak dan remaja berusia 1 hingga 17 tahun dengan tekanan tinggi pada saluran darah paru-paru (hipertensi arteri pulmonari).

Kontraindikasi Apabila Revatio tidak boleh digunakan

Jangan mengambil Revatio:

jika anda alah kepada sildenafil atau bahan-bahan lain dari ubat ini
jika anda mengambil ubat-ubatan yang mengandungi nitrat atau jika anda mengambil bahan-bahan yang melepaskan oksida nitrat, seperti amil nitrat ("poppers"). Ubat ini sering digunakan untuk melegakan serangan sakit dada (atau "angina pectoris"). Revatio boleh menyebabkan peningkatan kesan ubat-ubatan ini. Beritahu doktor anda jika anda mengambil ubat ini. Sekiranya anda tidak pasti, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda
jika anda mengambil riociguat. Ubat ini digunakan untuk merawat "hipertensi arteri pulmonari (iaitu tekanan darah tinggi di paru-paru) dan hipertensi pulmonari tromboemboli kronik (iaitu tekanan darah tinggi di paru-paru sekunder daripada pembekuan darah). Perencat PDE5 telah terbukti menyukai Revatio, mereka meningkatkan kesan penurunan tekanan darah ubat ini. Sekiranya anda mengambil riociguat atau tidak pasti, sila beritahu doktor anda.
jika anda baru-baru ini mengalami strok, serangan jantung atau jika anda mempunyai penyakit hati yang teruk atau tekanan darah yang sangat rendah (<90/50 mmHg).
jika anda mengambil ubat untuk merawat jangkitan kulat, seperti ketoconazole atau itraconazole atau ubat-ubatan yang mengandungi ritonavir (untuk HIV).
jika anda pernah mengalami kehilangan penglihatan yang disebabkan oleh masalah dengan aliran darah ke saraf di mata yang disebut neuropati optik iskemia anterior non-arteritic (NAION).

Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Revatio

Bercakap dengan doktor anda sebelum mengambil Revatio jika:

penyakit ini disebabkan oleh penyumbatan atau penyempitan urat paru-paru dan bukannya "arteri.
mengalami masalah jantung yang teruk.
anda mempunyai masalah ventrikel jantung.
mempunyai tekanan darah tinggi di saluran darah paru-paru.
mempunyai tekanan darah rendah semasa berehat.
anda kehilangan sejumlah besar cecair badan (dehidrasi), yang boleh berlaku apabila anda banyak berpeluh atau ketika anda tidak minum cukup cecair. Ini boleh berlaku sekiranya anda sakit demam, muntah atau cirit-birit.
mempunyai penyakit mata yang diwarisi jarang (retinitis pigmentosa).
mempunyai "kelainan sel darah merah (anemia sel sabit), tumor sel darah (leukemia), tumor sumsum tulang (myeloma berganda) atau sebarang penyakit atau kecacatan pada zakar.
anda kini mengalami ulser perut, gangguan pendarahan (seperti hemofilia) atau masalah mimisan.
anda mengambil ubat untuk disfungsi ereksi.

Semasa digunakan untuk rawatan disfungsi ereksi (ED), dengan perencat PDE5, termasuk sildenafil, kesan sampingan visual berikut telah dilaporkan, dengan frekuensi yang tidak diketahui: penurunan separa, tiba-tiba, sementara atau kekal atau kehilangan penglihatan pada satu atau kedua mata .

Sekiranya anda mengalami penurunan atau penglihatan secara tiba-tiba, hentikan pengambilan Revatio dan segera hubungi doktor anda.

Ereksi yang berpanjangan dan kadang-kadang menyakitkan telah dilaporkan pada lelaki setelah mengambil sildenfil. Sekiranya anda mengalami ereksi yang berterusan selama lebih dari 4 jam, hentikan pengambilan Revatio dan segera hubungi doktor anda.

Langkah berjaga-jaga khas untuk pesakit yang mengalami masalah buah pinggang atau hati

Sekiranya anda mempunyai masalah buah pinggang atau hati, anda harus memberitahu doktor anda kerana dos anda mungkin perlu disesuaikan.

Anak-anak

Revatio tidak boleh diberikan kepada kanak-kanak di bawah umur 1 tahun.

Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Revatio

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain.

Ubat-ubatan yang mengandungi nitrat atau bahan yang melepaskan oksida nitrat, seperti amil nitrat ("poppers"). Ubat-ubatan ini sering digunakan untuk melegakan serangan angina pectoris atau 'sakit dada' (lihat bahagian 2. Apa yang perlu anda ketahui sebelum anda mengambil Revatio).
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda sudah mengambil riociguat.
Rawatan untuk hipertensi arteri pulmonari (misalnya bosentan, iloprost) meminta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Revatio.
Ubat-ubatan yang mengandungi St John's wort (ubat herba), rifampicin (digunakan untuk merawat jangkitan bakteria), carbamazepine, phenytoin dan phenobarbital (juga digunakan untuk epilepsi).
Ubat-ubatan yang menghalang pembekuan darah (mis. Warfarin), walaupun tidak ada kesan sampingan yang ditunjukkan.
Ubat-ubatan yang mengandungi eritromisin, klaritromisin, telitromisin (ini adalah antibiotik yang digunakan untuk merawat beberapa jangkitan bakteria), saquinavir (untuk HIV) atau nefazodone (untuk kemurungan), kerana mungkin diperlukan penyesuaian dos.
Terapi alpha-blocker (mis. Doxazosin) untuk rawatan tekanan darah tinggi atau masalah prostat, kerana gabungan kedua-dua ubat tersebut dapat menyebabkan gejala yang menyebabkan penurunan tekanan darah (seperti pening, pening kepala).

Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:

Revatio dengan makanan dan minuman

Anda tidak boleh minum jus limau gedang semasa dirawat dengan Revatio.

Kehamilan dan penyusuan

Sekiranya anda hamil atau menyusu, fikir anda mungkin hamil atau merancang untuk hamil, minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil ubat ini.

Revatio tidak boleh diambil semasa mengandung kecuali jika benar-benar diperlukan. Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang berpotensi melahirkan anak kecuali mereka menggunakan kaedah kontrasepsi yang mencukupi.

Hentikan penyusuan ketika anda memulakan rawatan dengan Revatio.Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang sedang menyusui kerana tidak diketahui apakah ubat tersebut masuk ke dalam susu ibu.

Memandu dan menggunakan mesin

Revatio boleh menyebabkan pening dan boleh mempengaruhi penglihatan. Sebelum memandu dan mengendalikan mesin, anda perlu mengetahui bagaimana reaksi anda terhadap ubat ini.

Revatio mengandungi laktosa

Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula, hubungi doktor anda sebelum mengambil ubat ini.

Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Revatio: Posologi

Sentiasa minum ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.

Bagi orang dewasa, dos yang disyorkan ialah 20 mg tiga kali sehari (diambil 6-8 jam) dengan atau tanpa makanan.

Gunakan pada kanak-kanak dan remaja

Untuk kanak-kanak dan remaja berumur 1 hingga 17 tahun, dos yang disyorkan adalah 10 mg tiga kali sehari untuk kanak-kanak dan remaja ≤ 20 kg atau 20 mg tiga kali sehari untuk kanak-kanak dan remaja> 20 kg, untuk diambil dengan atau tanpa makanan . Dos yang lebih tinggi tidak boleh digunakan pada kanak-kanak. Ubat ini hanya boleh digunakan sekiranya diberikan 20 mg tiga kali sehari. Bentuk farmasi lain mungkin lebih sesuai untuk diberikan kepada pesakit dengan berat ≤ 20 kg dan pesakit muda lain yang tidak dapat menelan tablet.

Sekiranya anda terlupa mengambil Revatio

Sekiranya anda lupa mengambil Revatio, ambil dos yang tidak dijawab sebaik sahaja anda ingat dan kemudian terus minum ubat pada waktu biasa. Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.

Sekiranya anda berhenti mengambil Revatio

Menghentikan rawatan dengan Revatio secara tiba-tiba boleh memburukkan lagi gejala anda. Jangan berhenti mengambil Revatio melainkan jika diberitahu oleh doktor anda. Doktor anda mungkin memberitahu anda untuk mengurangkan dos anda selama beberapa hari sebelum menghentikan rawatan sepenuhnya.

Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.

Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil terlalu banyak Revatio

Anda tidak boleh mengambil lebih banyak ubat daripada yang ditetapkan oleh doktor untuk anda.

Sekiranya anda mengambil lebih banyak ubat daripada yang ditetapkan, segera hubungi doktor anda. Mengambil lebih banyak Revatio daripada yang anda boleh meningkatkan risiko kesan sampingan yang diketahui.

Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Revatio

Seperti semua ubat, Revatio boleh memberi kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mengalaminya.

Sekiranya anda mengalami kesan sampingan berikut, anda harus berhenti mengambil Revatio dan segera hubungi doktor anda:

jika anda mengalami penurunan atau kehilangan penglihatan secara tiba-tiba (frekuensi tidak diketahui)
jika anda mengalami ereksi yang berterusan selama lebih dari 4 jam. ereksi yang berpanjangan dan kadang-kadang menyakitkan telah dilaporkan dengan sildenafil dengan frekuensi yang tidak diketahui.

Dewasa

Kesan sampingan yang sering dilaporkan (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah sakit kepala, kemerahan muka, gangguan pencernaan, cirit-birit dan sakit di lengan atau kaki.

Kesan sampingan yang biasa dilaporkan (boleh mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) termasuk: jangkitan subkutan, gejala selesema, sinusitis, penurunan jumlah sel darah merah (anemia), pengekalan cairan, gangguan tidur, kegelisahan, sakit kepala, gegaran, sensasi tusukan, pembakaran sensasi, pengurangan deria sentuhan, pendarahan di bahagian belakang mata, kesan pada penglihatan, penglihatan kabur dan kepekaan terhadap cahaya, kesan pada persepsi warna, kerengsaan mata, keradangan / kemerahan mata, pening, bronkitis, mimisan, peningkatan pelepasan hidung , batuk, hidung tersumbat, radang perut, gastroenteritis, pedih ulu hati, buasir, pembengkakan perut, mulut kering, keguguran rambut, kemerahan kulit, keringat malam, sakit otot, sakit belakang dan peningkatan suhu badan.

Kesan sampingan yang tidak biasa dilaporkan (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang) termasuk: penurunan ketajaman penglihatan, penglihatan berganda, sensasi abnormal pada mata, pendarahan zakar, darah dalam air mani dan / atau air kencing, dan perkembangan payudara lelaki yang berlebihan.

