Bahan aktif: Rituximab
MabThera 100 mg pekat untuk penyelesaian untuk infus
Sisipan pakej Mabthera tersedia untuk saiz pek:- MabThera 100 mg pekat untuk penyelesaian untuk infus
- MabThera 500 mg pekat untuk penyelesaian untuk infus
- Penyelesaian MabThera 1400 mg untuk suntikan subkutan
Petunjuk Mengapa Mabthera digunakan? Untuk apa itu?
Apa itu MabThera
MabThera mengandungi bahan aktif 'rituximab', sejenis protein yang disebut 'monoklonal antibodi' yang mengikat ke permukaan sel darah putih tertentu, yang disebut limfosit B. Apabila rituximab mengikat ke permukaan sel-sel ini, ia akan membunuh mereka.
Untuk apa MabThera digunakan
MabThera boleh digunakan untuk merawat pelbagai keadaan pada orang dewasa. Doktor anda mungkin menetapkan MabThera untuk merawat:
a) Limfoma Bukan Hodgkin
Limfoma Non-Hodgkin adalah penyakit tisu limfa (bahagian sistem imun) yang melibatkan limfosit B, sejenis sel darah putih khas.
MabThera boleh diberikan sebagai monoterapi (sendiri) atau dengan ubat lain yang secara kolektif disebut 'kemoterapi'.
Pada pesakit yang rawatannya terbukti berkesan, MabThera dapat digunakan sebagai terapi penyelenggaraan selama 2 tahun setelah selesai menjalani rawatan awal.
b) Leukemia limfatik kronik
Leukemia limfositik kronik (CLL) adalah bentuk leukemia dewasa yang paling biasa. CLL melibatkan limfosit tertentu, sel B, yang berasal dari sumsum tulang dan matang di kelenjar getah bening. Pesakit dengan CLL mempunyai terlalu banyak limfosit abnormal, yang menjadi mereka terkumpul terutamanya di sumsum tulang dan darah. Penyebaran limfosit B yang tidak normal ini adalah penyebab gejala yang mungkin anda alami. MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi merosakkan sel-sel ini yang secara beransur-ansur dikeluarkan dari tubuh oleh proses biologi.
c) Rheumatoid arthritis
MabThera digunakan untuk merawat artritis reumatoid.Rheumatoid arthritis adalah penyakit yang menyerang sendi. Limfosit B bertanggungjawab untuk beberapa gejala yang anda alami. MabThera digunakan untuk merawat artritis reumatoid pada orang yang telah mencuba ubat lain tetapi berhenti bekerja, tidak berfungsi dengan baik, atau menyebabkan kesan sampingan. MabThera biasanya diambil dengan ubat lain yang disebut methotrexate. MabThera melambatkan kerosakan sendi yang disebabkan oleh rheumatoid arthritis dan meningkatkan keupayaan untuk menjalankan aktiviti harian yang normal.
Tindak balas terbaik terhadap MabThera telah dilihat pada mereka yang mempunyai ujian darah positif untuk faktor reumatoid (RF) dan / atau peptida citrullinated anti-siklik (anti-PKC). Kedua-dua ujian biasanya positif pada rheumatoid arthritis dan membantu mengesahkan diagnosis.
d) Granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik
MabThera digunakan untuk induksi pengampunan granulomatosis dengan polyangiitis (secara formal disebut penyakit Wegener) atau polyangiitis mikroskopik, berkaitan dengan glukokortikoid. Granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik adalah dua bentuk keradangan saluran darah yang terutama mempengaruhi paru-paru dan buah pinggang, tetapi boleh mempengaruhi organ lain juga.B limfosit terlibat dalam penyebab keadaan ini.
Kontraindikasi Apabila Mabthera tidak boleh digunakan
Jangan mengambil MabThera:
- jika anda alah kepada rituximab, protein lain yang serupa dengan rituximab atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6);
- jika anda kini mengalami "jangkitan aktif yang teruk;
- jika sistem imun anda lemah;
- jika anda mengalami kegagalan jantung yang teruk atau penyakit jantung yang tidak terkawal yang teruk dan mempunyai rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan polyangiitis atau polyangiitis mikroskopik.
Jangan mengambil MabThera jika mana-mana perkara di atas berlaku untuk anda. Sekiranya anda tidak pasti, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum anda diberi MabThera.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Mabthera
Bercakap dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum anda diberi MabThera:
- jika anda pernah mengalami jangkitan hepatitis pada masa lalu atau mungkin mengalaminya sekarang, seperti dalam sejumlah kecil kasus MabThera dapat menyebabkan hepatitis B diaktifkan kembali, yang dalam kes yang sangat jarang dapat membawa maut. Pesakit dengan riwayat jangkitan hepatitis B akan dipantau dengan teliti oleh doktor untuk mengetahui tanda-tanda jangkitan ini;
- jika anda pernah mengalami masalah jantung (seperti angina, berdebar-debar atau kegagalan jantung) atau mengalami masalah pernafasan.
Sekiranya ada perkara di atas berlaku untuk anda (atau jika anda tidak pasti), berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum anda diberi MabThera. Doktor anda mungkin perlu memberi perhatian khusus kepada anda semasa mengambil MabThera.
Sekiranya anda mempunyai artritis reumatoid, granulomatosis dengan polyangiitis atau polyangiitis mikroskopik berbincang dengan doktor anda
- jika anda fikir anda mempunyai jangkitan, walaupun ringan seperti selsema. Sel-sel yang terkena MabThera digunakan untuk melawan jangkitan dan anda perlu menunggu sehingga jangkitan dibersihkan sebelum mengambil MabThera. Juga, beritahu doktor anda jika anda pernah mengalami banyak jangkitan pada masa lalu atau jika anda mengalami jangkitan yang teruk;
- jika anda fikir anda memerlukan vaksinasi dalam masa terdekat, termasuk vaksinasi yang diperlukan untuk pergi ke negara lain. Beberapa vaksin tidak boleh diberikan pada masa yang sama dengan MabThera atau pada bulan-bulan setelah mengambil MabThera. Doktor anda akan mempertimbangkan sama ada anda boleh mempunyai vaksin sebelum mengambil MabThera.
Kanak-kanak dan remaja
Bercakap dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum memberikan ubat ini jika anda atau anak anda berumur di bawah 18 tahun, kerana tidak banyak maklumat yang ada mengenai penggunaan MabThera pada kanak-kanak dan remaja.
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Mabthera
Beritahu doktor, ahli farmasi atau jururawat anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, termasuk ubat-ubatan tanpa resep dan herba, kerana MabThera boleh mempengaruhi cara kerja beberapa ubat dan sebaliknya.
Khususnya, beritahu doktor anda:
- jika anda mengambil ubat untuk merawat hipertensi. Anda mungkin diminta berhenti mengambil ubat ini selama 12 jam sebelum mengambil MabThera, kerana ada orang yang mengalami penurunan tekanan darah semasa mengambil MabThera;
- jika anda pernah mengambil ubat pada masa lalu yang mempengaruhi sistem imun - seperti kemoterapi atau ubat imunosupresif.
Sekiranya ada perkara di atas berlaku untuk anda (atau jika anda tidak pasti), berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda sebelum anda diberi MabThera.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan, penyusuan dan kesuburan
Anda harus memberitahu doktor atau jururawat anda jika anda hamil, disyaki atau merancang untuk hamil, kerana MabThera boleh menyeberangi plasenta dan mempengaruhi bayi.
Sekiranya ada kemungkinan anda hamil, anda dan pasangan anda perlu menggunakan alat kontraseptif yang berkesan semasa terapi MabThera dan dalam tempoh 12 bulan setelah menerima rawatan MabThera terakhir.
MabThera boleh masuk ke dalam susu ibu, jadi anda tidak boleh menyusu semasa terapi dengan ubat ini, atau selama 12 bulan setelah menerima rawatan terakhir dengan MabThera.
Memandu dan menggunakan mesin
Tidak diketahui sama ada MabThera mempengaruhi kemampuan memandu dan menggunakan alat atau mesin.
Dos dan kaedah penggunaan Cara menggunakan Mabthera: Dos
Pentadbiran
MabThera akan diberikan kepada anda oleh doktor atau jururawat yang berpengalaman dalam penggunaan rawatan ini. Mereka akan memantau anda dengan teliti semasa pentadbiran ubat ini untuk mengesan sebarang kesan sampingan.
MabThera akan selalu diberikan sebagai infus drop-by-drop ke dalam vena (infus intravena).
Ubat yang diberikan sebelum setiap infus MabThera
Anda akan diberi ubat lain (ubat awal) sebelum infus MabThera untuk mengelakkan atau mengurangkan berlakunya kemungkinan kesan sampingan.
Berapa dan berapa kerap anda akan menerima terapi
a) Sekiranya anda dirawat kerana limfoma bukan Hodgkin
- Sekiranya anda diberi MabThera sahaja
MabThera akan diberikan kepada anda seminggu sekali selama 4 minggu. Kursus rawatan berulang dengan MabThera adalah mungkin.
- Sekiranya anda diberi MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi
Anda akan menerima MabThera pada hari yang sama anda menerima kemoterapi; pentadbiran mereka secara amnya berlaku setiap 3 minggu untuk maksimum 8 kali
- Sekiranya anda memberi respons yang baik terhadap rawatan, MabThera mungkin diberikan kepada anda sebagai terapi penyelenggaraan setiap 2 hingga 3 bulan selama dua tahun. Berdasarkan tindak balas anda terhadap ubat tersebut, doktor anda mungkin mengubah rejimen pentadbiran ini.
b) Sekiranya anda dirawat kerana leukemia limfositik kronik
Sekiranya anda dirawat dengan MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi, anda akan menerima suntikan MabThera pada hari ke-0 dari kitaran 1, kemudian hari ke-1 setiap kitaran dengan jumlah 6 kitaran. Setiap kitaran berlangsung selama 28 hari. Kemoterapi harus diberikan selepas infus MabThera. Doktor anda akan memutuskan sama ada anda harus menerima terapi sokongan bersamaan.
c) Sekiranya anda dirawat kerana artritis reumatoid
Setiap kitaran rawatan terdiri daripada dua suntikan terpisah, diberikan pada selang 2 minggu antara satu sama lain. Kursus rawatan berulang dengan MabThera adalah mungkin. Berdasarkan tanda-tanda dan gejala penyakit anda, doktor anda akan memutuskan kapan akan memberi anda kursus lanjutan. Ini boleh berlaku dalam beberapa bulan.
d) Sekiranya anda dirawat untuk granulomatosis dengan polyangiitis atau polyangiitis mikroskopik
Rawatan dengan MabThera melibatkan empat suntikan terpisah yang diberikan pada selang waktu mingguan. Kortikosteroid akan diberikan melalui suntikan sebelum memulakan rawatan dengan MabThera. Pentadbiran kortikosteroid oral boleh dimulakan pada bila-bila masa oleh doktor anda untuk merawat keadaan anda.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor, ahli farmasi atau jururawat anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Mabthera
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Sebilangan besar kesan sampingan adalah ringan atau sederhana, tetapi dalam beberapa kes mereka boleh menjadi teruk dan memerlukan rawatan. Jarang, beberapa reaksi ini membawa maut.
Reaksi infusi
Selama atau dalam 2 jam pertama selepas infusi pertama, anda mungkin mengalami demam, menggigil dan gegaran.Kurang kerap, sesetengah pesakit mungkin mengalami sakit di tempat infusi, lecet, kulit gatal, malaise, keletihan, sakit kepala, sukar bernafas, lidah atau tekak yang bengkak, kerengsaan atau hidung berair, muntah, merasa panas atau hangat. Berdebar-debar, serangan jantung atau pengurangan dalam bilangan platelet. Sekiranya anda menghidap penyakit jantung atau angina, reaksi ini mungkin bertambah teruk. Sekiranya anda mengalami salah satu daripada gejala ini, beritahu orang yang memberi anda infus dengan segera, kerana kadar infus mungkin perlu diperlahankan atau dihentikan. Rawatan tambahan mungkin diperlukan, misalnya dengan antihistamin atau parasetamol. Apabila gejala ini diselesaikan atau bertambah baik, infus dapat disambung semula. Reaksi ini cenderung berlaku selepas infusi kedua. Doktor anda mungkin memutuskan untuk menghentikan rawatan dengan MabThera sekiranya reaksi ini teruk.
Jangkitan
Beritahu doktor anda dengan segera jika anda mempunyai tanda-tanda jangkitan, termasuk:
- demam, batuk, sakit tekak, terbakar ketika membuang air kecil, berasa lemah atau tidak sihat;
- kehilangan ingatan, pemikiran bermasalah, kesukaran berjalan atau kehilangan penglihatan - ini mungkin disebabkan oleh jangkitan serius yang sangat jarang yang membawa maut (leukoencephalopathy multifokal progresif atau PML). Anda mungkin mudah mendapat jangkitan semasa rawatan. dengan MabThera.
- Selalunya selsema, tetapi terdapat kes jangkitan radang paru-paru atau saluran kencing. Syarat-syarat ini disenaraikan dalam "senarai di bawah" Kesan lain yang tidak diingini "di bawah.
Sekiranya anda dirawat kerana artritis reumatoid, anda juga akan menemui maklumat ini dalam Kad Makluman Pesakit yang akan diberikan kepada doktor oleh anda. Penting untuk membawa kad amaran ini dan menunjukkannya kepada ahli keluarga anda atau sesiapa sahaja lain jaga dia.
Reaksi kulit
Jarang sekali, reaksi kulit yang teruk dengan lecet boleh berlaku, yang boleh mengancam nyawa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lepuh, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, kawasan genital atau kawasan kelopak mata, dan demam mungkin ada. Beritahu doktor anda dengan segera sekiranya anda mengalami gejala ini.
Kesan sampingan yang lain
a) Sekiranya anda dirawat kerana limfoma bukan Hodgkin atau leukemia limfositik kronik
Kesan sampingan yang sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang):
- jangkitan bakteria atau virus, bronkitis
- bilangan sel darah putih yang rendah, dengan atau tanpa demam, atau platelet (sel darah)
- loya
- kawasan kebotakan di kulit kepala, menggigil, sakit kepala
- penurunan sistem imun - kerana pengurangan jumlah antibodi tertentu yang disebut 'imunoglobulin' (IgG) dalam darah yang membantu tubuh melindungi dirinya dari jangkitan.