Ruam, "penurunan mendadak atau kehilangan pendengaran" dan penurunan tekanan darah, dengan frekuensi yang tidak diketahui (frekuensi tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia), juga telah dilaporkan.

Kanak-kanak dan remaja

Kejadian serius berikut telah dilaporkan (boleh mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang): radang paru-paru, kegagalan jantung, kegagalan jantung kanan, kejutan yang berkaitan dengan jantung, tekanan darah tinggi di paru-paru, sakit dada, pengsan, jangkitan pernafasan, bronkitis , jangkitan virus perut dan usus, jangkitan saluran kencing dan karies gigi.

Kejadian serius yang berikut dianggap berkaitan dengan rawatan dan dilaporkan tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang): reaksi alergi (seperti ruam kulit, bengkak muka, bibir dan lidah, berdehit, kesukaran bernafas atau menelan), sawan , degupan jantung tidak teratur, gangguan pendengaran, sesak nafas, keradangan sistem pencernaan, berdehit kerana masalah pernafasan.

Kesan sampingan yang sering dilaporkan (boleh mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah: sakit kepala, muntah, jangkitan tekak, demam, cirit-birit, selesema dan mimisan.

Kesan sampingan yang biasa dilaporkan (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang) adalah: mual, ereksi meningkat, radang paru-paru dan hidung berair.

Melaporkan kesan sampingan

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.

Tamat Tempoh dan Pengekalan

Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.

Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan dalam bungkusan, setelah Tamat. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir dalam sebulan.

Jangan simpan di atas 30 ° C. Simpan dalam bungkusan asli untuk melindungi dari kelembapan.

Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.

Maklumat lain

Apa yang terkandung dalam Revatio

Bahan aktifnya adalah sildenafil. Setiap tablet mengandungi 20 mg sildenafil (sebagai sitrat).
Eksipien adalah:

Bahagian dalaman: selulosa mikrokristal, kalsium hidrogen fosfat (anhidrat), natrium croscarmellose, magnesium stearat. Salutan: hypromellose, titanium dioxide (E171), lactose monohydrate, glycerol triacetate.

Seperti apa Revatio dan kandungan peknya

Tablet Revatio berwarna putih, dilapisi filem dan mempunyai bentuk bulat. Tablet bertanda "PFIZER" di satu sisi dan "RVT 20" di sisi lain. Tablet tersedia dalam pek lepuh 90 tablet dan pek lepuh 300 tablet. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

Maklumat lebih lanjut mengenai Revatio boleh didapati di tab "Ringkasan Karakteristik". 01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BORANG FARMAKEUTIK 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL 04.1 Petunjuk terapeutik 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran 04.3 Kontraindikasi 04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan laktasi04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin04.8 Kesan yang tidak diingini04.9 Overdosis05.0 SIFAT-SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data keselamatan praklinikal06.0 FARMAKEUTIKAL MAKLUMAT 06.1 Eksipien 06.2 Kehidupan Khusus 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kehilangan diri untuk simpanan 06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan 06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian 07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN08 .0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN 09.0 TARIKH PERTAMA KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN 10.0 TARIKH ULASAN TEKS 11.0 UNTUK RADIOP Farmasi, DATA LENGKAP DOSIMETRI RADIASI DALAMAN 12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN LANJUT LANJUT MENGENAI PERSEDIAAN DAN PENYEDIAAN ESTEMPORANEA

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN

TABEL REVATIO 20 MG DILAPAT DENGAN FILM

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Setiap tablet bersalut filem mengandungi 20 mg sildenafil (dalam bentuk sitrat).

Eksipien dengan kesan yang diketahui

Setiap tablet juga mengandungi 0.7 mg laktosa.

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI

Tablet bersalut filem.

Tablet bersalut filem putih, bulat dan biconvex dengan "PFIZER" di satu sisi dan "RVT 20" di sisi lain.

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL

04.1 Petunjuk terapeutik

Dewasa

Rawatan pesakit dewasa dengan hipertensi arteri pulmonari kelas II dan III yang berfungsi WHO untuk meningkatkan keupayaan senaman. Keberkesanan telah ditunjukkan dalam hipertensi paru primer dan hipertensi paru yang berkaitan dengan penyakit tisu.

Populasi kanak-kanak

Rawatan pesakit kanak-kanak berumur 1-17 tahun dengan hipertensi arteri paru. Keberkesanan dalam meningkatkan keupayaan latihan atau hemodinamik paru telah ditunjukkan dalam hipertensi paru primer dan hipertensi paru yang berkaitan dengan penyakit jantung kongenital (lihat bahagian 5.1).

04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran

Rawatan hanya boleh dimulakan dan dipantau oleh dokter yang berpengalaman dalam rawatan hipertensi arteri paru-paru.Jika berlaku kemerosotan klinikal walaupun menjalani rawatan dengan Revatio, alternatif rawatan harus dipertimbangkan.

Dos

Dewasa

Dos yang disyorkan ialah 20 mg tiga kali sehari (TID). Bagi pesakit yang lupa mengambil Revatio, doktor harus menasihati untuk mengambil dos secepat mungkin dan kemudian meneruskan dos biasa. Pesakit tidak boleh mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.

Populasi kanak-kanak (1 hingga 17 tahun)

Bagi pesakit kanak-kanak berumur 1-17 tahun, dos yang disyorkan pada pesakit ≤ 20 kg adalah 10 mg tiga kali sehari dan bagi pesakit> 20 kg adalah 20 mg tiga kali sehari. Pada pesakit kanak-kanak dengan hipertensi arteri pulmonari (Hipertensi Arteri Pulmonari, PAH) dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan tidak boleh digunakan (lihat juga bahagian 4.4 dan 5.1). Tablet 20 mg tidak boleh digunakan dalam kes di mana 10 mg diberikan tiga kali sehari (TID) kepada pesakit yang lebih muda. Bentuk farmaseutikal lain tersedia untuk diberikan kepada pesakit dengan berat ≤ 20 kg dan pesakit muda lain yang tidak dapat menelan tablet.

Pesakit dirawat dengan ubat lain

Secara umum, setiap penyesuaian dos hanya dapat dilakukan setelah "penilaian risiko manfaat-hati-hati. Pengurangan dos hingga 20 mg dua kali sehari harus dipertimbangkan ketika memberikan sildenafil kepada pesakit yang sudah dirawat dengan perencat ubat. CYP3A4, seperti eritromisin atau saquinavir. Pengurangan dos hingga 20 mg sekali sehari disyorkan apabila diberikan bersama dengan perencat CYP3A4 yang lebih kuat, seperti klaritromisin, telitromisin dan nefazodon. Untuk penggunaan sildenafil dengan pelbagai perencat. CYP3A4 yang kuat, lihat bahagian 4.3. Penyesuaian dos mungkin diperlukan apabila sildenafil diberikan bersama dengan penginduksi CYP3A4 (lihat bahagian 4.5).

Populasi khas

Warga Emas (≥ 65 tahun)

Penyesuaian dos tidak diperlukan pada pesakit tua. Keberkesanan klinikal yang diukur dengan jarak berjalan dalam 6 minit mungkin lebih rendah pada pesakit tua.

Kerosakan buah pinggang

Pada pesakit dengan fungsi ginjal yang terganggu, termasuk mereka yang mengalami gangguan teruk (pelepasan kreatinin

Kerosakan hepatik

Tidak diperlukan penyesuaian dos permulaan pada pesakit dengan gangguan hati (Child-Pugh Kelas A dan B). Pengurangan dos hingga 20 mg dua kali sehari hanya harus dipertimbangkan setelah penilaian risiko-manfaat yang berhati-hati jika terapi tidak dapat diterima dengan baik.

Revatio dikontraindikasikan pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk (Child-Pugh Class C) (lihat bahagian 4.3).

Populasi kanak-kanak

Keselamatan dan keberkesanan Revatio pada kanak-kanak berumur kurang dari 1 tahun belum terbukti. Tidak ada data yang tersedia.

Penamatan rawatan

Data terhad menunjukkan bahawa penghentian Revatio secara tiba-tiba tidak dikaitkan dengan pemburukan hipertensi arteri pulmonari secara tiba-tiba. Walau bagaimanapun, sekiranya berlaku pemburukan klinikal secara tiba-tiba semasa pengeluaran produk ubat, pengurangan dos secara beransur-ansur adalah disyorkan. Pemantauan intensif disarankan dalam tempoh penarikan rawatan.

Kaedah pentadbiran

Revatio hanya boleh digunakan sekarang | e. Tablet harus diambil kira-kira 6 hingga 8 jam, semasa perut penuh atau kosong.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.

Pemberian bersama dengan penderma nitrat oksida (seperti amil nitrat) atau dengan nitrat dalam bentuk apa pun dikontraindikasikan kerana kesan hipotensi nitrat (lihat bahagian 5.1).

Pemberian bersama perencat PDE5, termasuk sildenafil, dengan perangsang guanylate cyclase, seperti riociguat, dikontraindikasikan kerana boleh menyebabkan hipotensi simptomatik (lihat bahagian 4.5).

Gabungan dengan perencat CYP3A4 yang lebih kuat (mis. Ketoconazole, itraconazole, ritonavir) (lihat bahagian 4.5).

Pesakit yang kehilangan penglihatan sebelah mata kerana neuropati optik iskemia anterior bukan arteri (Neuropati Optik Iskemia Anterior Bukan Arteri, NAION), tidak kira sama ada peristiwa ini berkaitan dengan penggunaan perencat PDE5 sebelumnya (lihat bahagian 4.4).

Keselamatan sildenafil belum dipelajari pada subkumpulan pesakit berikut dan penggunaannya dikontraindikasikan:

Kerosakan hati yang teruk,

Sejarah terkini strok atau infark miokard,

Hipotensi yang teruk (tekanan darah

04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan

Keberkesanan Revatio belum terbukti pada pesakit dengan hipertensi arteri paru-paru yang teruk (kelas fungsional IV). Sekiranya keadaan klinikal bertambah buruk, terapi yang disyorkan dalam fasa penyakit yang teruk (misalnya epoprostenol) harus dipertimbangkan (lihat Manfaat / keseimbangan risiko sildenafil belum dijumpai pada pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari kelas I yang berfungsi WHO.

Kajian telah dilakukan dengan sildenafil dalam bentuk hipertensi arteri pulmonari (Hipertensi Arteri Pulmonari, PAH) berkaitan dengan penyakit primer (idiopatik), dan dalam bentuk PAH yang berkaitan dengan penyakit tisu penghubung atau penyakit jantung kongenital (lihat bahagian 5.1). Penggunaan sildenafil dalam bentuk PAH lain tidak digalakkan.