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- jangkitan darah (sepsis), radang paru-paru, herpes zoster, selsema, jangkitan bronkus, jangkitan kulat, jangkitan asal tidak diketahui, sinusitis, hepatitis B
- bilangan sel darah merah rendah (anemia), bilangan sel darah rendah yang rendah
- reaksi alahan (hipersensitiviti)
- gula darah tinggi, penurunan berat badan, pembengkakan muka dan badan, tahap tinggi "enzim" LDH "dalam darah, tahap kalsium rendah dalam darah
- sensasi tidak normal pada kulit - seperti mati rasa, kesemutan, kesemutan, terbakar, rasa kulit meregang, penurunan rasa sentuhan
- rasa gelisah, sukar tidur
- kemerahan pada wajah dan kawasan kulit yang lain akibat pelebaran saluran darah
- pening atau kebimbangan
- peningkatan lakrimasi, masalah saluran air mata, keradangan mata (konjungtivitis)
- deringan berterusan di telinga, sakit di telinga
- masalah jantung - seperti serangan jantung, degupan jantung yang tidak teratur atau cepat
- tekanan darah tinggi atau rendah (penurunan tekanan darah terutamanya ketika berdiri)
- pengecutan otot di saluran udara menyebabkan mengi (bronkospasme), keradangan, kerengsaan pada paru-paru, tekak dan sinus, sesak nafas, hidung berair
- muntah, cirit-birit, sakit perut, kerengsaan tekak dan mulut atau ulserasi, masalah menelan, sembelit, gangguan pencernaan
- gangguan makan: pengambilan makanan yang tidak mencukupi mengakibatkan penurunan berat badan
- gatal-gatal, berpeluh meningkat, berpeluh malam
- masalah otot - seperti kekejangan otot, sakit sendi atau otot, sakit belakang dan leher
- kelainan umum, kegelisahan atau keletihan, gegaran, tanda-tanda selesema
- kegagalan pelbagai organ.
Kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang):
- masalah dengan pembekuan, penurunan pengeluaran sel darah merah dan peningkatan pemusnahan sel darah merah (anemia hemolitik dan aplastik), pembengkakan atau pembesaran kelenjar getah bening
- mood rendah dan kehilangan minat atau keseronokan dalam melakukan aktiviti, kegelisahan
- masalah yang berkaitan dengan rasa - seperti perubahan deria rasa
- masalah jantung - seperti degupan jantung perlahan atau sakit dada (angina)
- asma, jumlah oksigen yang tidak mencukupi sampai ke organ badan
- kembung perut.
Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 orang):
- peningkatan jangka pendek dalam jumlah jenis antibodi tertentu (imunoglobulin - IgM) dalam darah, perubahan kimia dalam darah kerana kerosakan sel barah yang mati
- kerosakan pada saraf lengan dan kaki, kelumpuhan muka
- kegagalan jantung
- keradangan saluran darah, termasuk yang menyebabkan gejala kulit
- kegagalan pernafasan
- kerosakan pada dinding usus (perforasi)
- masalah kulit yang teruk dengan lecet, berpotensi membawa maut. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lepuh, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada.
- kegagalan buah pinggang
- kehilangan penglihatan yang teruk.
Tidak diketahui (kekerapan berlakunya kesan sampingan ini tidak diketahui):
- pengurangan sel darah putih secara tidak langsung
- pengurangan jumlah platelet sejurus selepas infusi - keadaan yang boleh dibalikkan, tetapi dalam kes yang jarang berlaku mengancam nyawa
- kehilangan pendengaran, kehilangan deria lain.
b) Sekiranya anda dirawat kerana artritis reumatoid
Kesan sampingan yang sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang):
- jangkitan seperti radang paru-paru (bakteria)
- sakit ketika membuang air kecil (jangkitan saluran kencing)
- reaksi alahan yang mungkin berlaku semasa infusi tetapi boleh berlaku sehingga 24 jam selepas infusi
- perubahan tekanan darah, mual, ruam, demam, rasa gatal, hidung berair atau tersumbat, bersin, gemetar, degupan jantung cepat dan letih
- sakit kepala
- perubahan dalam ujian makmal yang diperlukan oleh doktor. Ini termasuk pengurangan jumlah protein tertentu dalam darah (imunoglobulin) yang membantu melindungi daripada jangkitan.
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- jangkitan seperti keradangan bronkus (bronkitis)
- rasa sakit dan kenyang di belakang hidung, pipi dan mata (sinusitis), sakit di perut, muntah dan cirit-birit, kesukaran bernafas
- jangkitan kulat kaki (kaki atlet)
- tahap kolesterol darah tinggi
- sensasi tidak normal pada kulit, seperti mati rasa, kesemutan, kesemutan atau terbakar, sciatica, migrain, pening
- keguguran rambut
- kegelisahan, kemurungan
- senak, cirit-birit, refluks asid, kerengsaan dan / atau ulser pada tekak dan mulut
- sakit di perut, punggung, otot dan / atau sendi.
Kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 orang):
- pengekalan cecair berlebihan di muka dan badan
- keradangan, kerengsaan dan / atau ketegangan pada paru-paru, tekak, batuk
- reaksi kulit, termasuk gatal-gatal, gatal-gatal, ruam
- reaksi alahan termasuk berdehit atau sesak nafas, bengkak muka dan lidah, runtuh.
Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 orang):
- kompleks gejala yang berlaku dalam beberapa minggu selepas infus MabThera termasuk reaksi alahan seperti ruam, gatal, sakit sendi, kelenjar getah bening dan demam
- reaksi kulit yang teruk dengan lecet yang boleh mengancam nyawa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lepuh, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, kawasan genital atau kawasan kelopak mata, dan demam mungkin ada.
Kesan sampingan lain yang jarang dilaporkan dari rawatan dengan MabThera termasuk pengurangan jumlah sel darah putih (neutrofil) yang digunakan untuk melawan jangkitan. Sebilangan jangkitan boleh menjadi serius (sila lihat maklumat Jangkitan di bahagian ini).
c) Sekiranya anda dirawat untuk granulomatosis dengan polyangiitis atau polyangiitis mikroskopik
Kesan sampingan yang sangat biasa (boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang):
- jangkitan, seperti jangkitan paru-paru, jangkitan saluran kencing (kencing yang menyakitkan), selesema dan jangkitan herpes
- reaksi alahan yang mungkin berlaku semasa infusi tetapi boleh berlaku sehingga 24 jam selepas infusi
- cirit-birit
- batuk atau sesak nafas
- hidung berdarah
- peningkatan tekanan darah
- sakit pada sendi atau punggung
- kekejangan otot atau gegaran
- rasa pening
- gegaran (gegaran, sering di tangan)
- gangguan tidur (insomnia)
- bengkak tangan dan pergelangan kaki.
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang):
- senak
- sembelit
- ruam kulit, termasuk jerawat atau noda
- kemerahan atau kemerahan pada kulit
- hidung tersumbat
- kekejangan otot atau sakit otot
- sakit pada otot atau tangan atau kaki
- bilangan sel darah merah yang rendah (anemia)
- bilangan platelet yang rendah dalam darah meningkat dalam jumlah kalium dalam darah
- perubahan irama jantung atau degupan jantung lebih cepat daripada biasa.
Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 orang):
- reaksi kulit yang teruk dengan lecet yang boleh mengancam nyawa. Kemerahan, sering dikaitkan dengan lepuh, mungkin muncul pada kulit atau selaput lendir, seperti di dalam mulut, alat kelamin atau kelopak mata, dan demam mungkin ada.
- berulang jangkitan hepatitis B sebelumnya.
MabThera juga boleh menyebabkan perubahan dalam ujian makmal yang diperlukan oleh doktor anda.
Sekiranya anda mengambil MabThera bersama dengan ubat lain, beberapa kesan sampingan yang anda alami mungkin disebabkan oleh ubat lain.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor, ahli farmasi atau jururawat anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. kesan sampingan yang boleh anda bantu berikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada kadbod selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan tersebut.
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C). Simpan bekas di dalam bungkusan luar untuk melindunginya dari cahaya.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Apa yang mengandungi MabThera
- Bahan aktif dalam MabThera adalah rituximab. Botol mengandungi 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Bahan-bahan lain adalah natrium sitrat, polysorbate 80, natrium klorida, natrium hidroksida, asid hidroklorik dan air untuk suntikan.
Seperti apa MabThera dan kandungan peknya
MabThera adalah larutan jernih dan tidak berwarna, disediakan sebagai pekat untuk larutan infus. Botol 10 ml boleh didapati dalam bungkusan 2 botol.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
MABTHERA 100 MG CONCENTRATE UNTUK PENYELESAIAN UNTUK INFUSI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap ml mengandungi 10 mg rituximab.
Setiap botol mengandungi 100 mg rituximab.
Rituximab adalah antibodi monoklonal tetikus tikus / manusia chimeric yang direkayasa secara genetik yang terdiri daripada imunoglobulin glikosilasi dengan kawasan tetap IgG1 manusia dan urutan rantai ringan murine dan rantai berat berubah.
Antibodi dihasilkan menggunakan kultur penggantungan sel mamalia (ovari Hamster Cina) dan disucikan dengan kromatografi afin dan pertukaran ion, termasuk prosedur penonaktifan dan penyingkiran virus tertentu.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Pekat untuk penyelesaian untuk infusi.
Cecair jernih dan tidak berwarna.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
MabThera ditunjukkan pada orang dewasa untuk petunjuk berikut:
Limfoma Bukan Hodgkin (NHL)
MabThera ditunjukkan untuk rawatan pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan limfoma folikel tahap III-IV dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Terapi pemeliharaan MabThera ditunjukkan untuk rawatan pesakit limfoma folikel yang bertindak balas terhadap terapi induksi.
Monoterapi MabThera ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan limfoma folikel tahap III-IV yang tahan kemoreser atau mengalami kambuh kedua atau berikutnya selepas kemoterapi.
MabThera ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan limfoma sel B besar sel-sel positif B20 yang menyebar positif dengan kombinasi kemoterapi CHOP (siklofosfamid, doxorubicin, vincristine, prednisolone).
Leukemia limfositik kronik (CLL)
MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi ditunjukkan untuk rawatan pesakit dengan leukemia limfositik kronik yang sebelumnya tidak dirawat dan kambuh / refraktori. Hanya data terhad mengenai keberkesanan dan keselamatan yang tersedia untuk pesakit yang sebelumnya dirawat dengan antibodi monoklonal, termasuk MabThera, atau untuk pesakit yang tahan terhadap rawatan sebelumnya dengan MabThera plus kemoterapi.
Lihat bahagian 5.1 untuk maklumat lebih lanjut.
Artritis reumatoid
MabThera dalam kombinasi dengan methotrexate ditunjukkan untuk rawatan artritis reumatoid aktif yang teruk pada pesakit dewasa yang telah menunjukkan "tindak balas yang tidak mencukupi atau" intoleransi terhadap ubat antirheumatik yang mengubah penyakit lain (DMARDs), termasuk satu atau lebih perencat faktor nekrosis tumor (TNF).
MabThera terbukti dapat mengurangkan kadar perkembangan kerosakan sendi seperti yang dinilai oleh sinar-X dan untuk meningkatkan fungsi fizikal apabila diberikan dalam kombinasi dengan metotreksat.
Granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik
MabThera dalam kombinasi dengan glukokortikoid ditunjukkan untuk menyebabkan remisi pada pesakit dewasa dengan granulomatosis dengan (Wegener's) polyangiitis (IPK) dan polyangiitis mikroskopik aktif (MPA).
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
MabThera harus diberikan di bawah pengawasan ketat dari profesional perawatan kesehatan yang berpengalaman dan di lingkungan dengan ketersediaan peralatan resusitasi segera (lihat bahagian 4.4).
Predikasi dengan ubat antipiretik dan antihistamin, misalnya parasetamol dan diphenhydramine, harus selalu diambil sebelum setiap pemberian MabThera.
Pada pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik (CLL), premedikasi dengan glukokortikoid harus dipertimbangkan jika MabThera tidak diberikan bersama dengan kemoterapi yang mengandung glukokortikoid.
Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, premedikasi dengan intravena methylprednisolone 100 mg harus diselesaikan 30 minit sebelum infus MabThera untuk mengurangkan kejadian dan keparahan reaksi yang berkaitan dengan infus (IRR).
Pada pesakit yang menderita granulomatosis dengan polyangiitis (Wegener's) atau polyangiitis mikroskopik, metilprednisolon intravena pada dos 1000 mg / hari disyorkan selama 1 hingga 3 hari sebelum infus pertama MabThera (dos terakhir metilprednisolon dapat diberikan pada hari yang sama sebagai infus pertama MabThera) Ini harus diikuti dengan prednison oral pada dos 1 mg / kg / hari (80 mg / hari tidak boleh dilebihi dan pengurangan harus dilakukan secepat mungkin bergantung pada keadaan klinikal) semasa dan selepas rawatan dengan MabThera.
Dos
& EGRAVE; Penting untuk memeriksa label ubat untuk memastikan bahawa formulasi yang sesuai (intravena atau subkutan) diberikan kepada pesakit seperti yang ditentukan.
Limfoma Bukan Hodgkin
Limfoma folikular bukan Hodgkin
Terapi persatuan
Dos MabThera yang disyorkan dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk rawatan induksi pesakit yang sebelumnya tidak dirawat atau kambuh / refraktori dengan limfoma folikular adalah 375 mg / m2 luas permukaan badan setiap kitaran, sehingga 8 siklus.
MabThera harus diberikan pada hari pertama setiap kitaran kemoterapi, berikut i.v. komponen glukokortikoid kemoterapi, jika berkenaan.
Terapi penyelenggaraan
• Limfoma folikel yang sebelumnya tidak dirawat
Dos MabThera yang disyorkan digunakan sebagai rawatan penyelenggaraan untuk pesakit limfoma folikel yang tidak dirawat sebelumnya yang telah bertindak balas terhadap rawatan induksi adalah: 375 mg / m2 luas permukaan badan dua bulan sekali (bermula 2 bulan selepas dos terakhir terapi). Induksi) sehingga penyakit kemajuan atau untuk tempoh maksimum dua tahun.
• Limfoma folikular kambuh / refraktori
Dos MabThera yang disyorkan yang digunakan sebagai rawatan penyelenggaraan bagi pesakit dengan limfoma folikular kambuh / tahan yang telah bertindak balas terhadap rawatan induksi adalah luas permukaan badan 375 mg / m2 3 bulan sekali (bermula 3 bulan selepas dos terakhir terapi). perkembangan penyakit atau untuk tempoh maksimum dua tahun.
Monoterapi
• Limfoma folikular kambuh / refraktori
Dos monoterapi MabThera yang disyorkan digunakan sebagai rawatan induksi bagi pesakit dewasa dengan limfoma folikel tahap III-IV yang tahan kemoreser atau berada dalam kambuh kedua atau berikutnya setelah kemoterapi adalah luas permukaan badan 375 mg / m2, yang diberikan sebagai infusi IV. seminggu sekali selama empat minggu.
Untuk rawatan semula dengan monoterapi MabThera untuk pesakit yang telah menanggapi rawatan sebelumnya dengan monoterapi MabThera untuk limfoma folikel kambuh / refraktori, dos yang disyorkan adalah 375 mg / m2 luas permukaan badan, diberikan sebagai infus intravena sekali seminggu selama empat minggu. (Lihat bahagian 5.1 ).
Membezakan limfoma sel-B bukan Hodgkin yang besar
MabThera mesti digunakan bersama dengan kemoterapi CHOP. Dos yang disyorkan adalah 375 mg / m2 luas permukaan badan, diberikan pada hari pertama setiap kitaran kemoterapi selama 8 kitaran berikutan infus intravena komponen glukokortikoid CHOP. Keselamatan dan keberkesanan MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi lain dalam sel limfoma bukan Hodgkin sel B besar yang tersebar belum dapat dipastikan.
Penyesuaian dos semasa rawatan
Tidak disyorkan pengurangan dos MabThera. Apabila MabThera diberikan bersama dengan kemoterapi, pengurangan dos standard untuk produk ubat kemoterapi harus digunakan.
Leukemia limfositik kronik
Profilaksis dengan penghidratan dan pentadbiran urikostat yang mencukupi bermula 48 jam sebelum permulaan terapi disyorkan untuk pesakit CLL untuk mengurangkan risiko sindrom lisis tumor. Bagi pesakit CLL yang jumlah limfositnya> 25 x 109 / L disyorkan untuk menjalankan prednison / prednisolone 100 mg intravena segera sebelum infus MabThera untuk mengurangkan kadar dan keterukan reaksi infusi akut dan / atau sindrom pelepasan sitokin.
Dos MabThera yang disyorkan dalam kombinasi dengan kemoterapi pada pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dan kambuh / tahan api adalah 375 mg / m2 luas permukaan badan yang diberikan pada hari ke-0 kitaran rawatan pertama diikuti dengan 500 mg / m2 luas permukaan badan yang diberikan pada hari pertama setiap berikutnya kitaran untuk 6 jumlah kitaran. Kemoterapi harus diberikan selepas infus MabThera.
Artritis reumatoid
Pesakit yang menerima MabThera harus diberi kad amaran pesakit dengan setiap infus.
Kursus MabThera terdiri daripada dua infus intravena 1000 mg setiap satu. Dos MabThera yang disyorkan adalah 1000 mg dengan infus intravena, diikuti dengan infus intravena 1000 mg kedua dua minggu kemudian.
Keperluan untuk rawatan selanjutnya harus dinilai 24 minggu setelah kitaran sebelumnya. Retreatment harus dilakukan pada masa itu jika aktiviti penyakit sisa tetap ada, jika tidak, rawatan semula harus ditangguhkan sehingga aktiviti penyakit residu muncul kembali.
Data yang ada menunjukkan bahawa tindak balas klinikal biasanya dicapai dalam masa 16 hingga 24 minggu dari kursus rawatan awal. Pada pesakit yang tidak melihat manfaat terapi dalam jangka waktu ini, pertimbangan yang teliti harus diberikan kepada apakah akan meneruskan terapi.
Granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik
Pesakit yang dirawat dengan MabThera harus diberi kad amaran pesakit dengan setiap infus.
Dos MabThera yang disyorkan untuk terapi induksi pengampunan granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik adalah 375 mg / m2 luas permukaan badan, diberikan oleh infus intravena seminggu sekali selama 4 minggu (4 jumlah infus).
Bagi pesakit granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik, semasa dan selepas rawatan dengan MabThera, disyorkan profilaksis untuk radang paru-paru. Pneumocystis jiroveci, (PCP), sesuai.
Populasi khas
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan MabThera pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun belum dapat dipastikan. Tidak ada data yang tersedia.
Pesakit warga tua
Tidak perlu penyesuaian dos pada pesakit tua (berumur> 65 tahun).
Kaedah pentadbiran
Penyelesaian MabThera yang disediakan harus diberikan dengan infus intravena melalui saluran khusus. Ia tidak boleh diberikan sebagai suntikan atau bolus intravena. Pesakit harus dipantau dengan teliti untuk permulaan sindrom pelepasan sitokin (lihat bahagian 4.4). Pesakit yang mengalami reaksi yang teruk, terutamanya dyspnoea, bronkospasme atau hipoksia yang teruk, harus segera menghentikan infus. Pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin kemudiannya harus dinilai untuk mengetahui adanya sindrom lisis tumor dengan melakukan ujian makmal yang sesuai dan untuk kehadiran penyusupan paru-paru oleh sinar-X dada. Pada semua pesakit, infus tidak boleh disambung sehingga penyelesaian sepenuhnya dari semua gejala dan normalisasi nilai makmal dan sinar-X dada. Hanya selepas itu infus dapat dilanjutkan pada kadar awal yang dikurangkan sebanyak separuh dari yang sebelumnya digunakan. Sekiranya reaksi buruk serius yang sama terjadi lagi, keputusan untuk menghentikan rawatan harus dipertimbangkan secara per kasus.
Reaksi yang berkaitan dengan infus ringan atau sederhana (IRR) (lihat bahagian 4.8) secara amnya bertindak balas terhadap penurunan kadar infusi. Apabila gejala bertambah baik, kadar infusi mungkin meningkat.
Infusi pertama
Kadar infusi awal yang disyorkan ialah 50 mg / jam; selepas 30 minit pertama, ia dapat ditingkatkan dengan kenaikan 50 mg / jam setiap 30 minit, hingga maksimum 400 mg / jam.
Infusi seterusnya
Untuk semua petunjuk
Dosis MabThera berikutnya dapat diberikan pada kadar infusi awal 100 mg / jam dan meningkat sebanyak 100 mg / jam pada selang 30 minit, hingga maksimum 400 mg / jam.
Untuk rheumatoid arthritis sahaja
Skim alternatif untuk pentadbiran infus berikutnya yang lebih cepat
Sekiranya dengan suntikan pertama atau berikutnya yang diberikan pada dosis 1000 mg MabThera sesuai dengan jadual infusi standard, pesakit tidak mengalami reaksi yang berkaitan dengan infus yang teruk, infus kedua dan berikutnya dapat diberikan pada kadar yang lebih cepat, pada kadar yang sama kepekatan infus sebelumnya (4 mg / ml dengan jumlah 250 ml).
Mulakan infusi pada kadar 250 mg / jam selama 30 minit pertama dan kemudian 600 mg / jam selama 90 minit berikutnya. Sekiranya infus yang lebih cepat dapat diterima dengan baik, jadual infusi yang sama dapat digunakan untuk pentadbiran infus berikutnya.
Infusi yang lebih cepat tidak boleh diberikan kepada pesakit dengan penyakit kardiovaskular yang signifikan secara klinikal, termasuk aritmia, atau yang telah mengalami reaksi yang teruk terhadap infus rituximab atau terapi biologi sebelumnya.
04.3 Kontraindikasi
Kontraindikasi untuk digunakan dalam limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif, protein murine atau mana-mana eksipien lain yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
Jangkitan aktif dan teruk (lihat bahagian 4.4).
Pesakit dalam keadaan imunokompromi teruk.
Kontraindikasi untuk digunakan dalam artritis reumatoid, dalam granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif, protein murine atau mana-mana eksipien lain yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
Jangkitan aktif dan teruk (lihat bahagian 4.4).
Pesakit dalam keadaan imunokompromi teruk.
Kegagalan jantung yang teruk (New York Heart Association kelas IV) atau penyakit jantung yang teruk dan tidak terkawal (lihat bahagian 4.4 untuk gangguan jantung yang lain).
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Untuk meningkatkan kebolehkesanan produk ubat biologi, nama produk MabThera harus dicatat dengan jelas dalam rekod pesakit.
Leukoencephalopathy multifokal progresif
Semua pesakit yang dirawat dengan MabThera untuk artritis reumatoid, granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik mesti diberi kad amaran pesakit dengan setiap infusi. Kad amaran mengandungi maklumat keselamatan penting bagi pesakit mengenai risiko jangkitan berpotensi besar, termasuk leukoencephalopathy multifokal progresif (PML).
Kes PML yang sangat jarang berlaku telah dilaporkan berikutan penggunaan MabThera. Pesakit harus dipantau secara berkala untuk sebarang gejala neurologi baru atau yang semakin buruk atau untuk tanda-tanda yang menunjukkan PML. Sekiranya PML disyaki, pentadbiran selanjutnya harus dilakukan. Ditangguhkan sehingga diagnosis PML telah dikesampingkan. Doktor harus menilai pesakit untuk menentukan sama ada gejala-gejala tersebut menunjukkan adanya disfungsi neurologi dan, jika demikian, adakah gejala-gejala ini mungkin menunjukkan PML. Kaunseling neurologi harus dicari jika ditunjukkan secara klinikal.
Sekiranya ragu-ragu, penilaian lebih lanjut harus dipertimbangkan, termasuk ujian seperti MRI sebaiknya dengan kontras, ujian cecair serebrospinal (CSF) untuk menilai DNA virus JC, dan penilaian neurologi berulang.
Doktor harus berhati-hati terhadap gejala yang menunjukkan PML yang mungkin tidak disedari oleh pesakit (contohnya, gejala kognitif, neurologi, atau psikiatri). Pesakit juga harus diberitahu untuk memberitahu pasangannya atau pengasuh tentang rawatannya, kerana mereka mungkin melihat gejala yang tidak disedari oleh pesakit.
Sekiranya pesakit menghidap PML, pentadbiran MabThera mesti dihentikan secara kekal.
Berikutan pemulihan sistem imun pada pesakit imunokompromi dengan PML, penstabilan atau peningkatan diperhatikan. Tidak diketahui sama ada pengesanan awal PML dan penghentian terapi MabThera akan menyebabkan penstabilan atau peningkatan yang serupa.
Limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik
Reaksi berkaitan infusi
MabThera dikaitkan dengan reaksi berkaitan infus, yang berpotensi dikaitkan dengan pembebasan sitokin dan / atau mediator kimia lain. Sindrom pelepasan sitokin mungkin secara klinikal tidak dapat dibezakan dari reaksi hipersensitiviti akut.
Kumpulan reaksi ini, yang merangkumi sindrom pelepasan sitokin, sindrom lisis tumor, dan reaksi anafilaksis dan hipersensitiviti, dijelaskan di bawah. Reaksi ini tidak berkaitan secara khusus dengan cara pentadbiran MabThera dan dapat diperhatikan dengan kedua-dua formulasi tersebut.
Reaksi yang berkaitan dengan infus yang serius dan maut telah dilaporkan semasa penggunaan formulasi intravena MabThera selepas pemasaran, dengan permulaan berlaku dalam 30 minit hingga 2 jam setelah permulaan yang pertama. Infusi IV MabThera. Reaksi ini dicirikan oleh kejadian paru dan pada beberapa kes termasuk lisis tumor yang cepat dan gejala sindrom lisis tumor serta demam, menggigil, menggigil, hipotensi, urtikaria, angioedema dan gejala lain (lihat bahagian 4.8).
Sindrom pelepasan sitokin yang teruk dicirikan oleh dyspnea yang teruk, sering disertai oleh bronkospasme dan hipoksia, serta demam, menggigil, menggigil, gatal-gatal, dan angioedema. Sindrom ini mungkin dikaitkan dengan beberapa ciri sindrom lisis tumor seperti hiperuricaemia, hiperkalemia, hipokalsemia, hiperfosfatemia, kegagalan ginjal akut, peningkatan kadar dehidrogenase laktat (LDH) dan mungkin berkaitan dengan kegagalan pernafasan akut dan kematian. Kegagalan pernafasan akut boleh disertai dengan kejadian seperti penyusupan interstisial paru atau edema paru, yang dapat dilihat pada sinar-X dada. Sindrom ini sering berlaku dalam satu hingga dua jam dari permulaan infusi pertama. Pesakit dengan sejarah kekurangan paru-paru atau penyusupan tumor paru-paru mungkin berisiko meningkat dengan hasil yang buruk dan harus dirawat dengan lebih berhati-hati. Pesakit yang mengalami sindrom pelepasan sitokin yang teruk harus segera menghentikan infus (lihat bahagian 4.2) dan harus diberi rawatan simptomatik yang agresif. Oleh kerana peningkatan awal gejala klinikal mungkin diikuti dengan memburuknya, pesakit ini harus dipantau dengan hati-hati sehingga sindrom lisis tumor dan penyusupan paru diselesaikan atau dikecualikan.
Rawatan lanjut pesakit setelah menyelesaikan gejala dan tanda-tanda jarang mengakibatkan berulang sindrom pelepasan sitokin yang teruk.
Pesakit dengan beban tumor tinggi atau dengan jumlah sel neoplastik beredar yang tinggi (≥ 25 x 109 / L) seperti pesakit CLL, yang mungkin berisiko tinggi mengalami sindrom pelepasan sitokin yang teruk, harus dirawat dengan sangat berhati-hati. Pesakit ini harus dipantau dengan teliti sepanjang infusi pertama. Pada pesakit seperti itu, pertimbangan harus diberikan untuk menggunakan kadar infusi yang dikurangkan untuk infusi pertama atau dos split selama dua hari selama kitaran pertama dan setiap kitaran berikutnya jika jumlah limfosit masih> 25 x 109 / l.
Reaksi buruk yang berkaitan dengan infusi dari semua jenis (termasuk sindrom pelepasan sitokin disertai dengan hipotensi dan bronkospasme pada 10% pesakit) telah diperhatikan pada 77% pesakit yang dirawat dengan MabThera (lihat bahagian 4.8). Gejala-gejala ini pada amnya dapat dibalikkan. infus MabThera dan dengan pemberian ubat antipiretik, antihistamin dan, kadang-kadang, oksigen, saline intravena atau ubat bronkodilator, dan glukokortikoid jika perlu. Untuk reaksi yang teruk, lihat sindrom pelepasan sitokin yang dijelaskan di atas.
Reaksi anaphylactic dan hipersensitiviti lain telah dilaporkan pada pesakit berikutan pemberian protein secara intravena. Tidak seperti sindrom pelepasan sitokin, reaksi hipersensitiviti biasanya berlaku dalam beberapa minit selepas memulakan infusi. Sekiranya terdapat reaksi alergi semasa pemberian MabThera, produk ubat untuk rawatan reaksi hipersensitiviti, misalnya. epinefrin (adrenalin), antihistamin dan glukokortikoid harus tersedia untuk penggunaan segera. Manifestasi klinikal anafilaksis mungkin kelihatan serupa dengan manifestasi klinikal sindrom pelepasan sitokin (dijelaskan di atas). Reaksi yang disebabkan oleh hipersensitiviti dilaporkan lebih jarang daripada yang disebabkan oleh pembebasan sitokin.
Reaksi tambahan yang dilaporkan dalam beberapa kes adalah infark miokard, fibrilasi atrium, edema paru dan trombositopenia akut yang boleh diterbalikkan. Hipotensi mungkin berlaku semasa pemberian MabThera, oleh itu penghentian produk ubat antihipertensi 12 jam sebelum infus MabThera harus dipertimbangkan.
Gangguan jantung
Kes angina pectoris, aritmia jantung, seperti flutter atrial dan fibrilasi, kegagalan jantung dan / atau infark miokard telah berlaku pada pesakit yang dirawat dengan MabThera. Oleh itu pesakit dengan sejarah penyakit jantung dan / atau kemoterapi kardiotoksik harus dipantau dengan teliti.