Dalam kajian lanjutan jangka masa pediatrik, peningkatan kematian diperhatikan pada pesakit yang diberi dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan. Oleh itu, dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan tidak boleh digunakan pada pesakit kanak-kanak dengan PAH (lihat juga bahagian 4.2 dan 5.1).

Retinitis pigmentosa

Keselamatan penggunaan sildenafil belum dipelajari pada pesakit dengan gangguan degeneratif keturunan retina yang diketahui, seperti retinitis pigmentosa (sebahagian kecil pesakit ini mempunyai gangguan genetik fosfodiesterase retina) dan oleh itu penggunaannya tidak digalakkan.

Tindakan vasodilating

Semasa menetapkan sildenafil, doktor harus mempertimbangkan dengan teliti sama ada kesan vasodilatori ringan hingga sederhana sildenafil mungkin mempunyai akibat buruk pada pesakit dengan keadaan mendasar tertentu, misalnya pesakit hipotensi, pesakit kekurangan cecair, dengan halangan aliran yang teruk. Disfungsi ventrikel kiri atau autonomi (lihat bahagian 4.4).

Faktor risiko kardiovaskular

Dalam tempoh selepas pemasaran sildenafil pada subjek lelaki dengan disfungsi ereksi, kejadian kardiovaskular yang serius, termasuk infark miokard, angina tidak stabil, kematian jantung secara tiba-tiba, aritmia ventrikel, pendarahan serebrovaskular, serangan iskemia sementara, hipertensi dan hipotensi dalam hubungan temporal telah dilaporkan. "Penggunaan sildenafil. Sebilangan besar, tetapi tidak semua, pesakit ini mempunyai faktor risiko kardiovaskular yang sudah ada sebelumnya. Banyak kejadian dilaporkan berlaku semasa atau tidak lama selepas hubungan intim dan beberapa segera selepas sildenafil" tanpa adanya aktiviti seksual. Tidak mustahil untuk menentukan sama ada peristiwa ini berkaitan langsung dengan faktor ini atau faktor lain.

Priapisme

Sildenafil harus digunakan dengan berhati-hati pada pasien dengan ubah bentuk zakar anatomi (mis. Angulasi, fibrosis kavernous atau penyakit Peyronie) atau pada pesakit dengan keadaan yang mungkin menimbulkan priapisme (mis. Anemia sel sabit, myeloma berganda atau leukemia).

Ereksi dan priapisme yang berpanjangan telah dilaporkan dalam pengalaman pasca pemasaran dengan sildenafil. Sekiranya ereksi berterusan selama lebih dari 4 jam, pesakit harus segera mendapatkan rawatan perubatan. Sekiranya priapisme tidak dirawat dengan segera, kerosakan tisu zakar mungkin berlaku. Dan kehilangan kekal fungsi ereksi (lihat bahagian 4.8).

Krisis vaso-oklusif pada pesakit dengan anemia sel sabit

Sildenafil tidak boleh digunakan pada pesakit dengan hipertensi pulmonari yang disebabkan oleh anemia sel sabit. Dalam satu kajian klinikal, kes-kes kejang vaso-oklusi yang memerlukan kemasukan ke hospital dilaporkan lebih sering oleh pesakit yang mengambil Revatio daripada mereka yang menerima plasebo, yang menyebabkan penamatan awal kajian ini.

Acara yang berkaitan dengan fungsi visual

Kes gangguan visual telah dilaporkan secara spontan sehubungan dengan penggunaan sildenafil dan perencat PDE5 lain. Kes neuropati optik iskemia anterior bukan arteri, keadaan yang jarang berlaku, telah dilaporkan secara spontan dan dalam kajian pemerhatian yang berkaitan dengan "penggunaan sildenafil dan perencat PDE5 lain (lihat bahagian 4.8). Sekiranya terdapat gangguan penglihatan secara tiba-tiba, Revatio harus segera dihentikan dan terapi alternatif dipertimbangkan (lihat bahagian 4.3).

Penyekat alfa

Berhati-hati diperlukan apabila sildenafil diberikan kepada pesakit yang dirawat dengan penyekat alpha kerana pemberian bersama boleh menyebabkan hipotensi simptomatik pada individu yang rentan (lihat bahagian 4.5). Untuk meminimumkan perkembangan hipotensi postural, pesakit harus stabil secara hemodinamik dengan rawatan alpha-blocker sebelum memulai rawatan sildenafil. Doktor harus menasihati pesakit apa yang harus dilakukan sekiranya mereka mengalami gejala hipotensi postural.

Gangguan pendarahan

Kajian mengenai platelet manusia menunjukkan bahawa sildenafil memperkuat kesan antiplatelet natrium nitroprusside secara in vitro. Tidak ada maklumat mengenai keselamatan sildenafil pada pesakit dengan gangguan pendarahan atau ulser peptik aktif.

Oleh itu, sildenafil hanya boleh diberikan kepada pesakit-pesakit ini setelah "penilaian risiko-manfaat-manfaat yang teliti."

Antagonis vitamin K

Pada pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari, peningkatan risiko pendarahan mungkin terjadi ketika perawatan sildenafil dimulai pada pasien yang sudah menggunakan antagonis Vitamin K, terutama pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonalis yang disebabkan penyakit jaringan ikat.

Penyakit Veno-oklusif

Tidak ada data mengenai sildenafil pada pesakit dengan hipertensi paru yang berkaitan dengan penyakit veno-oklusif pulmonari. Walau bagaimanapun, kes edema paru yang mengancam nyawa telah dilaporkan dengan vasodilator (terutama prostacyclin) yang digunakan pada pesakit ini. Oleh itu, sekiranya terdapat tanda-tanda edema paru apabila sildenafil diberikan kepada pesakit dengan hipertensi paru, kemungkinan penyakit veno-oklusif berkaitan harus dipertimbangkan.

Toleransi Galaktosa

Laktosa monohidrat terdapat dalam lapisan tablet tablet. Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp laktase atau penyerapan glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat ini.

Penggunaan sildenafil dengan bosentan

Keberkesanan sildenafil pada pesakit yang sudah menerima terapi bosentan belum ditunjukkan dengan pasti (lihat bahagian 4.5 dan 5.1).

Penggunaan bersamaan dengan perencat PDE5 lain

Keselamatan dan keberkesanan sildenafil ketika diberikan bersama dengan perencat PDE5 lain, termasuk Viagra, belum dipelajari pada pesakit dengan hipertensi arteri paru.

Oleh itu, penggunaan produk perubatan sedemikian tidak digalakkan (lihat bahagian 4.5).

04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain

Kesan produk ubat lain pada sildenafil

Pendidikan secara in vitro

Sildenafil terutama dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450 (CYP) 3A4 (laluan utama) dan 2C9 (laluan sekunder). Oleh itu, perencat isoenzim ini dapat mengurangkan pelepasan sildenafil dan pemicu isoenzim ini dapat meningkatkan pelepasan sildenafil. Untuk cadangan dos, lihat bahagian 4.2 dan 4.3.

Pendidikan dalam vivo

Pemberian bersama sildenafil oral dan epoprostenol intravena dinilai (lihat bahagian 4.8 dan 5.1).

Keberkesanan dan keselamatan sildenafil diberikan bersama dengan rawatan lain untuk hipertensi arteri paru (misalnya, ambrisentan, iloprost) belum dipelajari dalam ujian klinikal terkawal. Oleh itu, berhati-hati disyorkan sekiranya berlaku bersama.

Keselamatan dan keberkesanan sildenafil ketika diberikan bersama dengan perencat PDE-5 yang lain belum dipelajari pada pesakit dengan hipertensi arteri paru (lihat bahagian 4.4).

Analisis farmakokinetik populasi yang dilakukan dalam kajian klinikal hipertensi arteri pulmonari menunjukkan penurunan pembersihan sildenafil dan / atau peningkatan bioavailabiliti oral apabila diberikan bersama dengan substrat CYP3A4 dan mengikuti gabungan substrat CYP3A4 dengan beta-blocker. Ini adalah satu-satunya faktor dengan kesan statistik yang signifikan terhadap farmakokinetik sildenafil pada pesakit dengan hipertensi arteri paru. Pendedahan sildenafil pada pesakit yang dirawat dengan substrat CYP3A4 dan substrat CYP3A4 ditambah beta-blocker masing-masing 43% dan 66% lebih tinggi, berbanding pesakit yang tidak menerima kelas ubat ini. pendedahan yang dicapai dengan dos 20 mg tiga kali sehari. Julat kepekatan ini sepadan dengan "peningkatan pendedahan sildenafil" yang diperhatikan dalam kajian klinikal. interaksi yang dilakukan secara khusus dengan perencat CYP3A4 (dengan pengecualian perencat CYP3A4 yang paling kuat, misalnya ketokonazol , itraconazole, ritonavir).

Pengaruh CYP3A4 nampaknya mempunyai kesan yang signifikan terhadap farmakokinetik sildenafil pada pesakit dengan hipertensi arteri paru dan ini disahkan dalam kajian interaksi dalam vivo dijalankan dengan bosentan, pemacu CYP3A4.

Pentadbiran bersama bosentan (pengaruh sederhana CYP3A4, CYP2C9 dan mungkin juga CYP2C19) 125 mg dua kali sehari dan sildenafil 80 mg tiga kali sehari (pada keadaan mantapdilakukan selama 6 hari pada sukarelawan yang sihat menghasilkan penurunan 63% dalam AUC sildenafil. Analisis farmakokinetik populasi data sildenafil pada pesakit PAH dewasa dalam ujian klinikal termasuk kajian 12 minggu untuk menilai "Keberkesanan dan keselamatan oral sildenafil 20 mg tiga kali sehari ditambahkan pada dos stabil bosentan (62,5 mg - 125 mg dua kali sehari) menunjukkan penurunan pendedahan sildenafil ketika diberikan bersama. bosentan, serupa dengan yang diamati pada sukarelawan yang sihat (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).

Keberkesanan sildenafil harus dipantau secara rapi pada pesakit bersamaan dengan menggunakan pemicu CYP3A4 yang kuat, seperti carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, St. John's wort dan rifampicin.