Ketoksikan hematologi
Walaupun MabThera tidak bersifat myelosupresif, perhatian khusus harus diambil ketika mempertimbangkan rawatan pesakit dengan neutrofil platelet sumsum tulang autologous dan kumpulan risiko lain dengan fungsi sumsum tulang yang mungkin terganggu tanpa menyebabkan myelotoxicity.
Kiraan darah lengkap termasuk jumlah neutrofil dan platelet harus dilakukan secara berkala semasa terapi dengan MabThera.
Jangkitan
Jangkitan serius, termasuk kematian, boleh berlaku semasa terapi dengan MabThera (lihat bahagian 4.8).
MabThera tidak boleh digunakan pada pesakit dengan jangkitan aktif yang teruk (mis. Tuberkulosis, sepsis dan jangkitan oportunistik, lihat bahagian 4.3).
Doktor harus berhati-hati ketika mempertimbangkan penggunaan MabThera pada pesakit dengan riwayat jangkitan berulang atau kronik atau dengan keadaan yang mendasari yang dapat menyebabkan pesakit mengalami jangkitan serius (lihat bahagian 4.8).
Kes pengaktifan semula hepatitis B telah dilaporkan pada subjek yang menerima MabThera termasuk laporan hepatitis fulminan dengan hasil yang fatal. Sebilangan besar subjek ini juga mendapat kemoterapi sitotoksik. Maklumat terhad dari kajian pada pesakit dengan CLL kambuh / refraktori menunjukkan bahawa rawatan dengan MabThera juga dapat memperburuk hasil jangkitan hepatitis B. Penyaringan virus Hepatitis B (HBV) harus dilakukan pada semua pasien. Sebelum memulakan rawatan dengan MabThera dan harus di sekurang-kurangnya termasuk dos HBsAg dan HBcAb. Ujian ini kemudiannya boleh ditambah dengan penanda lain yang sesuai mengikut panduan tempatan. Pesakit dengan jangkitan hepatitis B aktif tidak boleh dirawat dengan MabThera. Pesakit dengan serologi hepatitis B positif (kedua-dua HBsAg dan HBcAb) harus dinilai oleh doktor hepatologi sebelum permulaan rawatan dan harus dipantau dan ditindaklanjuti sesuai dengan standard klinikal tempatan untuk mencegah pengaktifan kembali hepatitis B.
Kes-kes leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) sangat jarang dilaporkan semasa penggunaan MabThera di NHL dan CLL pasca pemasaran (lihat bahagian 4.8). Sebilangan besar pesakit telah menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai sebahagian daripada program transplantasi sel stem hematopoietik.
Pelalian
Keselamatan imunisasi dengan vaksin virus hidup setelah terapi MabThera belum dipelajari untuk pesakit NHL dan CLL dan vaksinasi dengan vaksin virus hidup tidak digalakkan. Pesakit yang dirawat dengan MabThera mungkin menerima vaksinasi bukan virus. Walau bagaimanapun, kadar tindak balas terhadap virus bukan hidup vaksin dapat dikurangkan. Dalam kajian yang tidak dilakukan secara rawak, pesakit dengan NHL kelas rendah kambuh yang menerima monoterapi MabThera jika dibandingkan dengan kawalan sukarelawan sihat yang tidak dirawat mempunyai kadar tindak balas yang lebih rendah terhadap vaksinasi dengan antigen penguat tetanus (16% berbanding 81%) dan Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigens (4% berbanding 76% ketika dinilai untuk kenaikan> 2 kali ganda dalam titer antibodi). CLL dijangka mempunyai hasil yang sama dengan mempertimbangkan persamaan antara kedua penyakit, namun ini belum dinilai oleh kajian klinikal . antibodi pra-terapi terhadap panel antigen (Streptococcus pneumoniae, influenza A, gondok, rubela, cacar air) dijaga sekurang-kurangnya 6 bulan selepas rawatan dengan MabThera.
Reaksi kulit
Reaksi kulit yang serius seperti nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, ada yang mempunyai hasil maut, telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Sekiranya berlaku kejadian seperti itu, jika hubungan dengan MabThera dicurigai, rawatan harus dihentikan secara kekal. Rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik.
Populasi dengan artritis reumatoid naif hingga metotreksat (MTX)
Penggunaan MabThera tidak digalakkan pada pesakit MTX yang naif kerana nisbah risiko-manfaat yang baik belum dapat ditentukan.
Reaksi berkaitan infusi
MabThera dikaitkan dengan reaksi berkaitan infus (IRR), yang mungkin berkaitan dengan pembebasan sitokin dan / atau mediator kimia lain. Premedikasi dengan ubat analgesik / antipiretik dan ubat antihistamin harus selalu diberikan sebelum setiap infus MabThera Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, premedikasi dengan glukokortikoid harus selalu diberikan sebelum setiap infus MabThera untuk mengurangkan kekerapan dan keparahan IRR (lihat bahagian 4.2 dan 4.8).
Kes IRR yang serius dengan hasil maut telah dilaporkan pada pesakit dengan rheumatoid arthritis dalam keadaan pasca pemasaran.
Dalam rawatan rheumatoid arthritis, kebanyakan reaksi berkaitan infus dalam ujian klinikal adalah intensiti ringan hingga sederhana. Gejala yang paling biasa adalah reaksi alahan seperti sakit kepala, gatal-gatal, kerengsaan tekak, kemerahan, ruam, gatal-gatal, hipertensi dan pyrexia. Secara umum, bahagian pesakit yang mengalami beberapa reaksi infusi lebih tinggi selepas infus pertama daripada selepas kedua dalam kitaran rawatan. Kejadian IRR menurun pada kursus berikutnya (lihat bahagian 4.8). Reaksi yang dilaporkan pada amnya dapat dibalikkan dengan mengurangkan kadar infusi atau menghentikan pemberian MabThera dan mengambil antipiretik, antihistamin dan, kadang-kadang, oksigen, saline intravena atau bronkodilator, dan glukokortikoid, jika perlu. Pantau pesakit dengan teliti. Dengan jantung yang sudah ada keadaan dan mereka yang pernah mengalami reaksi buruk kardiopulmonari sebelumnya. Bergantung pada keparahan IRR dan campur tangan yang diperlukan, sementara atau selamanya menghentikan pentadbiran MabThera. Dalam kebanyakan kes, infus dapat dilanjutkan dengan menurunkan kadar hingga 50% (contohnya dari 100 mg / jam hingga 50 mg / jam) apabila gejala telah sembuh sepenuhnya.
Ubat untuk rawatan reaksi hipersensitiviti, misalnya. epinefrin (adrenalin), antihistamin dan glukokortikoid, harus tersedia untuk penggunaan segera, sekiranya berlaku reaksi alergi semasa pemberian MabThera.
Tidak ada data mengenai keselamatan MabThera pada pesakit dengan kegagalan jantung sederhana (NYHA kelas III) atau penyakit jantung yang teruk dan tidak terkawal.Pada pesakit yang dirawat dengan MabThera, keadaan iskemia jantung yang sudah ada, seperti angina pectoris, telah diperhatikan menjadi simptomatik, seperti fibrilasi atrium dan flutter. Oleh itu, pada pesakit dengan riwayat penyakit jantung, dan pada mereka yang pernah mengalami reaksi terdahulu, kejadian buruk kardiopulmonari, risiko komplikasi kardiovaskular akibat reaksi infusi harus dipertimbangkan sebelum rawatan dengan MabThera dan pesakit harus dipantau dengan teliti semasa pentadbiran. Hipotensi mungkin berlaku semasa infus MabThera, oleh itu penghentian ubat anti-hipertensi 12 jam sebelum Infusi MabThera.
IRR untuk pesakit dengan granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik serupa dengan yang diperhatikan dalam kajian klinikal pada pesakit dengan rheumatoid arthritis (lihat bahagian 4.8).
Gangguan jantung
Kes angina pectoris, aritmia jantung, seperti flutter atrial dan fibrilasi, kegagalan jantung dan / atau infark miokard telah berlaku pada pesakit yang dirawat dengan MabThera. Oleh itu, pesakit dengan sejarah penyakit jantung harus dipantau dengan teliti (lihat "Reaksi berkaitan infus" di atas).
Jangkitan
Berdasarkan mekanisme tindakan MabThera dan pengetahuan bahawa sel B memainkan peranan penting dalam mengekalkan tindak balas imun yang normal, pesakit mempunyai risiko peningkatan jangkitan berikutan terapi MabThera (lihat bahagian 5.1). Jangkitan serius, termasuk kejadian maut, mungkin berlaku semasa Terapi MabThera (lihat bahagian 4.8). MabThera tidak boleh diberikan kepada pesakit dengan jangkitan aktif yang teruk (contohnya tuberkulosis, sepsis dan jangkitan oportunistik, lihat bahagian 4.3) atau kepada pesakit yang mengalami imunokompromi teruk.
(mis. di mana nilai CD4 atau CD8 sangat rendah). Doktor harus berhati-hati ketika mempertimbangkan penggunaan MabThera pada pesakit dengan riwayat jangkitan berulang atau kronik atau dengan keadaan yang mendasari yang dapat menyebabkan pesakit mendapat jangkitan serius seperti hipogammaglobulinaemia (lihat bahagian 4.8). Imunoglobulin ditentukan sebelum memulakan rawatan dengan MabThera.
Pesakit yang mengalami tanda-tanda dan gejala jangkitan setelah menjalani rawatan dengan MabThera harus segera dinilai dan dirawat dengan secukupnya. Sebelum memulakan rawatan seterusnya dengan MabThera, pesakit harus dinilai semula untuk mengetahui kemungkinan risiko jangkitan.
Kes-kes leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) yang sangat jarang dilaporkan berlaku berikutan penggunaan MabThera untuk rawatan artritis reumatoid dan penyakit autoimun termasuk Lupus Erythematosus Sistemik (SLE) dan vaskulitis.
Jangkitan hepatitis B
Kes-kes pengaktifan semula hepatitis B, termasuk yang berakibat fatal, telah dilaporkan pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik yang menerima MabThera.
Pemeriksaan virus hepatitis B (HBV) harus dilakukan pada semua pasien sebelum memulai rawatan dengan MabThera dan sekurang-kurangnya harus menyertakan ujian HBsAg dan HBcAb. Ujian ini kemudian dapat dilengkapi dengan penanda lain yang sesuai. Sesuai dengan petunjuk tempatan. Pesakit dengan hepatitis aktif Jangkitan B tidak boleh dirawat dengan MabThera. Pesakit dengan serologi hepatitis B positif (baik HBsAg dan HBcAb) harus dinilai oleh doktor hepatologi dan harus dipantau dan ditindaklanjuti mengikut standard klinikal tempatan untuk mencegah pengaktifan semula hepatitis B.
Neutropenia permulaan lewat
Ukur neutrofil sebelum setiap kursus MabThera dan pada selang waktu tetap hingga 6 bulan setelah menghentikan rawatan dan sekiranya terdapat tanda-tanda atau gejala jangkitan (lihat bahagian 4.8).
Reaksi kulit
Reaksi kulit yang serius seperti nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, ada yang mempunyai hasil maut, telah dilaporkan (lihat bahagian 4.8). Sekiranya berlaku kejadian seperti itu, jika hubungan dengan MabThera dicurigai, rawatan harus dihentikan secara kekal.
Pelalian
Doktor harus menyemak status vaksinasi pesakit dan mengikuti garis panduan imunisasi semasa sebelum terapi MabThera. Vaksinasi harus diselesaikan sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum pemberian MabThera pertama.
Keselamatan imunisasi dengan vaksin virus hidup setelah terapi MabThera belum dipelajari.Oleh itu, vaksinasi dengan vaksin virus hidup tidak digalakkan semasa terapi MabThera atau selama masa penipisan sel B periferal.
Pesakit yang dirawat dengan MabThera boleh menerima vaksinasi virus bukan hidup. Namun, kadar tindak balas terhadap vaksin virus bukan hidup dapat dikurangkan. Dalam kajian rawak, pesakit dengan rheumatoid arthritis yang dirawat dengan MabThera dan methotrexate mempunyai kadar tindak balas yang serupa dengan pesakit yang hanya menerima metotreksat ke antigen booster tetanus (39% berbanding 42%), penurunan kadar vaksin polisakarida. Pneumokokus (43% berbanding 82% kepada sekurang-kurangnya 2 serotip antibodi anti-pneumokokus) dan neoantigen KLH (47% berbanding 93%), apabila diberikan 6 bulan selepas MabThera. Sekiranya vaksinasi virus bukan hidup diperlukan semasa terapi MabThera, ini mesti diselesaikan sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum bermulanya kursus MabThera seterusnya.
Dalam "pengalaman global rawatan berulang MabThera dalam satu tahun dalam" rheumatoid arthritis, peratusan pesakit dengan positif antibodi terhadap S. pneumoniae, influenza, gondok, rubela, cacar air dan toksin tetanus umumnya serupa dengan kadar awal.
Penggunaan DMARD lain secara bersamaan / berurutan dalam rawatan artritis reumatoid
Penggunaan bersama MabThera dan terapi antirheumatik selain daripada yang dinyatakan dalam petunjuk dan posologi untuk rheumatoid arthritis tidak digalakkan.
Terdapat data terhad dari ujian klinikal untuk menilai sepenuhnya keselamatan penggunaan berurutan selepas MabThera DMARD lain (termasuk perencat TNF dan biologi lain) (lihat bahagian 4.5). Data yang tersedia menunjukkan bahawa kadar jangkitan yang berkaitan secara klinikal tidak berubah ketika terapi ini dilakukan digunakan pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan MabThera; namun, pesakit harus diperhatikan dengan teliti untuk tanda-tanda jangkitan jika agen biologi dan / atau DMARD digunakan setelah terapi MabThera.
Neoplasma
Ubat imunomodulator dapat meningkatkan risiko barah. Berdasarkan pengalaman terhad dengan MabThera pada pesakit rheumatoid arthritis (lihat bahagian 4.8) data semasa nampaknya tidak menunjukkan peningkatan risiko keganasan.Namun, kemungkinan risiko terkena tumor pepejal tidak dapat dikecualikan pada masa ini.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Terdapat data terhad pada masa ini mengenai kemungkinan interaksi ubat dengan MabThera.
Pada pesakit CLL, pemberian bersama MabThera nampaknya tidak memberi kesan terhadap farmakokinetik fludarabine atau siklofosfamid. Selain itu, tidak ada kesan nyata fludarabine dan siklofosfamid pada farmakokinetik MabThera.
Pemberian bersama dengan methotrexate tidak mempengaruhi farmakokinetik MabThera pada pesakit dengan rheumatoid arthritis.
Pesakit yang telah mengembangkan antibodi anti-tetikus atau anti-chimeric (HAMA / HACA) mungkin mempunyai reaksi alergi atau hipersensitiviti ketika dirawat dengan antibodi monoklonal diagnostik atau terapi lain.
Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, 283 pesakit kemudiannya menerima terapi DMARD biologi selepas MabThera. Pada pesakit ini, kadar jangkitan yang berkaitan secara klinikal semasa terapi MabThera adalah 6.01 per 100 pesakit-tahun berbanding 4.97 per 100 pesakit-tahun setelah rawatan DMARD biologi.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kontraseptif pada lelaki dan wanita
Oleh kerana rituximab mempunyai masa pengekalan yang panjang pada pasien yang kekurangan sel B, wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan kaedah kontrasepsi yang berkesan selama rawatan dan hingga 12 bulan setelah selesai terapi MabThera.
Kehamilan
Imunoglobulin IgG diketahui melintasi penghalang plasenta.
Tahap sel B pada bayi manusia setelah pendedahan ibu terhadap MabThera belum dinilai dalam ujian klinikal. Tidak ada data yang mencukupi dan terkawal dari kajian pada wanita hamil, namun penipisan sel B sementara dan limfositopenia telah dilaporkan pada bayi yang dilahirkan oleh ibu yang terdedah kepada MabThera semasa kehamilan. Kesan yang serupa diperhatikan dalam kajian haiwan (lihat bahagian 5.3). Atas sebab ini, MabThera tidak boleh diberikan kepada wanita hamil kecuali kemungkinan manfaat melebihi risiko yang berpotensi.
Penyusuan susu ibu
Tidak diketahui sama ada rituximab diekskresikan dalam susu manusia. Walau bagaimanapun, kerana IgG ibu dikeluarkan dalam susu manusia dan rituximab dikesan dalam susu monyet menyusui, wanita tidak boleh menyusui semasa rawatan dengan MabThera dan selama 12 bulan setelah menjalani rawatan dengan MabThera.
Kesuburan
Kajian pada haiwan tidak menunjukkan kesan buruk rituximab pada organ pembiakan.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Tidak ada kajian mengenai kesan MabThera terhadap keupayaan untuk memandu dan menggunakan mesin, walaupun aktiviti farmakologi dan reaksi buruk yang dilaporkan setakat ini menunjukkan bahawa MabThera tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau memandu kenderaan.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Pengalaman dalam limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik
Ringkasan profil keselamatan
Keseluruhan profil keselamatan MabThera pada limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik berdasarkan data dari pesakit dalam ujian klinikal dan pengawasan pasca pemasaran. Pesakit ini dirawat dengan MabThera sebagai monoterapi (sebagai rawatan induksi atau sebagai rawatan penyelenggaraan pasca induksi) atau dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Reaksi ubat buruk (ADR) yang paling kerap diperhatikan pada pesakit yang menerima MabThera adalah IRR yang berlaku pada kebanyakan pesakit semasa infusi pertama. Kejadian gejala yang berkaitan dengan infus menurun dengan ketara dengan infus berikutnya dan kurang dari 1% selepas lapan dos MabThera.
Kejadian berjangkit (terutamanya bakteria dan virus) berlaku pada kira-kira 30-55% pesakit NHL yang dirawat dalam ujian klinikal dan kira-kira 30-50% pesakit CLL dirawat dalam ujian klinikal. Reaksi ubat-ubatan serius yang paling kerap dilaporkan atau diperhatikan adalah:
• IRR (termasuk sindrom pelepasan sitokin dan sindrom lisis tumor), lihat bahagian 4.4.
• Jangkitan, lihat bahagian 4.4.
• Kejadian kardiovaskular, lihat bahagian 4.4.
ADR serius lain yang dilaporkan termasuk pengaktifan semula hepatitis B dan PML (lihat bahagian 4.4).
Senarai tindak balas buruk dalam bentuk jadual
Kekerapan ADR yang dilaporkan dengan MabThera sahaja atau bersama dengan kemoterapi diringkaskan dalam Jadual 1. Dalam setiap kelas frekuensi, kesan yang tidak diingini disenaraikan mengikut urutan penurunan keparahan. Frekuensi didefinisikan sebagai sangat biasa (≥ 1/10), biasa ( ≥ 1/100 hingga
ADR yang dikenal pasti hanya semasa pengawasan pasca pemasaran dan yang frekuensi tidak dapat dianggarkan disenaraikan di bawah "tidak diketahui".
Jadual 1 ADR yang dilaporkan dalam ujian klinikal atau semasa pengawasan pasca pemasaran pada pesakit NHL dan CLL yang dirawat dengan MabThera sebagai monoterapi / penyelenggaraan atau dalam kombinasi dengan kemoterapi
Istilah berikut telah dilaporkan sebagai kejadian buruk semasa ujian klinikal; namun, ketoksikan hematologi, jangkitan neutropenik, jangkitan saluran kencing, gangguan deria, pyrexia dilaporkan dengan kejadian yang serupa atau lebih rendah pada lengan MabThera berbanding dengan lengan kawalan.
Tanda-tanda dan gejala-gejala reaksi yang berkaitan dengan infus telah dilaporkan pada lebih dari 50% pesakit dalam kajian klinikal dan telah diperhatikan terutamanya semasa infusi pertama, biasanya dalam dua jam pertama. Gejala-gejala ini terutamanya termasuk demam, menggigil dan kekejangan. Gejala lain termasuk kemerahan, angioedema, bronkospasme, muntah, mual, urtikaria / ruam, keletihan, sakit kepala, kerengsaan tekak, rhinitis, pruritus, sakit, takikardia, hipertensi, hipotensi, dyspnoea, dispepsia, asthenia dan gejala sindrom lisis tumor. Reaksi yang berkaitan (seperti bronkospasme, hipotensi) berlaku sehingga 12% kes. Reaksi tambahan yang dilaporkan dalam beberapa kes adalah infark miokard, fibrilasi atrium, edema paru dan trombositopenia akut yang boleh diterbalikkan. Pemburukan keadaan jantung yang sudah ada seperti angina pectoris atau kegagalan jantung kongestif atau penyakit jantung yang teruk (kegagalan jantung, infark miokard, fibrilasi atrium), edema paru, kegagalan pelbagai organ, sindrom lisis tumor, sindrom pelepasan sitokin, kegagalan buah pinggang dan pernafasan kegagalan telah dilaporkan dengan kekerapan yang lebih rendah atau tidak diketahui. Kejadian gejala yang berkaitan dengan infus menurun dengan ketara dengan infus berikutnya dan
Penerangan mengenai pilihan tindak balas buruk
Jangkitan
MabThera menyebabkan penipisan sel B pada kira-kira 70-80% pesakit, tetapi kejadian ini dikaitkan dengan penurunan imunoglobulin serum hanya pada sebilangan kecil pesakit.
Jangkitan candida yang dilokalisasi seperti herpes zoster telah dilaporkan pada kejadian yang lebih tinggi pada lengan MabThera dalam ujian rawak. Jangkitan serius dilaporkan pada kira-kira 4% pesakit yang dirawat dengan monoterapi MabThera. Kadar semua jangkitan yang lebih tinggi, termasuk jangkitan kelas 3 atau 4, diperhatikan semasa rawatan penyelenggaraan selama dua tahun dengan MabThera jika dibandingkan dengan pemerhatian. Tidak ada ketoksikan kumulatif dari segi jangkitan yang dilaporkan dalam tempoh rawatan dua tahun. jangkitan virus serius lain, sama ada baru, diaktifkan semula atau diperburuk, telah dilaporkan semasa rawatan dengan MabThera, beberapa di antaranya membawa maut. Sebilangan besar pesakit menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai sebahagian daripada pemindahan sel stem hematopoietik. Contoh jangkitan virus serius ini adalah jangkitan yang disebabkan oleh virus herpetic (Cytomegalovirus, virus Varicella Zoster dan Herpes Simplex), virus JC (leukoencephalopathy multifokal progresif (PML)) dan hepatitis virus C. Kes-kes PML maut juga telah dilaporkan semasa ujian klinikal dan telah berlaku perkembangan dan rawatan semula selepas penyakit. Kes-kes pengaktifan semula hepatitis B telah dilaporkan, yang sebagian besar terjadi pada pasien yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik. Pada pesakit dengan CLL kambuh / refraktori, kejadian jangkitan hepatitis B kelas 3/4 (pengaktifan semula dan jangkitan primer) adalah 2% pada R-FC vs 0% pada FC. Perkembangan sarkoma Kaposi diperhatikan. Pada pesakit yang terdedah pada MabThera dengan sarkoma Kaposi yang sudah ada Kes-kes ini berlaku dalam petunjuk yang tidak disetujui dan majoriti pesakit positif HIV.
Reaksi buruk hematologi
Dalam ujian klinikal menggunakan MabThera sebagai monoterapi yang diberikan selama 4 minggu, keabnormalan hematologi berlaku pada sebahagian kecil pesakit dan umumnya ringan dan dapat diterbalikkan. Neutropenia teruk (kelas 3/4) dilaporkan pada 4.2% pesakit, anemia pada 1.1% dan trombositopenia pada 1.7% pesakit. Semasa rawatan penyelenggaraan selama dua tahun dengan MabThera, leukopenia (5% lwn 2%, gred 3/4) dan neutropenia (10% lwn 4%, gred 3/4) dilaporkan dengan kejadian yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan pemerhatian. Kejadian trombositopenia rendah (berbanding CHOP 79%, R-FC 23% lwnHR 12%), neutropenia (R-CVP 24% lwn CVP 14%; R-CHOP 97% lwn CHOP 88%, R-FC 30% lwn HR 19% dalam CLL yang sebelumnya tidak dirawat), pancytopenia (R-FC 3% lwn CF 1% pada CLL yang sebelumnya tidak dirawat), secara amnya dilaporkan dengan frekuensi yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan kemoterapi sahaja. Walau bagaimanapun, kejadian neutropenia yang lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan MabThera dan kemoterapi tidak dikaitkan dengan kejadian jangkitan dan kutu yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan pesakit yang dirawat dengan kemoterapi sahaja. Kajian CLL yang sebelumnya tidak dirawat dan kambuh / refraktori menunjukkan bahawa pada 25% pesakit yang dirawat dengan R-FC, neutropenia berpanjangan (ditakrifkan sebagai kiraan granulosit neutrofil kurang dari 1x109 / l antara hari 24 dan hari ke 42 selepas dos terakhir) atau berlaku dengan permulaan yang lewat (didefinisikan sebagai kiraan granulosit neutrofil kurang dari 1x109 / l melebihi hari 42 selepas dos terakhir pada pesakit yang tidak mempunyai neutropenia berpanjangan sebelumnya atau yang pulih sebelum hari ke-42) selepas rawatan dengan MabThera dan CF.
Tidak ada perbezaan dalam kejadian anemia yang dilaporkan. Beberapa kes neutropenia lewat telah dilaporkan yang berlaku lebih dari empat minggu setelah infus terakhir MabThera. Dalam kajian CLL baris pertama, pesakit tahap C Binet mengalami lebih banyak kejadian buruk pada lengan R-FC daripada pada lengan FC (R-FC 83% lwn HR 71%). Dalam kajian CLL yang kambuh / refraktori, trombositopenia kelas 3/4 dilaporkan pada 11% pesakit dalam kumpulan RFC berbanding 9% pesakit dalam kumpulan CF.
Dalam kajian dengan MabThera pada pesakit dengan makroglobulinemia Waldestrom, peningkatan sementara tahap IgM serum telah diperhatikan setelah permulaan rawatan, yang mungkin berkaitan dengan hiperviskositi dan gejala yang berkaitan. Peningkatan sementara IgM biasanya kembali ke sekurang-kurangnya tahap. bulan.
Tindak balas buruk kardiovaskular
Dalam ujian klinikal dengan MabThera sahaja, reaksi kardiovaskular dilaporkan pada 18.8% pesakit dengan hipotensi dan hipertensi sebagai kejadian yang paling kerap dilaporkan. Kes aritmia gred 3 atau 4 (termasuk takikardia ventrikel dan supraventrikular) dan angina pectoris telah dilaporkan semasa infusi. Semasa rawatan penyelenggaraan, kejadian gangguan jantung kelas 3/4 adalah sebanding di antara pesakit yang dirawat. Dengan MabThera dan pemerhatian. Kejadian jantung adalah dilaporkan sebagai kejadian buruk yang serius (termasuk fibrilasi atrium, infark miokard, kegagalan ventrikel kiri, iskemia miokard) pada 3% pesakit yang dirawat dengan MabThera berbanding dengan aritmia jantung Gred 3 dan 4, terutamanya aritmia supraventrikular seperti takikardia dan flutter / fibrilasi atrium, lebih tinggi pada kumpulan RCHOP (14 pesakit, 6.9%) jika dibandingkan dengan kumpulan CHOP (3 pesakit, 1.5%). Semua aritmia ini berlaku dalam konteks infus MabThera atau dikaitkan dengan keadaan predisposisi seperti demam, jangkitan, infark miokard akut atau penyakit pernafasan dan kardiovaskular yang sudah ada. Tidak ada perbezaan yang diamati antara kumpulan R-CHOP dan CHOP dari segi kejadian kejadian jantung Gred 3 dan 4 yang lain, termasuk kegagalan jantung, penyakit miokard, dan manifestasi penyakit arteri koronari. Di CLL, kejadian keseluruhan gangguan jantung gred 3 atau 4 rendah pada kedua-dua kajian lini pertama (4% R-FC, 3% FC) dan kajian kambuh / refraktori (4% R-FC, 4% FC) .
Sistem pernafasan
Kes penyakit paru-paru interstisial, beberapa dengan hasil maut, telah dilaporkan.
Patologi neurologi
Semasa tempoh rawatan (fasa terapi induksi yang terdiri dari R-CHOP hingga lapan kitaran) empat pesakit (2%) dirawat dengan R-CHOP, semuanya dengan faktor risiko kardiovaskular, mengalami kemalangan tromboemboli serebrovaskular semasa kitaran pertama rawatan. Tidak ada perbezaan antara kumpulan rawatan dari segi kejadian kejadian tromboemboli yang lain. Sebaliknya, tiga pesakit (1.5%) mengalami kejadian serebrovaskular pada kumpulan CHOP, yang semuanya berlaku semasa tempoh susulan. -Up. CLL, kejadian keseluruhan gangguan sistem saraf kelas 3 atau 4 rendah pada kedua-dua kajian lini pertama (4% R-FC, 4% FC) dan kajian kambuh / refraktori (3% R-FC, 3% FC) .
Kes sindrom ensefalopati terbalik posterior (PRES) / sindrom leukoencephalopathy terbalik posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan visual, sakit kepala, sawan dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi yang berkaitan. Diagnosis PRES / RPLS, memerlukan pengesahan dengan pengimejan serebrum. Kes yang dilaporkan mempunyai faktor risiko PRES / RPLS yang diakui, termasuk status penyakit bersamaan pesakit, hipertensi, terapi imunosupresif, dan / atau kemoterapi.