Pemberian bersama ritonavir, inhibitor protease HIV dan perencat sitokrom P450 yang sangat spesifik, pada keadaan stabil (500 mg dua kali / hari) dan sildenafil (100 mg dos tunggal), mengakibatkan peningkatan sildenafil Cmax sebanyak 300% (4 kali ganda) dan peningkatan 1,000% (11 kali ganda) dalam AUC sildenafil plasma. Pada 24 jam, tahap plasma sildenafil masih kira-kira 200 ng / mL, berbanding dengan kira-kira 5 ng / mL yang dikesan ketika sildenafil diberikan sendiri. Penemuan ini selaras dengan kesan ketara yang diberikan oleh ritonavir pada pelbagai substrat sitokrom P450. Berdasarkan hasil farmakokinetik ini, pemberian bersama sildenafil dan ritonavir dikontraindikasikan pada pesakit dengan hipertensi arteri paru (lihat bahagian 4.3).

Gabungan bersama-sama (1200 mg tiga kali sehari) saquinavir, perencat protease HIV dan perencat CYP3A4 dan sildenafil (100 mg dos tunggal) mengakibatkan peningkatan 140% dalam sildenafil Cmax. Dan peningkatan AUC sildenafil sebanyak 210% Sildenafil tidak mengubah farmakokinetik saquinavir Untuk cadangan dos, lihat bahagian 4.2.

Apabila satu dos sildenafil 100 mg diberikan bersama eritromisin, perencat CYP3A4 sederhana, pada keadaan stabil (500 mg dua kali sehari selama 5 hari) terdapat peningkatan 182% pendedahan sistemik terhadap sildenafil (AUC). Untuk cadangan dos, lihat bahagian 4.2. Pada sukarelawan lelaki yang sihat, tidak ada kesan azithromycin (500 mg / hari selama 3 hari) pada AUC, Cmax, Tmax, pemalar penghilang atau separuh hayat sildenafil atau metabolit peredaran utamanya. Tidak diperlukan penyesuaian metabolit yang beredar Dos. Pemberian bersama cimetidine (800 mg), inhibitor sitokrom P450 dan perencat CYP3A4 yang tidak spesifik, dan sildenafil (50 mg) pada sukarelawan yang sihat, mengakibatkan peningkatan 56% dalam kepekatan plasma sildenafil. Penyesuaian dos.

Inhibitor CYP3A4 yang lebih kuat seperti ketoconazole dan itraconazole dijangka mempunyai kesan yang serupa dengan ritonavir (lihat bahagian 4.3). Inhibitor CYP3A4 seperti clarithromycin, telithromycin dan nefazodone dijangka mempunyai kesan antara antara ritonavir dan CYP3A4. perencat seperti saquinavir atau eritromisin, sementara peningkatan pendedahan ubat sebanyak 7 kali ganda diandaikan. Oleh itu, penyesuaian dos disarankan semasa perencat CYP3A4 digunakan (lihat bahagian 4.2).

Analisis farmakokinetik populasi pada pesakit dengan hipertensi arteri paru menunjukkan bahawa pemberian bersama-sama beta-blocker dan substrat CYP3A4 dapat menyebabkan peningkatan pendedahan sildenafil lebih jauh dibandingkan dengan ketika substrat CYP3A4 diberikan sendiri.

Jus limau gedang adalah penghambat lemah metabolisme dinding usus CYP3A4 dan oleh itu boleh mengakibatkan peningkatan sederhana dalam tahap plasma sildenafil. Tidak perlu penyesuaian dos, tetapi penggunaan sildenafil dan jus limau gedang tidak digalakkan.

Pentadbiran dos tunggal antasid (magnesium hidroksida / aluminium hidroksida) tidak mengubah ketersediaan bio sildenafil.

Pemberian bersama pil perancang (etinil estradiol 30 mikrogram dan levonorgestrel 150 mikrogram) tidak mengubah farmakokinetik sildenafil.

Nicorandil adalah kacukan yang berfungsi sebagai nitrat dan sebagai ubat yang mengaktifkan saluran kalium. Sebagai nitrat, ia boleh menyebabkan interaksi serius apabila diberikan bersama dengan sildenafil (lihat bahagian 4.3).

Kesan sildenafil pada produk ubat lain

Pendidikan secara in vitro

Sildenafil adalah perencat lemah isoenzim sitokrom P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 dan 3A4 (IC50> 150 μM).

Tidak ada data mengenai interaksi antara sildenafil dan perencat fosfodiesterase bukan spesifik, seperti teofilin atau dipyridamole.

Pendidikan dalam vivo

Tidak ada interaksi yang signifikan ketika sildenafil (50 mg) diberikan bersama dengan tolbutamide (250 mg) atau warfarin (40 mg), yang keduanya dimetabolisme oleh CYP2C9.

Sildenafil tidak mempunyai kesan yang signifikan terhadap pendedahan atorvastatin (peningkatan AUC sebanyak 11%) menunjukkan bahawa sildenafil tidak mempunyai kesan yang relevan secara klinikal pada CYP3A4. Tidak ada interaksi yang diamati antara sildenafil (100 mg dos tunggal) dan acenocoumarol.

Sildenafil (50 mg) tidak meningkatkan peningkatan masa pendarahan yang disebabkan oleh asid asetilsalisilat (150 mg).

Sildenafil (50 mg) tidak memperkuat kesan hipotensi alkohol pada sukarelawan yang sihat dengan kadar alkohol darah maksimum rata-rata 80 mg / dl.

Dalam kajian sukarelawan yang sihat, sildenafil pada keadaan stabil (80 mg tiga kali sehari) menghasilkan peningkatan 50% AUC bosentan (125 mg dua kali sehari). Kajian pada pesakit PAH dewasa mengenai terapi latar belakang dengan bosentan (62,5 mg - 125 mg dua kali sehari) menunjukkan peningkatan (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) dalam AUC bosentan ketika diberikan bersama sildenafil pada keadaan stabil (20 mg tiga kali sehari), yang lebih rendah daripada yang diperhatikan pada keadaan sihat sukarelawan apabila diberikan bersama sildenafil 80 mg tiga kali sehari (lihat bahagian 4.4 dan 5.1).

Dalam kajian interaksi khusus, di mana sildenafil (100 mg) diberikan bersama amlodipine pada pesakit hipertensi, penurunan tambahan tekanan darah sistolik terlentang adalah 8 mmHg. Pengurangan tambahan tekanan darah diastolik dalam posisi terlentang adalah 7 mmHg Pengurangan tekanan darah tambahan ini setanding dengan yang dilihat ketika sildenafil diberikan sendiri kepada sukarelawan yang sihat.

Dalam tiga kajian interaksi khusus, doxazosin alfa-blocker (4 mg dan 8 mg) dan sildenafil (25 mg, 50 mg atau 100 mg) diberikan bersamaan pada pesakit dengan hipertrofi prostat jinak (BPH) yang stabil dengan terapi. Dalam populasi kajian ini, pengurangan min tambahan tekanan darah sistolik dan diastolik terlentang masing-masing 7/7 mmHg, 9/5 mmHg dan 8/4 mmHg, dan pengurangan tambahan tekanan darah berdiri, masing-masing, diperhatikan. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg dan 4/5 mmHg Ketika sildenafil dan doxazosin diberikan bersama pada pesakit yang distabilkan pada terapi doxazosin, ada jarang laporan mengenai pesakit yang mengalami hipotensi postural yang bergejala.

Kes-kes ini termasuk pening dan pening kepala, tetapi tidak sinkop. Pemberian bersama sildenafil dengan penghalang alfa kepada pesakit yang dirawat boleh menyebabkan hipotensi simptomatik pada individu yang rentan (lihat bahagian 4.4).

Sildenafil (100 mg dos tunggal) tidak mengubah farmakokinetik keadaan mantap inhibitor protease HIV, saquinavir, yang merupakan substrat / perencat CYP3A4.

Selaras dengan kesan yang ditetapkan pada jalur nitrat oksida / cGMP (lihat bahagian 5.1), sildenafil telah diperhatikan untuk memperkuatkan kesan hipotensi nitrat dan oleh itu pemberian bersama dengan penderma nitrat oksida atau nitrat dalam bentuk apa pun adalah kontraindikasi (lihat bahagian 4.3) .

Riociguat: Kajian praklinikal menunjukkan kesan penurunan tekanan darah sistemik tambahan apabila perencat PDE5 digabungkan dengan riociguat. Kajian klinikal menunjukkan bahawa riociguat meningkatkan kesan hipotensi perencat PDE5. Tidak ada bukti kesan klinikal gabungan yang baik pada populasi yang dikaji. Penggunaan serentak riociguat dengan perencat PDE5, termasuk sildenafil, dikontraindikasikan (lihat bahagian 4.3).

Sildenafil tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal pada tahap kontraseptif oral (etinil estradiol 30 mcg dan levonorgestrel 150 mcg).

Populasi kanak-kanak

Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.

04.6 Kehamilan dan penyusuan

Wanita usia subur dan kontrasepsi pada lelaki dan wanita

Kerana kekurangan data mengenai kesan Revatio pada wanita hamil, Revatio tidak digalakkan untuk wanita yang berpotensi melahirkan anak kecuali mereka juga menggunakan langkah-langkah kontrasepsi yang mencukupi.

Kehamilan

Tidak ada data mengenai penggunaan sildenafil pada wanita hamil. Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya secara langsung atau tidak langsung terhadap kehamilan dan perkembangan embrio / janin. Kajian haiwan menunjukkan ketoksikan pada perkembangan selepas bersalin (lihat bahagian 5.3).

Kerana kekurangan data, Revatio tidak boleh digunakan pada wanita hamil kecuali jika sangat diperlukan.

Masa makan

Tidak diketahui sama ada sildenafil masuk ke dalam susu ibu. Revatio tidak boleh diberikan kepada wanita yang sedang menyusui.

Kesuburan

Data bukan klinikal tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia berdasarkan kajian kesuburan konvensional (lihat bahagian 5.3).

04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin

Revatio secara sederhana mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.

Kerana pening dan gangguan penglihatan dilaporkan dalam ujian klinikal dengan sildenafil, pesakit harus mengetahui bagaimana mereka bereaksi terhadap Revatio sebelum memandu atau mengoperasikan mesin.

04.8 Kesan yang tidak diingini

Ringkasan profil keselamatan

Dalam kajian Revatio yang dikendalikan oleh plasebo penting dalam hipertensi arteri pulmonari, sejumlah 207 pesakit secara rawak dan dirawat dengan Revatio pada dos 20 mg, 40 mg atau 80 mg TID dan 70 pesakit secara rawak ke plasebo. adalah 12 minggu. Pada pesakit yang dirawat sildenafil pada dos 20 mg, 40 mg dan 80 mg TID, kekerapan keseluruhan penamatan rawatan masing-masing adalah 2.9%, 3.0% dan 8.5% berbanding 2.9% dengan plasebo. Daripada 277 subjek yang dirawat dalam kajian penting, 259 telah mendaftar dalam kajian lanjutan jangka panjang. Dosis hingga 80 mg tiga kali sehari diberikan (4 kali dos 20 mg yang disyorkan). tiga kali sehari) dan selepas 3 tahun, 87% daripada 183 pesakit yang menjalani rawatan kajian mengambil Revatio 80 mg TID.

Dalam kajian terkawal plasebo yang dilakukan dengan Revatio sebagai rawatan tambahan untuk epoprostenol intravena dalam hipertensi arteri pulmonari, sejumlah 134 pesakit dirawat dengan Revatio (titrasi yang ditetapkan bermula dari 20 mg dan bergerak menjadi 40 mg dan kemudian menjadi 80 mg, tiga kali sehari, berdasarkan toleransi) dan epoprostenol dan 131 pesakit dirawat plasebo dan epoprostenol. Tempoh rawatan adalah 16 minggu. Keseluruhan frekuensi pemberhentian rawatan pada pesakit yang dirawat sildenafil / epoprostenol akibat kejadian buruk adalah 5.2% berbanding 10.7% pada pesakit yang dirawat plasebo / epoprostenol. Reaksi buruk yang sebelumnya tidak dilaporkan, yang lebih kerap berlaku pada kumpulan rawatan sildenafil / epoprostenol, adalah hiperemia okular, penglihatan kabur, kesesakan hidung, keringat malam, sakit belakang dan mulut kering. Reaksi buruk yang diketahui seperti sakit kepala, pembilasan muka, sakit di bahagian ekstrem dan edema lebih kerap diperhatikan pada pesakit yang dirawat sildenafil / epoprostenol daripada pesakit yang diberi rawatan plasebo / epoprostenol. Dari subjek yang menyelesaikan kajian awal, 242 telah mendaftar dalam kajian lanjutan jangka panjang. Dosis hingga 80 mg TID diberikan dan setelah 3 tahun 68% daripada 133 pesakit yang menjalani rawatan kajian mengambil Revatio 80 mg TID.

Dalam dua kajian terkawal plasebo, kejadian buruk umumnya ringan hingga sederhana. Reaksi buruk yang paling kerap dilaporkan berkaitan dengan penggunaan Revatio (peratusan lebih besar daripada atau sama dengan 10%) berbanding dengan plasebo adalah sakit kepala, kemerahan, dispepsia, cirit-birit dan sakit di bahagian kaki.

Jadual tindak balas buruk

Reaksi buruk yang berlaku dengan> 1% pada pesakit yang dirawat dengan Revatio dan yang lebih kerap (perbezaan> 1%) dengan Revatio dalam kajian penting pivotal atau kumpulan data untuk Revatio, yang merangkumi kedua-dua kajian terkawal Placebo dalam hipertensi arteri paru, pada dos 20, 40 atau 80 mg TID, disenaraikan dalam jadual di bawah dikumpulkan mengikut kelas dan kekerapan (sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100 hingga

Dalam setiap kumpulan frekuensi, reaksi buruk ditunjukkan mengikut urutan penurunan.

Laporan pengalaman pasca pemasaran disenaraikan dalam huruf miring.

Kelas Organ Sistem MedDRA (V.14.0) Reaksi buruk Jangkitan dan jangkitan biasa selulit, selesema, bronkitis, sinusitis, rhinitis, gastroenteritis Gangguan sistem darah dan limfa biasa anemia Gangguan metabolisme dan pemakanan biasa pengekalan cecair Gangguan psikiatri biasa insomnia, kegelisahan Gangguan sistem saraf Sangat biasa sakit kepala biasa migrain, gegaran, paraesthesia, sensasi terbakar, hypoesthesia Gangguan mata biasa pendarahan retina, gangguan penglihatan, penglihatan kabur, fotofobia, kromatopsia, sianopsia, kerengsaan mata, hiperemia okular Tidak biasa pengurangan ketajaman penglihatan, diplopia, sensasi tidak normal di mata Tidak diketahui Neuropati Optik Anterior Iskemia Bukan Arteri (NAION) *, oklusi vaskular retina *, kecacatan medan visual * Gangguan telinga dan labirin biasa pening Tidak diketahui kehilangan pendengaran secara tiba-tiba Patologi vaskular Sangat biasa memerah muka Tidak diketahui hipotensi Gangguan pernafasan, toraks dan mediastinum biasa epistaksis, batuk, hidung tersumbat Gangguan saluran gastrousus Sangat biasa cirit-birit, dispepsia biasa gastritis, penyakit refluks gastroesophageal, buasir, pembengkakan perut, mulut kering Gangguan tisu kulit dan subkutan biasa alopecia, eritema, berpeluh malam Tidak diketahui ruam Gangguan muskuloskeletal dan tisu penghubung Sangat biasa sakit di hujung kaki biasa myalgia, hematuria sakit belakang Gangguan ginjal dan kencing Tidak biasa hematuria Penyakit sistem pembiakan dan payudara Tidak biasa pendarahan zakar, haematospermia, gynaecomastia Tidak diketahui priapism, peningkatan ereksi Gangguan umum dan keadaan tapak pentadbiran biasa pyrexia

* Kejadian / reaksi buruk ini telah dilaporkan pada pesakit yang menerima sildenafil untuk disfungsi ereksi lelaki (DEM).

Populasi kanak-kanak

Dalam kajian Revatio yang dikendalikan plasebo pada pesakit berusia 1-17 tahun dengan hipertensi arteri paru, sejumlah 174 pesakit dirawat tiga kali sehari dengan rejimen Revatio dosis rendah (10 mg pada pesakit> 20 kg; tidak ada pesakit ≤ 20 kg menerima dos rendah), sederhana (10 mg pada pesakit ≥ 8-20 kg; 20 mg pada pesakit ≥ 20-45 kg; 40 mg pada pesakit> 45 kg) atau tinggi (20 mg pada pesakit ≥ 8-20 kg; 40 mg pada pesakit ≥ 20-45 kg; 80 mg pada pesakit> 45 kg), dan 60 orang dirawat dengan plasebo.

Profil tindak balas buruk yang diperhatikan dalam kajian pediatrik ini secara amnya selaras dengan profil orang dewasa (lihat jadual di atas). Reaksi buruk yang paling biasa berlaku (dengan frekuensi ≥ 1%) pada pesakit yang dirawat dengan Revatio (dos gabungan) dan dengan kekerapan> 1% pada pesakit yang dirawat dengan plasebo adalah pyrexia, jangkitan saluran pernafasan atas (masing-masing 11.5%), muntah ( 10.9%), peningkatan ereksi (termasuk ereksi zakar spontan pada lelaki) (9.0%), mual, bronkitis (masing-masing 4.6%), faringitis (4.0%), rhinorea (3.4%) dan radang paru-paru, rhinitis (masing-masing 2.9%).

Dari 234 subjek pediatrik yang dirawat dalam kajian terkawal plasebo jangka pendek, 220 memasuki kajian lanjutan jangka panjang. Subjek yang menerima terapi sildenafil aktif dilanjutkan dengan rejimen rawatan yang sama, sementara mereka yang berada dalam kumpulan plasebo dalam kajian jangka pendek diacak semula menjadi rawatan sildenafil. Reaksi buruk yang paling biasa dilaporkan sepanjang tempoh kajian jangka pendek dan jangka panjang umumnya serupa dengan yang dilihat dalam kajian jangka pendek. Reaksi buruk yang dilaporkan pada> 10% daripada 229 subjek yang dirawat sildenafil (kumpulan dos gabungan, termasuk 9 pesakit yang tidak meneruskan kajian jangka panjang) adalah: jangkitan saluran pernafasan atas (31%), sakit kepala (26%), muntah ( 22%), bronkitis (20%), faringitis (18%), pyrexia (17%), cirit-birit (15%), selesema dan epistaksis (masing-masing 12%). Sebilangan besar reaksi buruk ini dianggap ringan hingga sederhana.

Kejadian buruk yang serius dilaporkan pada 94 (41%) daripada 229 subjek yang menerima sildenafil. Dari 94 subjek yang melaporkan kejadian buruk, 14/55 subjek (25.5%) berada dalam kumpulan dos rendah, 35/74 subjek (47.3%) dalam kumpulan dos sederhana dan 45/100 subjek (45%) ke tahap tinggi kumpulan dos. Kejadian serius yang paling biasa yang dilaporkan dengan frekuensi ≥1% pada pesakit yang menerima sildenafil (gabungan dos) adalah: radang paru-paru (7.4%), kegagalan jantung, hipertensi paru (masing-masing 5.2%), jangkitan saluran pernafasan atas (3.1%), kanan kegagalan ventrikel, gastroenteritis (masing-masing 2,6%), sinkop, bronkitis, bronkopneumonia, hipertensi arteri paru (2,2% setiap satu), sakit dada, karies gigi (masing-masing 1,7%), kejutan kardiogenik, gastroenteritis virus, jangkitan saluran kencing (masing-masing 1,3%) .

Kejadian serius berikut ini dianggap berkaitan dengan rawatan: enterokolitis, sawan, hipersensitiviti, stridor, hipoksia, kehilangan pendengaran sensorineural, dan aritmia ventrikel.

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki

Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.

04.9 Overdosis

Dalam kajian sukarelawan dengan dos tunggal hingga 800 mg, reaksi buruk serupa dengan yang dilihat dengan dos yang lebih rendah, tetapi kadar kejadian dan keparahan kejadian meningkat. Dengan dos tunggal 200 mg, kejadian tindak balas buruk (sakit kepala, kemerahan, pening, dispepsia, kesesakan hidung dan gangguan penglihatan) meningkat.

Sekiranya berlaku overdosis, langkah-langkah sokongan standard yang diperlukan harus diambil.

Hemodialisis tidak mempercepat pembersihan ginjal kerana sildenafil sangat terikat dengan protein plasma dan tidak dihilangkan dalam air kencing.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI

05.1 Sifat farmakodinamik

Kumpulan farmakoterapi: Urologi, Ubat yang digunakan dalam disfungsi ereksi, kod ATC: G04B E03

Mekanisme tindakan

Sildenafil adalah penghambat selektif kuat fosfodiesterase jenis cGMP jenis 5 (PDE5), enzim yang bertanggungjawab untuk pemecahan cGMP. Selain kehadiran enzim ini di dalam badan zakar, PDE5 juga terdapat pada otot licin Oleh itu, sildenafil meningkatkan cGMP dalam sel otot polos vaskular pulmonari yang mengakibatkan kelonggaran.Pada pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari ini boleh menyebabkan vasodilatasi tempat tidur vaskular pulmonari dan, pada tahap yang lebih rendah, vasodilatasi peredaran sistemik.