Gangguan saluran gastrousus
Perforasi gastrointestinal telah diperhatikan menyebabkan dalam beberapa kes kematian pada pesakit yang menerima MabThera untuk rawatan limfoma bukan Hodgkin. Dalam kebanyakan kes ini, MabThera diberikan kemoterapi.
Tahap IgG
Dalam kajian klinikal yang menilai MabThera dalam rawatan penyelenggaraan limfoma folikular kambuh / refraktori, tahap IgG median berada di bawah had normal (LLN) yang lebih rendah (
Sebilangan kecil kes spontan dan kesusasteraan yang berkaitan dengan hipogammaglobulinemia, dalam beberapa kes yang teruk dan memerlukan terapi penggantian imunoglobulin jangka panjang, telah diperhatikan pada pesakit anak yang dirawat dengan MabThera. Kesan daripada penipisan sel B jangka panjang pada pesakit pediatrik tidak diketahui.
Gangguan tisu kulit dan subkutan
Kes nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil maut, jarang sekali dilaporkan.
Subpopulasi pesakit - monoterapi MabThera
Pesakit warga tua (≥ 65 tahun):
Kejadian semua ADR gred dan 3/4 adalah serupa pada pesakit tua berbanding pesakit yang lebih muda (
Penyakit besar
Terdapat "kejadian ADR gred 3/4 yang lebih tinggi pada pesakit dengan penyakit besar berbanding pesakit tanpa penyakit besar (25.6% lwn 15.4%). Kejadian semua ADR gred serupa pada kedua-dua kumpulan ini.
Pengunduran semula
Bahagian pesakit yang melaporkan ADR semasa rawatan semula dengan kursus MabThera lebih jauh sama dengan bahagian pesakit yang melaporkan ADR semasa pendedahan awal (semua ADR gred dan kelas 3/4).
Subpopulasi Pesakit - Terapi Gabungan dengan MabThera
Pesakit warga tua (≥ 65 tahun)
Kejadian kejadian buruk tahap 3/4 dalam darah dan sistem limfa lebih tinggi pada pesakit tua berbanding pesakit yang lebih muda (
Pengalaman dalam artritis reumatoid
Ringkasan profil keselamatan
Keseluruhan profil keselamatan MabThera dalam rheumatoid arthritis berdasarkan data dari pesakit yang dirawat dalam ujian klinikal dan dari pengawasan pasca pemasaran.
Profil keselamatan MabThera pada pesakit dengan rheumatoid arthritis sederhana hingga teruk diringkaskan dalam bahagian di bawah. Dalam kajian klinikal, lebih daripada 3,100 pesakit menerima sekurang-kurangnya satu rawatan dan diikuti untuk jangka masa antara 6 bulan hingga lebih dari 5 tahun; kira-kira 2400 pesakit menerima dua atau lebih kursus rawatan dengan lebih daripada 1000 pesakit menjalani 5 atau lebih kursus. Maklumat keselamatan yang dikumpulkan dari pengalaman pasca pemasaran menggambarkan profil reaksi buruk yang diharapkan yang telah diperhatikan dalam kajian klinikal untuk MabThera (lihat bahagian 4.4).
Pesakit menerima 2 1000 mg dos MabThera yang dipisahkan selang dua minggu, dalam kombinasi dengan methotrexate (10-25 mg / minggu). Infus MabThera diberikan berikutan infus intravena 100 mg metilprednisolon; pesakit juga mendapat rawatan prednison oral selama 15 hari.
Senarai tindak balas buruk dalam bentuk jadual
Reaksi buruk disenaraikan dalam jadual 2. Kekerapan didefinisikan sebagai sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥1 / 100 hingga
Reaksi buruk yang paling kerap dipercayai disebabkan oleh pengambilan MabThera adalah IRR. Kejadian keseluruhan IRR dalam ujian klinikal adalah 23% dengan infus pertama dan menurun dengan infus berikutnya. IRR yang serius tidak biasa (0.5% pesakit) dan biasanya berlaku semasa kitaran awal. Sebagai tambahan kepada reaksi buruk yang diamati dalam kajian klinikal artritis reumatoid yang dilakukan dengan MabThera, leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) dan reaksi seperti penyakit serum telah dilaporkan semasa pengalaman selepas pemasaran.
Jadual 2 Ringkasan reaksi ubat buruk yang dilaporkan dalam ujian klinikal atau selama pengawasan pasca pemasaran yang terjadi pada pesakit dengan rheumatoid arthritis yang menerima MabThera.
Kitaran berulang
Kursus rawatan berulang dikaitkan dengan profil reaksi buruk yang serupa dengan yang diperhatikan setelah pendedahan pertama. Kadar semua tindak balas buruk berikutan pendedahan pertama kepada MabThera adalah paling tinggi pada 6 bulan pertama dan menurun selepas itu. Ini terutama berlaku untuk IRR (paling kerap semasa rawatan pertama), pemburukan artritis reumatoid dan jangkitan; semua ini lebih kerap berlaku pada 6 bulan pertama rawatan.
Reaksi berkaitan infusi
Dalam kajian klinikal, tindak balas ubat buruk (ADR) yang paling kerap berlaku selepas rawatan dengan MabThera adalah IRR (lihat Jadual 2). Di antara 3189 pesakit yang dirawat MabThera, 1135 (36%) mempunyai sekurang-kurangnya satu IRR dengan 733/3189 (23%) pesakit mengalami IRR berikutan infus pertama rawatan MabThera pertama. Kejadian IRR menurun dengan infus berikutnya.Dalam ujian klinikal kurang dari 1% (17/3189) pesakit mengalami IRR yang teruk. Tidak ada IRR kelas 4 Kriteria Ketoksikan Biasa (CTC) dan tidak ada kematian akibat IRR dalam ujian klinikal. Bahagian kejadian CTC kelas 3 dan IRR yang menyebabkan penghentian rawatan menurun sepanjang rawatan dan jarang berlaku dari kitaran 3 dan seterusnya. Predikasi glukokortikoid intravena secara signifikan mengurangkan kejadian dan keparahan IRR (lihat bahagian 4.2 dan 4.4). Kes-kes serius IRR dengan hasil maut telah dilaporkan dalam keadaan pasca pemasaran.
Dalam kajian yang dirancang untuk menilai keselamatan "infus MabThera yang lebih cepat pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, pesakit dengan rheumatoid arthritis aktif sederhana hingga teruk yang tidak mengalami IRR yang teruk selama atau dalam 24 jam setelah infusi pertama dikaji, dibenarkan untuk menjalani infus MabThera selama 2 jam. Pesakit dengan riwayat reaksi infusi teruk terhadap terapi biologi untuk rheumatoid arthritis tidak dimasukkan ke dalam kajian ini. Kejadian, jenis dan keparahan IRR sesuai dengan data sejarah. Tidak ada IRR yang serius yang diperhatikan.
Penerangan mengenai pilihan tindak balas buruk
Jangkitan
Keseluruhan kejadian jangkitan adalah sekitar 94 per 100 pesakit-tahun dalam kumpulan MabThera. Jangkitan pada umumnya ringan hingga sederhana dan meliputi jangkitan saluran pernafasan atas dan saluran kencing. Mereka memerlukan antibiotik IV kira-kira 4 dari 100 pesakit-tahun. Kejadian jangkitan serius tidak menunjukkan peningkatan yang ketara setelah berulang kali menjalani MabThera. Jangkitan saluran pernafasan bawah (termasuk pneumonia) dilaporkan dalam ujian klinikal, dengan kejadian yang serupa pada kumpulan MabThera berbanding dengan kumpulan MabThera. telah dilaporkan berikutan penggunaan MabThera untuk rawatan penyakit autoimun. Ini termasuk artritis reumatoid dan keadaan autoimun yang tidak diindikasikan seperti lupus erythematosus sistemik (SLE) dan vaskulitis. Pengaktifan semula hepatitis B telah dilaporkan pada pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik. (Lihat limfoma non-Hodgkin Pengaktifan semula jangkitan hepatitis B juga jarang dilaporkan pada pasien RA yang menerima MabThera (lihat bahagian 4.4).
Tindak balas buruk kardiovaskular
Reaksi jantung yang serius diperhatikan pada "kejadian 1.3 per 100 pesakit-tahun di antara mereka yang dirawat dengan MabThera dan 1.3 per 100 pesakit-tahun pada pesakit yang dirawat dengan plasebo. Sebilangan pesakit dengan reaksi jantung (semua atau teruk) tidak meningkat pada pelbagai kitaran.
Kejadian neurologi
Kes sindrom ensefalopati terbalik posterior (PRES) / sindrom leukoencephalopathy terbalik posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan visual, sakit kepala, sawan dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi yang berkaitan. Diagnosis PRES / RPLS memerlukan pengesahan melalui pengimejan otak. Kes yang dijelaskan mempunyai faktor risiko yang diketahui untuk PRES / RPLS, termasuk penyakit yang mendasari pesakit, hipertensi, terapi imunosupresif, dan / atau kemoterapi.
Neutropenia
Kes neutropenia telah diperhatikan berikutan rawatan dengan MabThera, yang kebanyakannya sementara dan intensiti ringan atau sederhana. Neutropenia boleh berlaku beberapa bulan selepas pemberian MabThera (lihat bahagian 4.4).
Dalam ujian klinikal terkawal plasebo, 0.94% (13/382) pesakit yang dirawat dengan MabThera dan 0.27% (2/731) pesakit yang dirawat dengan plasebo mengalami neutropenia teruk.
Kejadian Neutropenik, termasuk neutropenia awal yang teruk dan berterusan, beberapa di antaranya dikaitkan dengan jangkitan maut, jarang dilaporkan dalam pengalaman selepas pemasaran.
Gangguan tisu kulit dan subkutan
Kes nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil maut, jarang sekali dilaporkan.
Anomali makmal
Hipogammaglobulinemia (IgG atau IgM di bawah had bawah normal) telah diperhatikan pada pesakit dengan rheumatoid arthritis yang dirawat dengan MabThera. Tidak ada peningkatan kadar jangkitan umum atau teruk berikutan tahap IgG atau IgM yang rendah (lihat bahagian 4.4).
Sebilangan kecil kes spontan dan kesusasteraan yang berkaitan dengan hipogammaglobulinemia, dalam beberapa kes yang teruk dan memerlukan terapi penggantian imunoglobulin jangka panjang, telah diperhatikan pada pesakit anak yang dirawat dengan MabThera. Kesan daripada penipisan sel B jangka panjang pada pesakit pediatrik tidak diketahui.
Pengalaman dalam granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik
Dalam kajian klinikal granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik, 99 pesakit dirawat MabThera (375 mg / m2, sekali seminggu selama 4 minggu) dan glukokortikoid (lihat bahagian 5.1).
Senarai tindak balas buruk dalam bentuk jadual
ADR yang disenaraikan dalam Jadual 3 mewakili semua kejadian buruk yang berlaku dengan kejadian ≥ 5% dalam kumpulan MabThera.
Jadual 3. Tindak balas ubat-ubatan buruk yang berlaku di ≥ 5% pesakit yang menerima MabThera dan pada frekuensi yang lebih tinggi daripada kumpulan pembanding dalam kajian klinikal penting selama 6 bulan.
Pemilihan tindak balas ubat yang merugikan
Reaksi berkaitan infusi
IRR dalam kajian klinikal yang merujuk kepada granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik didefinisikan sebagai kejadian buruk yang berlaku dalam 24 jam dari infusi dan dianggap infusi yang berkaitan oleh penyiasat dalam populasi keselamatan. 99 pesakit dirawat MabThera dan 12% mengalami sekurang-kurangnya satu IRR. Semua IRR adalah kelas 1 atau 2 mengikut CTC. IRR yang paling biasa termasuk sindrom pelepasan sitokin, kilat panas, kerengsaan tekak dan gegaran.MabThera diberikan bersamaan dengan glukokortikoid intravena yang dapat mengurangkan kejadian dan keparahan kejadian ini.
Jangkitan
Pada 99 pesakit yang dirawat dengan MabThera, kadar keseluruhan jangkitan adalah sekitar 237 per 100 pesakit-tahun (95% CI 197-285) pada titik akhir primer 6 bulan. Jangkitan pada umumnya ringan hingga sederhana dan terdiri terutamanya dari jangkitan. jangkitan kuman, herpes zoster dan saluran kencing. Kadar jangkitan serius adalah sekitar 25 per 100 pesakit-tahun. Jangkitan serius yang sering dilaporkan pada kumpulan MabThera adalah radang paru-paru dengan frekuensi 4%.
Neoplasma
Kejadian keganasan pada pesakit yang dirawat dengan MabThera dalam kajian klinikal yang merujuk kepada granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik adalah 2.00 per 100 pesakit-tahun pada tarikh akhir kajian bersama (ketika pesakit terakhir menyelesaikan tempoh susulan). -Up). Berdasarkan nisbah kejadian standard, kejadian keganasan nampaknya serupa dengan yang dilaporkan sebelumnya pada pesakit dengan vaskulitis yang berkaitan dengan ANCA.
Tindak balas buruk kardiovaskular
Kejadian jantung berlaku dengan kadar kira-kira 273 per 100 pesakit-tahun (95% CI 149-470) pada titik akhir utama 6 bulan.Kadar kejadian jantung yang serius adalah 2.2 per 100 pesakit-tahun (95% CI 3-15) Kejadian buruk yang paling kerap dilaporkan adalah takikardia (4%) dan fibrilasi atrium (3%) (lihat bahagian 4.4).
Kejadian neurologi
Kes sindrom ensefalopati terbalik posterior (PRES) / sindrom leukoencephalopathy terbalik posterior (RPLS) telah dilaporkan. Tanda dan gejala termasuk gangguan visual, sakit kepala, sawan dan perubahan status mental, dengan atau tanpa hipertensi yang berkaitan. Diagnosis PRES / RPLS memerlukan pengesahan melalui pencitraan otak. Kes yang dijelaskan mempunyai faktor risiko yang diketahui untuk PRES / RPLS, termasuk penyakit yang mendasari pesakit, hipertensi, terapi imunosupresif, dan / atau kemoterapi.
Pengaktifan semula hepatitis B
Sebilangan kecil kes pengaktifan semula hepatitis B, beberapa dengan hasil maut, telah dilaporkan pada pesakit granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik yang dirawat dengan MabThera dalam keadaan pasca pemasaran.
Hypogammaglobulinemia
Hypogammaglobulinemia (IgA, IgG atau IgM di bawah had bawah normal) telah diperhatikan pada pesakit granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik yang dirawat dengan MabThera.Dalam kajian 6 bulan, multi-pusat, rawak, double-blind, non-inferiority yang dikendalikan aktif dalam kumpulan MabThera, 27%, 58%, dan 51% pesakit dengan tahap imunoglobulin awal normal mempunyai tahap IgA yang rendah, IgG dan IgM, masing-masing, dibandingkan dengan 25%, 50% dan 46% dari kumpulan siklofosfamid. Peningkatan kadar jangkitan keseluruhan atau jangkitan serius tidak diperhatikan pada pesakit dengan tahap IgA, IgG atau IgM yang rendah.
Neutropenia
Dalam kajian multi-center, rawak, double-blind, non-inferiority non-inferiority MabThera untuk granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik, 24% pesakit dalam kumpulan MabThera (satu kitaran) dan 23% pesakit dalam kumpulan cyclophosphamide telah mengembangkan neutropenia CTC gred 3 atau lebih tinggi. Neutropenia tidak dikaitkan dengan peningkatan jangkitan serius pada pesakit yang dirawat dengan MabThera. Kesan pelbagai kursus MabThera dalam perkembangan neutropenia pada pesakit granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik belum dikaji dalam kajian klinikal.
Gangguan pada kulit dan tisu subkutan:
Episod nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan sindrom Stevens-Johnson, beberapa dengan hasil maut, jarang sekali dilaporkan.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut.Para profesional kesihatan diminta melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional.
04.9 Overdosis
Terdapat pengalaman terhad dari ujian klinikal manusia dengan dos yang lebih tinggi daripada yang disetujui untuk formulasi MabThera intravena. Dos MabThera intravena tertinggi yang diuji pada manusia setakat ini adalah 5000 mg (2250 mg / m2), diuji. Dalam kajian peningkatan dos pada pesakit dengan leukemia limfositik kronik. Tidak ada tanda keselamatan lagi yang dikenal pasti.
Pesakit yang mengalami overdosis harus segera menghentikan infus dan dipantau dengan teliti.
Lima kes overdosis MabThera telah dilaporkan selepas pemasaran. Tiga kes ini tidak melaporkan kejadian buruk. Dua kejadian buruk yang dilaporkan adalah gejala seperti selesema dengan dosis rituximab 1.8 g dan kegagalan pernafasan maut dengan dosis rituximab 2 g.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: agen antineoplastik, antibodi monoklonal, kod ATC: L01X C02.
Rituximab mengikat secara khusus pada antigen transmembran CD20, fosfoprotein bukan glikosilasi, yang terdapat pada limfosit pra-B dan limfosit B. Matang antigen dinyatakan pada lebih daripada 95% daripada semua limfoma sel bukan Hodgkin B (NHL).
CD20 terdapat dalam sel B normal dan neoplastik, tetapi tidak pada sel stem hematopoietik, sel pro-B, sel plasma normal atau tisu normal lain. Antigen tidak diinternalisasi setelah pengikatan antibodi dan tidak disebarkan dari permukaan sel. CD20 tidak beredar di dalam darah sebagai antigen bebas dan oleh itu tidak bersaing dengan pengikatan antibodi. Domain Fab rituximab mengikat antigen CD20 pada limfosit B .dan domain Fc dapat mengaktifkan fungsi efektor dari sistem kekebalan tubuh dengan tujuan menyebabkan lisis sel B. Kemungkinan mekanisme lisis sel yang dimediasi oleh efektor termasuk sitotoksisitas yang bergantung pada pelengkap (CDC) melalui pengikatan ke C1q dan sitotoksisitas sel yang bergantung pada antibodi (ADCC ) dimediasi oleh satu atau lebih reseptor Fcγ pada permukaan granulosit, makrofag dan sel NK. Pengikatan rituximab ke antigen CD20 pada limfosit B juga telah terbukti menyebabkan kematian sel dengan apoptosis.
Jumlah sel B periferal turun di bawah normal berikutan pemberian dos pertama MabThera. Pada pesakit yang dirawat untuk kanser hematologi, pemulihan sel B dimulakan dalam 6 bulan rawatan dan umumnya kembali ke tahap normal dalam 12 bulan setelah selesai terapi, walaupun pemulihan mungkin lebih lama pada beberapa pesakit (dengan rata-rata pemulihan 23 bulan setelah induksi terapi). Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis, penipisan sel B darah periferal segera diperhatikan berikutan dua infus 1000 mg setiap MabThera, dipisahkan selang 14 hari. Jumlah sel B periferal mulai meningkat dari minggu ke-24 dan tanda-tanda pemulihan dilihat pada kebanyakan pesakit dari minggu ke-40, baik ketika MabThera diberikan sebagai monoterapi dan ketika diberikan dalam kombinasi dengan metotreksat. Sebilangan kecil pesakit mengalami penipisan sel B periferal yang berpanjangan selama 2 tahun atau lebih selepas dos MabThera terakhir. Pada pesakit granulomatosis dengan polyangiitis atau polyangiitis mikroskopik, jumlah sel B darah periferal menurun menjadi 2, dan tetap pada tahap ini di kebanyakan pesakit sehingga titik masa 6 bulan. Sebilangan besar pesakit (81%) menunjukkan tanda-tanda pemulihan sel B dengan jumlah> 10 sel / μl dalam 12 bulan, mencapai 87% pesakit pada bulan 18.
Pengalaman klinikal dalam limfoma bukan Hodgkin dan leukemia limfositik kronik
Limfoma folikular
Monoterapi
Rawatan awal, setiap minggu untuk 4 dos
Dalam kajian penting, 166 pesakit dengan NHL sel B kelas rendah atau folikular kambuh atau kemoresores menerima 375 mg / m2 MabThera sebagai infus intravena sekali seminggu selama empat minggu. Peratusan tindak balas keseluruhan (ORR) dalam populasi yang dinilai mengikut "niat untuk merawat analisis (ITT) adalah 48% (95% CI 41% - 56%) dengan 6% respons lengkap (CR) dan 42% jawapan separa (PR). Unjuran masa median untuk perkembangan (TTP) untuk pesakit yang bertindak balas adalah 13.0 bulan. Dalam analisis subkumpulan, ORR lebih tinggi pada pesakit dengan subtipe histologi IWF B, C dan D berbanding dengan subtipe A histologi IWF A (58% vs 12%), pada pesakit dengan diameter lesi 7 cm (53% vs 38%) ) dan pada pesakit dengan kemerosotan kemosensitif berbanding pesakit dengan kambuh kemoresensitif (ditakrifkan sebagai jangka masa tindak balas
ORR pada pesakit yang sebelumnya dirawat dengan transplantasi sumsum tulang autologous (ABMT) adalah 78% berbanding 43% pada pesakit yang tidak pernah dirawat ABMT sebelumnya. Umur, jantina, tahap limfoma, diagnosis awal, kehadiran atau ketiadaan penyakit besar, LDH normal atau tinggi , kehadiran penyakit ekstranodal tidak mempunyai kesan yang signifikan secara statistik (ujian tepat Fisher) terhadap tindak balas terhadap MabThera. Korelasi yang signifikan secara statistik telah dikenal pasti antara kadar tindak balas dan penglibatan sumsum tulang. 40% pesakit dengan penglibatan sumsum tulang merespon berbanding 59% pesakit tanpa penglibatan sumsum tulang (p = 0.0186). Penemuan ini tidak disokong oleh analisis yang disebut "regresi logistik bertahap" di mana faktor-faktor berikut dikenal pasti sebagai faktor prognostik: jenis histologi, positif bcl-2 garis dasar, ketahanan terhadap kemoterapi terakhir dan penyakit besar.
Rawatan awal, setiap minggu untuk 8 dos
Dalam kajian multisenter, satu lengan, 37 pesakit dengan NHL sel B yang kambuh atau tahan kimia, kelas rendah atau folikel menerima MabThera 375 mg / m2 sebagai infus intravena mingguan selama lapan dos. ORR adalah 57% (95% Keyakinan Interval (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) dengan unjuran TTP median untuk responden 19.4 bulan (antara 5.3 hingga 38.9 bulan).
Rawatan awal, penyakit besar, setiap minggu untuk 4 dos
Dalam kumpulan data dari 3 kajian, 39 pesakit dengan NHL kambuh atau tahan kimia, penyakit besar (lesi tunggal ≥ 10 cm diameter), penyakit sel B kelas rendah atau folikel, menerima MabThera 375 mg / m2 sebagai infus intravena mingguan untuk empat dos. ORR adalah 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) dengan median TTP untuk pesakit responsif 9.6 bulan (antara 4.5 - 26.8 bulan).
Retreatment, setiap minggu untuk 4 dos
Dalam kajian multisenter satu lengan, 58 pesakit dengan NHL sel B kelas rendah atau folikular kambuh atau kemoresores yang telah mencapai tindak balas klinikal objektif terhadap rawatan sebelumnya dengan MabThera dirawat dengan 375 mg / m2 MabThera sebagai infusi intravena mingguan selama empat dos. Tiga daripada pesakit ini telah menerima dua kursus MabThera sebelum pendaftaran dan dengan itu menerima kursus ketiga dalam kajian ini. Dua pesakit dirawat dua kali dalam kajian ini. Untuk 60 retreatment dalam kajian ini, ORR adalah 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) dengan unjuran TTP median untuk pesakit responsif 17.8 bulan (kisaran 5, 4-26.6) . Data ini lebih baik daripada TTP yang diperoleh setelah kursus pertama MabThera (12.4 bulan).
Rawatan awal, dalam kombinasi dengan kemoterapi
Dalam percubaan klinikal label terbuka secara rawak, sejumlah 322 pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan limfoma folikular secara rawak untuk sama ada kemoterapi CVP (siklofosfamid 750 mg / m2, vincristine 1.4 mg / m2 hingga maksimum 2 mg pada hari pertama, dan prednisolon 40 mg / m2 / hari pada hari 1-5) setiap 3 minggu selama 8 kitaran atau MabThera 375 mg / m2 dalam kombinasi dengan CVP (R-CVP). MabThera diberikan pada hari pertama setiap kitaran rawatan. Sebanyak 321 pesakit (162 R-CVP, 159 CVP) menerima terapi dan dianalisis keberkesanannya. Susulan rata-rata pesakit adalah 53 bulan. R-CVP menghasilkan keuntungan yang signifikan berbanding CVP untuk titik akhir utama, iaitu masa untuk kegagalan rawatan (27 bulan berbanding 6.6 bulan, p
Perbezaan antara kumpulan rawatan dalam kelangsungan hidup keseluruhan menunjukkan perbezaan klinikal yang signifikan (p = 0.029, ujian peringkat log disusun berdasarkan pusat): kadar kelangsungan hidup 53 bulan adalah 80.9% untuk pesakit dalam kumpulan R. CVP berbanding 71.1% untuk pesakit dalam kumpulan CVP.
Hasil dari tiga ujian rawak lain yang menggunakan MabThera dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi bukan CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) juga menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kadar tindak balas, parameter yang bergantung pada masa dan kelangsungan hidup keseluruhan. Hasil yang paling penting dari keempat-empat kajian diringkaskan dalam Jadual 4.
Jadual 4 Ringkasan penemuan utama dari empat ujian fasa III secara rawak yang menilai faedah MabThera dengan rejimen kemoterapi yang berbeza pada limfoma folikel.
EFS - Hidup Tanpa Acara
TTP - Masa untuk kemajuan atau kematian
PFS - Kelangsungan Hidup Perkembangan
TTF - Masa untuk kegagalan rawatan
Peratusan OS - kadar kelangsungan hidup pada masa analisis
Terapi penyelenggaraan
Limfoma folikular yang sebelumnya tidak dirawat
Dalam kajian prospektif, terbuka, antarabangsa, multisenter, fasa III, 1193 pesakit dengan limfoma folikel maju yang sebelumnya tidak dirawat menerima terapi induksi dengan R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) atau R- FCM (n = 44), berdasarkan pilihan penyiasat. Sebanyak 1078 pesakit bertindak balas terhadap terapi induksi, di mana 1018 diacak untuk pemeliharaan MabThera (n = 505) atau pemerhatian (n = 513). Kedua-dua kumpulan rawatan seimbang dengan ciri-ciri asas dan status penyakit. Rawatan penyelenggaraan dengan MabThera terdiri daripada satu infus MabThera yang diberikan pada dos 375 mg / m2 luas permukaan badan setiap 2 bulan sehingga berlakunya penyakit atau sehingga 2 tahun.
Selepas masa pemerhatian rata-rata 25 bulan dari pengacakan, terapi penyelenggaraan dengan MabThera menghasilkan peningkatan yang relevan secara klinikal dan signifikan secara statistik dalam titik akhir utama kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) yang dinilai oleh penyiasat jika dibandingkan dengan pemerhatian pada pesakit dengan limfoma folikel yang sebelumnya tidak dirawat. (jadual 5).
Manfaat yang ketara dari rawatan penyelenggaraan MabThera juga diperhatikan untuk kelangsungan hidup bebas peristiwa akhir (EFS), masa untuk rawatan anti-limfoma berikutnya (TNLT), masa untuk kemoterapi seterusnya (TNCT) dan kadar tindak balas keseluruhan (ORR) (jadual 5) . Hasil analisis primer disahkan dengan tindak lanjut yang lebih lama (masa pemerhatian median: 48 bulan dan 73 bulan) dan hasil yang dikemas kini ditambahkan ke Jadual 5 untuk menggambarkan perbandingan antara tempoh tindak lanjut 25, 48 dan 73 bulan.
Jadual 5 Fasa Penyelenggaraan: Ringkasan Hasil Keberkesanan MabThera vs. pemerhatian selepas 73 bulan masa pemerhatian median (dibandingkan dengan hasil analisis primer berdasarkan masa pemerhatian median 25 bulan dan analisis yang dikemas kini berdasarkan masa pemerhatian median 48 bulan)
* Pada akhir penyelenggaraan / pemerhatian; # p-nilai dari ujian chi-square.
Nilai utama sesuai dengan masa pemerhatian median 73 bulan, nilai dalam huruf miring dalam tanda kurung sesuai dengan 48 bulan masa pemerhatian median, dan nilai dalam tanda kurung sesuai dengan masa pemerhatian median 25 bulan (primer analisis).
PFS: kelangsungan hidup tanpa kemajuan; EFS: kelangsungan hidup tanpa acara; OS: kelangsungan hidup keseluruhan; TNLT: masa untuk rawatan anti-limfoma seterusnya; TNCT: masa untuk rawatan kemoterapi seterusnya; ORR: kadar tindak balas keseluruhan: NR: tidak dapat dicapai pada waktu potong klinikal; ATAU: nisbah peluang.
Terapi penyelenggaraan dengan MabThera memberikan manfaat yang konsisten dalam semua subkumpulan yang diuji: jantina (lelaki, wanita), usia (= 60 tahun), skor FLIPI (= 3), terapi induksi (R-CHOP, R-CVP atau R-FCM) dan tanpa mengira kualiti tindak balas terhadap terapi induksi (CR, CRu atau PR). Analisis eksplorasi mengenai manfaat rawatan pemeliharaan menunjukkan kesan yang kurang jelas pada pesakit tua (> 70 tahun), namun ukuran sampelnya kecil.