Kesan farmakodinamik

Pengajian secara in vitro menunjukkan bahawa sildenafil mempunyai selektiviti untuk PDE5. Kesannya lebih tinggi untuk PDE5 daripada fosfodiesterase lain. Ia mempunyai selektiviti 10 kali lebih tinggi daripada PDE6, yang terlibat dalam fototransduksi retina. Ia mempunyai selektiviti 80 kali lebih tinggi daripada PDE1 dan lebih 700 kali untuk PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 dan 11. Khususnya, selektiviti sildenafil untuk PDE5 adalah 4.000 kali lebih tinggi daripada PDE3, isoenzim fosfodiesterase cAMP khusus yang terlibat dalam kawalan kontraktil jantung.

Sildenafil menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik ringan dan sementara yang, dalam kebanyakan kes, tidak diterjemahkan menjadi kesan klinikal. Selepas pemberian kronik sebanyak 80 mg tiga kali sehari pada pesakit dengan hipertensi sistemik, perubahan rata-rata tekanan sistolik dan diastolik dari awal adalah penurunan masing-masing 9.4 mmHg dan 9.1 mmHg. Selepas pemberian kronik 80 mg tiga kali sehari pada pesakit dengan paru-paru hipertensi arteri kesan kecil pengurangan tekanan darah (pengurangan tekanan darah sistolik dan diastolik sebanyak 2 mmHg) diperhatikan. Pada dos 20 mg yang disyorkan tiga kali sehari, tidak ada penurunan tekanan darah sistolik atau diastolik.

Pemberian sildenafil dosis oral tunggal hingga 100 mg kepada sukarelawan yang sihat tidak menghasilkan kesan yang relevan secara klinikal terhadap ECG. Berikutan pemberian kronik sebanyak 80 mg tiga kali sehari pada pesakit dengan hipertensi arteri paru, tiada kesan yang berkaitan secara klinikal dilaporkan.

Dalam kajian mengenai kesan hemodinamik dos oral tunggal 100 mg sildenafil pada 14 pesakit dengan penyakit arteri koronari yang teruk (Penyakit arteri koronari, CAD) (stenosis sekurang-kurangnya satu "arteri koronari> 70%), nilai tekanan darah sistolik dan diastolik yang beristirahat masing-masing menurun sebanyak 7% dan 6% dari awal. Tekanan paru-paru sistolik menurun sebanyak 9%. Sildenafil tidak berubah pengeluaran jantung dan tidak mengganggu peredaran darah melalui arteri koronari stenotik.

Dalam beberapa subjek, dengan bantuan ujian Farnsworth-Munsell 100 HUE, satu "jam selepas pemberian dos 100 mg, sedikit dan sementara perubahan persepsi warna (biru / hijau) dikesan, tanpa kesan yang jelas. 2 jam selepas pentadbiran. Diasumsikan bahawa mekanisme yang mendasari perubahan persepsi warna ini berkaitan dengan penghambatan PDE6, yang terlibat dalam lata fototransduksi di retina. Sildenafil tidak mengubah ketajaman visual atau rasa warna. Dalam kajian terkawal plasebo pada sebilangan kecil pesakit (n = 9) dengan degenerasi makula yang berkaitan dengan usia awal yang didokumentasikan, penggunaan sildenafil (dos 100 mg tunggal) tidak menunjukkan signifikan secara klinikal perubahan pada ujian penglihatan yang dilakukan (ketajaman penglihatan, retikel Amsler, kemampuan untuk melihat warna dengan simulasi lampu isyarat, perimetri Humphrey dan fotostress).

Keberkesanan dan keselamatan klinikal

Keberkesanan pada pesakit dewasa dengan hipertensi arteri paru (PAH)

Kajian terkawal secara rawak, double-blind, plasebo dilakukan pada 278 pesakit dengan hipertensi arteri paru-paru primer, hipertensi arteri paru yang berkaitan dengan penyakit tisu penghubung, dan hipertensi arteri paru-paru berikutan pembedahan membaiki lesi jantung kongenital. Secara rawak kepada salah satu daripada empat kumpulan rawatan : plasebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg, atau sildenafil 80 mg, tiga kali sehari. Daripada 278 pesakit secara rawak, 277 menerima sekurang-kurangnya satu dos ubat kajian. Populasi kajian terdiri daripada 68 (25%) lelaki dan 209 ( 75%) wanita dengan usia rata-rata 49 tahun (jarak: 18-81 tahun) dan dengan pengukuran jarak 6 minit pada garis dasar antara 100 hingga 450 meter (inklusif) (rata-rata = 344 meter). Hipertensi paru primer didiagnosis pada 175 pesakit (63%), hipertensi arteri paru-paru dengan penyakit tisu penghubung didiagnosis pada 84 pesakit (30%), dan hipertensi arteri paru selepas pembedahan didiagnosis pada 18 pesakit (7%) reparatif malformasi jantung kongenital . Sebilangan besar pesakit berada di WHO Functional Class II (107/277; 39%) atau III (160/277; 58%) dengan jarak berjalan rata-rata dalam 6 minit pada garis dasar 378 dan 326 meter, masing-masing; lebih sedikit pesakit yang berada di Kelas I (1/277; 0,4%) atau IV (9/277; 3%). Pesakit dengan pecahan ventrikel kiri ventrikel kiri

Sildenafil (atau plasebo) ditambahkan pada terapi latar belakang pasien yang mungkin termasuk kombinasi antikoagulan, digoxin, penyekat saluran kalsium, diuretik, atau oksigen. Penggunaan prostacyclin, analog prostacyclin dan antagonis reseptor endothelin tidak dibenarkan sebagai terapi tambahan dan penambahan arginine juga tidak dibenarkan. Pesakit yang tidak bertindak balas terhadap rawatan sebelumnya dengan bosentan dikeluarkan dari kajian.

Titik akhir keberkesanan utama adalah perubahan dari garis dasar dalam jarak berjalan kaki 6 minit (6MWD) setelah 12 minggu. Peningkatan yang signifikan secara statistik dalam 6MWD diperhatikan di semua 3. kumpulan yang dirawat sildenafil berbanding dengan plasebo. Peningkatan plasebo yang diperbetulkan dalam 6MWD adalah 45 meter (hlm

Apabila dianalisis oleh kelas fungsi WHO, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam 6MWD diperhatikan pada kumpulan dos 20 mg. Untuk kelas II dan III, peningkatan yang diperbetulkan plasebo masing-masing 49 meter (p = 0.0007) dan 45 meter (p = 0.0031).

Peningkatan dalam 6MWD terbukti selepas rawatan selama 4 minggu dan kesan ini dikekalkan pada minggu ke-8 dan 12. Hasilnya secara amnya konsisten pada subkumpulan berdasarkan etiologi (hipertensi arteri paru utama dan berkaitan dengan Penyakit Tisu Penyambung), kelas fungsi WHO, jantina , bangsa, kawasan geografi, bermaksud tekanan arteri paru (bermaksud Tekanan Arteri Pulmonari - mPAP) dan indeks rintangan vaskular paru (Indeks Rintangan Vaskular Pulmonari - PVRI).

Pesakit dengan semua dos sildenafil mencapai penurunan yang signifikan secara statistik dalam tekanan arteri paru-paru (mPAP) dan ketahanan vaskular paru (PVR) berbanding pesakit yang dirawat dengan plasebo. Kesan rawatan pembetulan plasebo pada mPAP adalah - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01), dan - 5,1 mmHg (p

Sebilangan besar pesakit yang menerima setiap dos sildenafil (iaitu 28%, 36%, dan 42% subjek yang mengambil sildenafil pada dos masing-masing 20 mg, 40 mg dan 80 mg TID) menunjukkan peningkatan kepada sekurang-kurangnya satu kelas fungsional WHO pada 12 minggu, berbanding dengan plasebo (7%). Nisbah peluang masing-masing adalah 2.92 (p = 0.0087), 4.32 (p = 0.0004) dan 5.75 (p

Data survival jangka panjang dalam populasi naif

Pesakit yang mendaftar dalam kajian penting layak untuk mengambil bahagian dalam kajian lanjutan jangka panjang terbuka. Selepas 3 tahun, 87% pesakit mengambil dos 80 mg TID. Sebanyak 207 pesakit dirawat dengan Revatio dalam kajian utama dan kelangsungan hidup jangka panjang mereka dinilai selama minimum 3 tahun. Dalam populasi ini, Kaplan - Anggaran kelangsungan hidup yang lebih tinggi pada 1, 2 dan 3 tahun masing-masing adalah 96%, 91% dan 82%. Pada pesakit dengan kelas II fungsi WHO pada peringkat awal, kelangsungan hidup pada 1, 2 dan 3 tahun adalah 99%, 91% dan 84% masing-masing dan bagi pesakit dengan kelas III fungsi WHO pada peringkat awal, masing-masing adalah 94%, 90% dan 81%.

Keberkesanan pada pesakit dewasa dengan hipertensi arteri paru (apabila Revatio digunakan dalam kombinasi dengan epoprostenol)

Kajian terkawal secara rawak, double-blind, plasebo dilakukan pada 267 pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari stabil epoprostenol intravena. Pesakit dengan hipertensi arteri paru termasuk mereka yang mempunyai hipertensi arteri paru utama (212/267; 79%) dan dengan hipertensi arteri paru yang berkaitan dengan penyakit tisu penghubung (55/267; 21%). Sebilangan besar pesakit adalah kelas fungsi WHO II (68/267; 26%) atau III (175/267; 66%); sebilangan pesakit adalah kelas fungsional I (3 / 267; 1%) atau IV (16/267; 6%) pada awal; untuk sebilangan kecil pesakit (5/267; 2%), Kelas Fungsional WHO tidak diperhatikan.

Pesakit secara rawak menjalani rawatan plasebo atau sildenafil (dengan titrasi yang telah ditentukan bermula dari 20 mg dan meningkat hingga 40 mg hingga 80 mg, tiga kali sehari, berdasarkan toleransi) apabila digunakan dalam kombinasi dengan epoprostenol secara intravena. Intravena.

Titik akhir keberkesanan utama adalah perubahan dari awal hingga minggu ke-16 dalam ujian jarak berjalan kaki selama 6 minit. Terdapat manfaat klinikal yang signifikan dari sildenafil berbanding plasebo dalam jarak 6 minit berjalan kaki. Peningkatan min yang diperbetulkan plasebo pada jarak 26 meter diperhatikan memihak kepada sildenafil (95% CI: 10.8, 41.2) (p = 0.0009). Bagi pesakit dengan jarak berjalan kaki awal ≥ 325 meter, kesan rawatan adalah 38.4 meter memihak kepada sildenafil; untuk pesakit yang jaraknya berjalan pada tahap awal

Pesakit yang dirawat dengan sildenafil mencapai pengurangan tekanan darah paru rata-rata (mPAP) yang signifikan secara statistik berbanding pesakit yang dirawat dengan plasebo. Kesan rawatan min yang diperbetulkan plasebo -3.9 mmHg diperhatikan memihak kepada sildenafil (95% CI: -5.7; -2.1) (p = 0.00003). Titik akhir sekunder adalah menyatakan masa untuk kemerosotan klinikal, yang ditakrifkan sebagai masa dari rawak ke permulaan kejadian pertama yang memburuk secara klinikal (kematian, pemindahan paru-paru, permulaan terapi bosentan, atau kemerosotan klinikal yang memerlukan pengubahsuaian terapi epoprostenol). Rawatan dengan sildenafil secara signifikan memperpanjang waktu untuk memburuknya hipertensi arteri pulmonari secara klinikal berbanding dengan plasebo (p = 0,0074). Kejadian memburuk secara klinikal berlaku pada 23 pesakit dalam kumpulan plasebo (17,6%). Dibandingkan dengan 8 pesakit dalam kumpulan rawatan sildenafil (6,0 %).

Data survival jangka panjang dalam kajian latar belakang dengan epoprostenol

Pesakit yang mendaftar dalam kajian terapi tambahan epoprostenol layak untuk mendaftar dalam kajian lanjutan jangka panjang terbuka. Pada 3 tahun, 68% pesakit mengambil dos 80 mg TID. Secara keseluruhan, 134 pesakit dirawat dengan Revatio dalam kajian awal dan kelangsungan hidup jangka panjang mereka dinilai selama minimum 3 tahun. Dalam populasi ini, anggaran survival Kaplan-Meier 1, 2, dan 3 tahun masing-masing 92%, 81% dan 74% .

Keberkesanan dan keselamatan pada pesakit dewasa dengan PAH (digunakan bersama dengan bosentan)

Kajian rawak, double-blind, plasebo yang dikendalikan dilakukan pada 103 subjek stabil secara klinikal dengan PAH (WHO berfungsi kelas II dan III) yang telah menggunakan bosentan selama sekurang-kurangnya tiga bulan. Pesakit dengan PAH termasuk subjek dengan PAH. Primer dan PAH dikaitkan dengan penyakit tisu penghubung. Pesakit secara rawak menggunakan plasebo atau sildenafil (20 mg tiga kali sehari) dalam kombinasi dengan bosentan (62,5-125 mg dua kali sehari).

Titik akhir keberkesanan utama adalah perubahan 6MWD dari garis dasar pada minggu 12. Hasil menunjukkan bahawa tidak ada perbezaan yang signifikan dalam perubahan min dari garis dasar pada 6MWD yang dijumpai antara sildenafil (20 mg tiga kali sehari) dan plasebo (13, 62 m (95 % CI: -3.89 hingga 31.12) dan 14.08 m (95% CI: -1.78 hingga 29.95), masing-masing).

Perbezaan dalam 6MWD diperhatikan antara pesakit dengan PAH primer dan pesakit dengan PAH yang berkaitan dengan penyakit tisu penghubung. Untuk subjek dengan PAH primer (67 subjek), perubahan min dari garis dasar adalah 26.39 m (95% CI: 10.70 hingga 42.08) dan 11.84 m (95% CI: -8.83 hingga 32.52), untuk kumpulan sildenafil dan plasebo. Walau bagaimanapun, bagi subjek dengan PAH yang berkaitan dengan penyakit tisu penghubung (36 subjek), perubahan min dari garis dasar adalah -18.32 m (95% CI: -65.66 hingga 29.02) dan 17.50 m (95% CI: -9.41 hingga 44.41), untuk kumpulan sildenafil dan plasebo, masing-masing.

Secara keseluruhan, kejadian buruk pada amnya serupa antara kedua-dua kumpulan rawatan (sildenafil plus bosentan vs bosentan sahaja) dan sesuai dengan profil keselamatan sildenafil yang diketahui sebagai monoterapi (lihat bahagian 4.4 dan 4.5).

Populasi kanak-kanak

Sebanyak 234 subjek berumur 1 hingga 17 tahun dirawat dalam kajian rawak, double-blind, multicenter, plasebo, kumpulan selari, dos berubah-ubah. Subjek (38% lelaki dan 62% wanita) mempunyai berat badan ≥ 8 kg, dan mempunyai hipertensi paru primer (PPH) [33%], atau hipertensi arteri paru (PAH) sekunder kepada penyakit jantung kongenital [sistemik-pulmonari shunt 37% , pembaikan pembedahan 30%]. Dalam percubaan ini, 63 dari 234 pesakit (27%) berumur dan 171 daripada 234 pesakit (73%) berumur 7 tahun atau lebih tua (sildenafil dos rendah = 40; dos sederhana = 38; dan dos tinggi = 49; plasebo = 44) . Sebilangan besar subjek tergolong dalam kelas fungsional WHO I (75/234; 32%) atau kelas II (120/234; 51%) pada peringkat awal; lebih sedikit pesakit tergolong dalam kelas III (35/234; 15%) atau kelas IV (1 / 234; 0,4%); bagi sebilangan pesakit (3/234; 1,3%), kelas fungsi WHO tidak diketahui.

Pesakit tidak pernah menerima terapi khusus untuk PAH, dan penggunaan prostacyclin, analog prostacyclin dan antagonis reseptor endothelin tidak dibenarkan dalam kajian ini, dan juga tidak ada suplemen dengan arginin, nitrat, penghambat alfa dan perencat kuat. CYP450 3A4. objektif kajian adalah untuk menilai keberkesanan rawatan sildenafil oral kronik selama 16 minggu pada pesakit pediatrik untuk meningkatkan kemampuan senaman, menurut ujian.

Latihan Kardiopulmonari (Ujian Latihan Kardiopulmonari, CPET) pada pesakit yang cukup berkembang untuk membolehkan ujian (n = 115). Titik akhir sekunder termasuk pemantauan hemodinamik, penilaian gejala, kelas fungsi WHO, perubahan latar belakang rawatan, dan pengukuran kualiti hidup.

Subjek diedarkan ke dalam salah satu daripada tiga kumpulan rawatan sildenafil: mereka diberi rejimen Revatio tiga kali sehari pada dos rendah (10 mg), sederhana (10-40 mg) atau tinggi (20-80 mg), atau plasebo. Dos sebenar yang diberikan dalam satu kumpulan bergantung pada berat badan (lihat bahagian 4.8). Peratusan pesakit yang dirawat dengan ubat-ubatan sokongan pada awal (antikoagulan, digoxin, penyekat saluran kalsium, diuretik dan / atau oksigen) adalah serupa pada kumpulan rawatan kombinasi sildenafil (47.7%) dan pada kumpulan rawatan plasebo (41.7%).

Titik akhir utama adalah perubahan peratus plasebo yang diperbaiki pada puncak VO2 dari awal hingga minggu ke-16, berdasarkan CPET pada kumpulan dos gabungan (Jadual 2). Sebanyak 106 dari 234 subjek (45%), yang merangkumi anak-anak ≥ 7 tahun usia yang cukup maju untuk membolehkan ujian. Kanak-kanak yang menggunakan oksigen (VO2) sebanding dengan semua kumpulan rawatan sildenafil (17,37 hingga 18,03 ml / kg / min), dan sedikit lebih tinggi untuk kumpulan rawatan plasebo (20,02 ml / kg / min). Hasil analisis utama (kumpulan dos gabungan berbanding plasebo) tidak signifikan secara statistik (p = 0.056) (lihat Jadual 2). Anggaran perbezaan antara dos min sildenafil dan plasebo adalah 11.33% (95% CI: 1.72 hingga 20.94 ) (lihat Jadual 2).

Jadual 2: Perubahan peratus plasebo yang diperbaiki pada puncak VO2 dari awal berdasarkan kumpulan rawatan aktif

Kumpulan rawatan Anggaran perbezaan Selang Keyakinan 95% Dos rendah (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Dos purata (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Dos tinggi (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Kumpulan dos gabungan (n = 77) 7.71 (p = 0.056) -0,19; 15,60

n = 29 untuk kumpulan plasebo

Anggaran berdasarkan ANCOVA dengan penyesuaian untuk kovariat VO2, garis dasar puncak, etiologi dan kumpulan berat badan

Peningkatan yang berkaitan dengan dos diperhatikan dengan indeks ketahanan vaskular paru (Indeks Rintangan Vaskular Pulmonari, PVRI) dan bermaksud tekanan arteri paru (bermaksud Tekanan Arteri Pulmonari, mPAP). Kedua-dua kumpulan sildenafil sederhana dan tinggi menunjukkan penurunan PVRI berbanding plasebo, masing-masing sebanyak 18% (95% CI: 2% hingga 32%) dan 27% (95% CI: 14% hingga 39%); sementara kumpulan dos rendah tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan berbanding dengan plasebo (perbezaan 2%). Kumpulan sildenafil sederhana dan tinggi menunjukkan perubahan mPAP dari awal berbanding plasebo -3.5 mmHg (95% CI: -8.9, 1.9) dan -7.3 mmHg (95% IC: -12.4; -2.1), masing-masing; manakala kumpulan dos rendah menunjukkan perbezaan kecil berbanding plasebo (perbezaan 1.6 mmHg). Dengan indeks jantung, peningkatan diperhatikan pada ketiga-tiga kumpulan sildenafil berbanding plasebo, 10%, 4% dan 15% untuk kumpulan dos rendah, sederhana dan tinggi, masing-masing.

Peningkatan yang ketara dalam kelas fungsi hanya ditunjukkan pada subjek dengan dos sildenafil yang tinggi berbanding dengan plasebo. Nisbah kemungkinan untuk kumpulan sildenafil dos rendah, sederhana dan tinggi berbanding plasebo adalah 0.6 (95% CI: 0.18, 2.01), 2.25 (95% CI: 0.75, 6)., 69) dan 4.52 (95% CI: 1.56; 13.10), masing-masing.

Data kajian lanjutan jangka panjang

Dari 234 subjek pediatrik yang dirawat dalam kajian terkawal plasebo jangka pendek, 220 memasuki kajian lanjutan jangka panjang. Subjek yang ditugaskan untuk kumpulan plasebo dalam kajian jangka pendek diacak semula untuk rawatan sildenafil; subjek dengan berat ≤ 20 kg memasuki kumpulan dos sederhana atau tinggi (1: 1), sementara subjek dengan berat> 20 kg memasuki kumpulan dos rendah, sederhana, atau tinggi (1: 1: 1). Dari 229 subjek yang menerima sildenafil secara keseluruhan, 55, 74 dan 100 subjek masing-masing berada dalam kumpulan dos rendah, sederhana dan tinggi. Semasa kajian jangka pendek dan jangka panjang, keseluruhan tempoh rawatan dari permulaan double-blind untuk setiap subjek berkisar antara 3 hingga 3,129 hari. Dalam kumpulan rawatan sildenafil, jangka masa rawatan sildenafil rata-rata adalah 1,696 hari (tidak termasuk 5 subjek yang mendapat plasebo double-blind dan yang tidak dirawat dalam kajian lanjutan jangka panjang).

Anggaran survival 3 tahun Kaplan-Meier pada pesakit> berat 20 kg pada awal adalah 94%, 93%, dan 85% pada kumpulan dos rendah, sederhana, dan tinggi, masing-masing; untuk pesakit dengan berat ≤ 20 kg pada awal, anggaran kelangsungan hidup masing-masing 94% dan 93% untuk subjek dalam kumpulan dos sederhana dan tinggi (lihat bahagian 4.4 dan 4.8).

Sebanyak 42 kematian dilaporkan semasa kajian, baik dalam rawatan dan dilaporkan semasa tindak lanjut kelangsungan hidup. 37 kematian berlaku sebelum keputusan Jawatankuasa Pemantauan Data untuk meningkatkan dos pada pesakit ke dos yang lebih rendah, berdasarkan ketidakseimbangan data kematian yang dijumpai dengan peningkatan dos sildenafil. Di antara 37 kematian ini, jumlah (%) kematian adalah 5/55 (9.1%), 10/74 (13.5%) dan 22/100 (22%) masing-masing dalam kumpulan dos rendah, sederhana dan tinggi.5 kematian Sebab-sebab kematian berkaitan dengan hipertensi arteri paru. Dos yang lebih tinggi daripada yang disyorkan tidak boleh digunakan pada pesakit kanak-kanak dengan hipertensi arteri paru (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).

Puncak VO2 dinilai pada 1 tahun dari awal kajian terkawal plasebo.Daripada subjek yang dirawat sildenafil yang berkembang untuk memungkinkan CPET, 59/114 subjek (52%) menunjukkan tidak memburuknya Puncak VO2 sejak permulaan rawatan sildenafil. Begitu juga, 191 daripada 229 subjek (83%) yang menerima sildenafil telah mengekalkan atau meningkatkan kelas fungsi WHO mereka pada penilaian 1 tahun.

Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian Revatio pada neonatus dengan hipertensi arteri paru (PAH) (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik).

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Sildenafil cepat diserap. Kepekatan plasma maksimum dicapai dalam masa 30 hingga 120 minit (median 60 minit) dari pemberian oral dalam keadaan berpuasa. Purata ketersediaan bio mutlak selepas pemberian oral adalah 41% (julat 25-63%). Selepas pemberian oral tiga kali sehari, AUC dan C meningkat secara berkadar melebihi julat dos 20-40 mg. Selepas pemberian oral sebanyak 80 mg tiga kali sehari peningkatan kadar sildenafil plasma lebih besar daripada peningkatan proporsi dos. Pada pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari, ketersediaan bio oral sildenafil setelah pemberian 80 mg tiga kali sehari secara purata 43% (90% CI: 27% -60%) lebih tinggi daripada pada dos yang lebih rendah.

Apabila sildenafil diambil bersama makanan, kadar penyerapan dikurangkan dengan penundaan rata-rata pada T 60 minit dan penurunan min pada C sebanyak 29%. Walau bagaimanapun, tahap penyerapan tidak terjejas dengan ketara (AUC dikurangkan sebanyak 11%).

Pembahagian

Isipadu rata-rata jumlah taburan sildenafil (Vss), iaitu pengedaran tisu, adalah 105 l. Berikutan penggunaan dos oral 20 mg tiga kali sehari, purata hingga maksimum kepekatan plasma sildenafil pada keadaan stabil adalah sekitar 113 ng / ml.

Sildenafil dan metabolit peredaran utama N-desmethyl terikat 96% kepada protein plasma. Pengikatan protein tidak bergantung kepada jumlah kepekatan ubat.

Biotransformasi

Sildenafil terutama dimetabolisme oleh isoenzim mikrosom hepatik CYP3A4 (laluan utama) dan CYP2C9 (laluan sekunder). Metabolit utama berasal dari N-demetilasi sildenafil. Metabolit ini mempunyai profil selektiviti untuk fosfodiesterase yang serupa dengan sildenafil dan potensi secara in vitro untuk PDE5 kira-kira 50% daripada produk ubat yang tidak berubah.

Metabolit N-desmethyl dimetabolismekan lagi, dengan jangka hayat kira-kira 4 jam.

Pada pesakit dengan hipertensi arteri pulmonari, kepekatan plasma metabolit N-desmethyl sekitar 72% daripada sildenafil setelah pemberian 20 mg tiga kali sehari (menghasilkan sumbangan 36% terhadap kesan farmakologi sildenafil). Kesan yang dihasilkan terhadap keberkesanan tidak diketahui.

Penghapusan

Pelepasan sildenafil adalah 41 l / jam dan separuh hayat adalah 3-5 jam. Selepas pemberian oral atau intravena, sildenafil dihilangkan sebagai metabolit, terutamanya pada najis (kira-kira 80% daripada dos oral yang diberikan). tahap kencing yang lebih rendah (kira-kira 13% daripada dos oral yang diberikan).

Farmakokinetik dalam kumpulan pesakit tertentu

Warga emas

Penurunan pelepasan sildenafil diperhatikan pada sukarelawan sihat tua (≥ 65 tahun), dengan kepekatan plasma sildenafil dan metabolit aktif N-desmethyl kira-kira 90% lebih tinggi daripada yang terdapat pada sukarelawan sihat yang lebih muda (18-45 tahun).). Oleh kerana perbezaan yang berkaitan dengan usia dalam pengikatan protein plasma, peningkatan yang sama dalam kepekatan plasma sildenafil bebas adalah sekitar 40%.

Kerosakan buah pinggang

Pada sukarelawan dengan gangguan ginjal ringan hingga sederhana (pelepasan kreatinin = 30-80 ml / min), tidak ada perubahan dalam farmakokinetik sildenafil setelah diberikan satu dos oral 50 mg. Pada sukarelawan dengan gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin

Di samping itu, AUC dan Cmax metabolit N-desmethyl meningkat dengan ketara masing-masing sebanyak 200% dan 79%, pada subjek dengan gangguan buah pinggang yang teruk berbanding dengan subjek dengan fungsi buah pinggang yang normal.

Kerosakan hepatik

Pada sukarelawan dengan sirosis hati ringan hingga sederhana (Child-Pugh A dan B), penurunan pembersihan sildenafil diperhatikan, yang mengakibatkan peningkatan AUC (85%) dan Cmax (47%), dibandingkan dengan sukarelawan berusia. tidak mempunyai gangguan hepatik. Di samping itu, AUC dan Cmax metabolit N-desmethyl masing-masing meningkat sebanyak 154% dan 87% pada pesakit dengan sirosis berbanding dengan subjek dengan fungsi hepatik normal. Farmakokinetik sildenafil pada pesakit dengan gangguan hepatik yang teruk tidak dikaji.

Farmakokinetik penduduk

Pada pesakit dengan hipertensi arteri paru, kepekatan keadaan stabil rata-rata 20-50% lebih tinggi berbanding julat dos yang dikaji sebanyak 20-80 mg tiga kali sehari berbanding dengan sukarelawan yang sihat, dua kali ganda Cmin berbanding dengan sukarelawan yang sihat. Kedua-dua data ini menunjukkan pelepasan lebih rendah dan / atau bioavailabiliti oral sildenafil yang lebih tinggi pada pesakit dengan hipertensi arteri paru berbanding dengan sukarelawan yang sihat.

Populasi kanak-kanak

Dari analisis profil farmakokinetik sildenafil pada pesakit yang terlibat dalam ujian klinikal pediatrik, berat badan terbukti menjadi peramal pendedahan ubat yang baik pada kanak-kanak. Nilai separuh hayat plasma sildenafil dikira antara 4.2 hingga 4.4 jam dalam julat berat badan antara 10 hingga 70 kg dan tidak menunjukkan perbezaan yang mungkin kelihatan relevan secara klinikal. Cmax selepas dos sildenafil oral 20 mg tunggal dianggarkan masing-masing 49, 104 dan 165 ng / ml untuk 70, 20 dan 10 kg pesakit. C selepas dos sildenafil oral 10 mg tunggal dianggarkan masing-masing 24, 53 dan 85 ng / ml untuk 70, 20 dan 10 kg pesakit. T dikira kira-kira 1 jam dan hampir bebas dari berat badan.

05.3 Data keselamatan praklinikal

Data bukan klinikal tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia berdasarkan kajian konvensional mengenai farmakologi keselamatan, ketoksikan dos berulang, genotoksisiti dan potensi karsinogenik, ketoksikan pembiakan dan perkembangan.

Pada anak-anak tikus yang dirawat dengan 60 mg / kg sildenafil sebelum dan sesudah kelahiran, pengurangan ukuran anak anjing, penurunan berat badan pada hari ke-1 dan pengurangan kelangsungan hidup pada hari ke-4 dengan "pendedahan dadah kira-kira lima puluh kali ganda dari jangkaan manusia pendedahan dengan dos 20 mg tiga kali sehari. Kesan dalam kajian bukan klinikal diperhatikan pada pendedahan yang dianggap melebihi pendedahan maksimum manusia dan ini menunjukkan sedikit kaitan dengan penggunaan klinikal.

Tidak ada reaksi buruk, dengan kemungkinan relevan untuk penggunaan klinikal, pada haiwan pada tahap pendedahan yang relevan secara klinikal yang juga tidak diperhatikan dalam kajian klinikal.