Limfoma folikular kambuh / refraktori
Dalam kajian prospektif, terbuka, antarabangsa, multisenter, fasa III, 465 pesakit dengan limfoma folikular kambuh / tahan diacak pada fasa pertama untuk terapi induksi dengan CHOP (siklofosfamid, doxorubicin, vincristine dan prednisolone; n = 231) o MabThera tambah CHOP (R-CHOP, n = 234). Kedua-dua kumpulan rawatan seimbang dengan ciri-ciri asas dan status penyakit. Sebanyak 334 pesakit yang mencapai remisi lengkap atau separa selepas terapi induksi secara rawak ke fasa kedua untuk terapi penyelenggaraan MabThera (n = 167) atau pemerhatian (n = 167). Rawatan penyelenggaraan dengan MabThera terdiri daripada satu infus MabThera pada kawasan permukaan badan 375 mg / m2 yang diberikan setiap 3 bulan sehingga berlakunya penyakit atau sehingga dua tahun.
Analisis keberkesanan akhir merangkumi semua pesakit secara rawak di kedua-dua bahagian kajian. Setelah masa pemerhatian rata-rata 31 bulan bagi pesakit yang secara rawak dalam fasa induksi, R-CHOP meningkatkan prognosis pesakit dengan limfoma. Folikel kambuh / tahan jika dibandingkan dengan CHOP (lihat jadual 6).
Jadual 6 Fasa induksi: senarai hasil keberkesanan CHOP berbanding dengan R-CHOP (masa pemerhatian median 31 bulan).
1) Anggaran dikira dengan risiko relatif.
2) Tindak balas tumor terkini seperti yang dinilai oleh penyelidik. Ujian statistik "utama" untuk "tindak balas" adalah ujian tren CR berbanding PR berbanding bukan respons (h
Singkatan: NA, tidak tersedia; ORR: peratusan tindak balas global; CR: jawapan lengkap; PR: tindak balas separa.
Bagi pesakit secara rawak ke fasa penyelenggaraan kajian, masa pemerhatian median adalah 28 bulan dari pengacakan hingga penyelenggaraan. Rawatan penyelenggaraan dengan MabThera menghasilkan peningkatan yang relevan secara klinikal dan signifikan pada titik akhir primer, PFS (masa dari pengacakan untuk pemeliharaan hingga kambuh, perkembangan penyakit atau kematian), jika dibandingkan dengan pemerhatian sahaja (p
Jadual 7 Fasa penyelenggaraan: senarai hasil keberkesanan MabThera berkenaan dengan pemerhatian (28 bulan masa pemerhatian median).
NR: tidak dicapai; a: Berlaku hanya untuk pesakit yang mencapai CR.
Manfaat rawatan pemeliharaan MabThera disahkan dalam semua subkumpulan yang dianalisis tanpa mengira rejimen induksi (CHOP atau R-CHOP) atau kualiti tindak balas terhadap rawatan induksi (CR atau PR) (jadual 7). Rawatan penyelenggaraan dengan MabThera secara signifikan memperpanjang median PFS pada pesakit yang bertindak balas terhadap terapi induksi dengan CHOP (median PFS 37.5 bulan berbanding 11.6 bulan, p
Membezakan limfoma sel-B bukan Hodgkin yang besar
Dalam kajian label terbuka secara rawak, sejumlah 399 pesakit tua yang sebelumnya tidak dirawat (berumur 60 hingga 80 tahun) dengan limfoma sel B besar yang tersebar menerima kursus kemoterapi CHOP standard (siklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1.4 mg / m2 hingga maksimum 2 mg diberikan pada hari 1, dan prednisolon 40 mg / m2 / hari diberikan pada hari 1-5) setiap 3 minggu selama lapan kitaran, atau MabThera 375 mg / m2 bersama dengan CHOP (R -CHOP).
MabThera diberikan pada hari pertama kitaran rawatan.
Analisis akhir data keberkesanan merangkumi semua pesakit secara rawak (197 CHOP, 202 R-CHOP) dan menunjukkan jangka masa tindak lanjut rata-rata sekitar 31 bulan. Kedua-dua kumpulan rawatan seimbang dengan ciri dan status penyakit pada awal. Analisis akhir mengesahkan bahawa rawatan R-CHOP dikaitkan dengan peningkatan yang relevan secara klinikal dan signifikan secara statistik dalam jangka masa kelangsungan hidup bebas peristiwa (parameter keberkesanan utama; kejadian adalah kematian, kambuh atau perkembangan limfoma, atau beralih ke anti- baru rawatan limfoma) (p = 0.0001). Anggaran Kaplan-Meier untuk jangka masa rata-rata kelangsungan hidup bebas peristiwa adalah 35 bulan di lengan R-CHOP berbanding 13 bulan di lengan CHOP, yang mewakili pengurangan risiko sebanyak 41%. Pada 24 bulan, anggaran survival keseluruhan adalah 68.2% pada lengan R-CHOP berbanding 57.4% pada lengan CHOP. Analisis seterusnya mengenai keseluruhan jangka masa survival, yang dilakukan pada jangka masa tindak lanjut rata-rata 60 bulan, mengesahkan manfaat rawatan R-CHOP berbanding CHOP (p = 0.0071), yang mewakili pengurangan risiko sebanyak 32%.
Analisis semua parameter sekunder (kadar tindak balas, kelangsungan hidup tanpa kemajuan, kelangsungan hidup bebas penyakit, tempoh tindak balas) mengesahkan keberkesanan rawatan R-CHOP berbanding dengan CHOP. Kadar tindak balas lengkap selepas 8 kitaran adalah 76.2% pada kumpulan R-CHOP dan 62.4% pada kumpulan CHOP (p = 0.0028). Risiko perkembangan penyakit dikurangkan sebanyak 46% dan risiko kambuh sebanyak 51%.
Dalam semua subkumpulan pesakit (jantina, umur, IPI yang disesuaikan dengan usia, tahap Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulin, LDH, albumin, gejala B, penyakit besar, laman ekstranodal, penglibatan sumsum tulang), nisbah bahaya kelangsungan hidup bebas peristiwa dan survival keseluruhan (RCHOP berbanding CHOP) masing-masing kurang dari 0.83 dan 0.95. R-CHOP dikaitkan dengan peningkatan prognosis pada pesakit berisiko tinggi dan rendah menurut IPI yang disesuaikan dengan usia.
Data makmal klinikal
Tidak ada tindak balas dari 67 pesakit yang menjalani ujian antibodi manusia terhadap tikus (HAMA). Dari 356 pesakit yang menjalani ujian HACA, 1.1% (4 pesakit) mereka positif.
Leukemia limfositik kronik
Dalam dua kajian label terbuka secara rawak, sejumlah 817 pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan CLL dan 552 pesakit dengan CLL kambuh / refraktori secara rawak untuk menerima kemoterapi CF (fludarabine 25 mg / m2, siklofosfamid 250 mg / m2, hari 1- 3) setiap 4 minggu selama 6 kitaran atau MabThera dalam kombinasi dengan FC (R-FC). MabThera diberikan pada dos 375 mg / m2 pada kitaran pertama, sehari sebelum kemoterapi, dan pada dos 500 mg / m2 pada hari pertama setiap kitaran rawatan berikutnya. Pesakit dikecualikan dari kajian CLL yang kambuh / refraktori sekiranya mereka sebelumnya dirawat dengan antibodi monoklonal atau mengalami refraktori (ditakrifkan sebagai kegagalan untuk mencapai remisi separa sekurang-kurangnya 6 bulan) terhadap fludarabine atau analog nukleosida. Sebanyak 810 pesakit (403 R-FC, 407 FC) untuk kajian lini pertama (Jadual 8a dan Jadual 8b) dan 552 pesakit (276 R-FC, 276 FC) untuk kajian kambuh / refraktori (Jadual 9), dianalisis untuk keberkesanan.
Dalam kajian lini pertama, setelah masa pemerhatian median 48.1 bulan, median PFS adalah 55 bulan dalam kumpulan R-FC dan 33 bulan dalam kumpulan FC (p
Analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan menunjukkan manfaat yang signifikan dari rawatan RFC berbanding dengan kemoterapi CF sahaja (p = 0.0319, ujian peringkat log) (jadual 8a). Manfaat PFS secara konsisten diperhatikan pada kebanyakan subkumpulan pesakit yang dianalisis mengikut risiko penyakit asas (khususnya peringkat Binet AC ) (jadual 8b).
Jadual 8a Rawatan pertama leukemia limfositik kronik Penerangan mengenai keberkesanan hasil MabThera plus CF vs. HR sahaja - 48.1 bulan masa pemerhatian median.
Peratusan tindak balas dan peratus CR dianalisis mengikut ujian chi-square. NR: tidak dicapai; n.a .: tidak
berlaku.
*: Hanya berlaku untuk pasien yang mendapatkan CR, nPR, PR.
**: Berlaku hanya pada pesakit yang mencapai CR.
Jadual 8b Rawatan barisan pertama leukemia limfositik kronik Nisbah bahaya kelangsungan hidup bebas perkembangan mengikut peringkat Binet (ITT) - 48.1 bulan masa pemerhatian median
CI: Selang keyakinan.
Dalam kajian relaps / refraktori, kelangsungan hidup bebas kemajuan (titik akhir utama) adalah 30.6 bulan pada kumpulan R-FC dan 20.6 bulan dalam kumpulan FC (p = 0.0002, ujian peringkat log).
Manfaat PFS diperhatikan di hampir semua subkumpulan pesakit yang dianalisis oleh risiko penyakit awal. Peningkatan sedikit tetapi tidak ketara dalam kelangsungan hidup keseluruhan dilaporkan di lengan R-FC berbanding dengan lengan FC.
Jadual 9 Rawatan leukemia limfositik kronik kambuh / refraktori - perihalan hasil keberkesanan MabThera plus HR vs HR sahaja (masa pemerhatian median 25.3 bulan).
Peratusan tindak balas dan peratus CR dianalisis mengikut ujian chi-square.
*: hanya berlaku untuk pesakit yang memperoleh CR, nPR, PR; NR = tidak tercapai; n.a. = tidak berkenaan.
**: Berlaku hanya untuk pesakit yang mencapai CR.
Hasil kajian sokongan lain yang menggunakan MabThera dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi lain (termasuk CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine dan cladribine) untuk rawatan pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dan / atau kambuh dengan CLL / refraktori, menunjukkan "peratusan yang tinggi tindak balas global dengan faedah dari segi peratusan PFS, walaupun dengan ketoksikan yang sedikit lebih tinggi (terutamanya myelotoxicity). Kajian-kajian ini menyokong penggunaan MabThera dengan sebarang kemoterapi.
Data dari kira-kira 180 pesakit yang dirawat dengan MabThera menunjukkan manfaat klinikal (termasuk CR) dan menyokong rawatan semula dengan MabThera.
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan MabThera di semua subset populasi pediatrik pada limfoma folikel dan leukemia limfositik kronik. Lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik.
Pengalaman klinikal dalam artritis reumatoid
Keberkesanan dan keselamatan MabThera dalam melegakan gejala dan tanda-tanda rheumatoid arthritis pada pesakit dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap perencat TNF ditunjukkan dalam kajian penting, rawak, terkawal, double-blind, multicenter (Kajian 1).
Kajian 1 menilai 517 pesakit dengan tindak balas atau intoleransi yang tidak mencukupi terhadap satu atau lebih ubat perencat TNF. Pesakit yang memenuhi syarat mempunyai "rheumatoid arthritis aktif, didiagnosis mengikut kriteria American College of Rheumatology (ACR)." MabThera diberikan sebagai 2 infus i.v. dipisahkan dengan selang 15 hari. Pesakit menerima 2 x 1000 mg infus MabThera atau plasebo secara intravena dalam kombinasi dengan MTX. Semua pesakit menerima 60 mg prednisolone secara lisan pada hari 2-7 dan 30 mg pada hari ke 8 hingga 14 selepas infusi pertama. Titik akhir utama adalah bahagian pesakit yang mencapai tindak balas ACR20 pada minggu 24. Pesakit ditindaklanjuti melebihi 24 minggu untuk tujuan jangka panjang, yang meliputi penilaian radiografi pada 56 minggu dan 104 minggu. Dalam tempoh ini, "81% pesakit dari kumpulan plasebo asal menerima MabThera antara minggu 24 dan 56, sebagai sebahagian daripada kajian peluasan protokol "label terbuka".
Kajian dengan MabThera pada pesakit dengan arthritis tahap awal (pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan methotrexate dan pesakit dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap methotrexate tetapi belum dirawat dengan inhibitor TNF-alpha) memenuhi titik akhir utama mereka. MabThera tidak ditunjukkan untuk pasien ini karena data keselamatan untuk rawatan jangka panjang dengan MabThera tidak mencukupi, terutama mengenai risiko terkena barah atau PML.
Hasil aktiviti penyakit
MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat secara signifikan meningkatkan bahagian pesakit yang mencapai peningkatan sekurang-kurangnya 20% dalam tindak balas ACR berbanding pesakit yang dirawat dengan metotreksat sahaja (jadual 10). Dalam semua kajian penting, manfaat rawatan serupa pada pesakit tanpa mengira usia, jantina, luas permukaan badan, bangsa, jumlah rawatan sebelumnya atau status penyakit.
Peningkatan yang signifikan secara klinikal dan statistik juga diperhatikan dalam semua komponen individu dari tindak balas ACR (jumlah sendi yang menyakitkan dan bengkak, penilaian pesakit dan doktor secara keseluruhan, indeks kecacatan (HAQ), penilaian kesakitan dan protein reaktif C (mg / dl)).
Jadual 10 Hasil tindak balas klinikal pada titik akhir kajian 1 (populasi ITT).
† Hasil pada 24 minggu.
Perbezaan ketara dari plasebo + MTX al titik masa utama: *** p ≤ 0.0001.
Pesakit yang dirawat dengan MabThera dalam kombinasi dengan methotrexate mengalami penurunan DAS28 yang jauh lebih besar (Skor Aktiviti Penyakit) berbanding pesakit yang dirawat dengan metotreksat sahaja (jadual 9). Begitu juga, dalam semua kajian, tindak balas EULAR (Liga Eropah Menentang Rematik) baik hingga sederhana dicapai dengan lebih banyak pesakit yang dirawat MabThera dan methotrexate daripada pesakit yang dirawat dengan methotrexate sahaja (Jadual 10).
Tindak balas radiologi
Kerosakan sendi struktur dipastikan secara radiologi dan dinyatakan sebagai perubahan dalam skor tajam total yang diubah (mTSS) dan komponennya, skor hakisan dan skor penyempitan jurang sendi.
Dalam Kajian 1, yang dilakukan pada subjek dengan tindak balas yang tidak mencukupi atau intoleransi terhadap terapi dengan satu atau lebih antagonis TNF yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat, pesakit mengalami perkembangan radiografi yang jauh lebih sedikit pada minggu ke-56 daripada mereka yang pada awalnya hanya menerima metotreksat sahaja. Daripada pesakit yang awalnya dirawat dengan metotreksat sahaja, 81% menerima MabThera sebagai terapi penyelamatan antara minggu 16 dan 24, atau sebagai lanjutan kajian, sebelum minggu ke 56. Di samping itu, lebih banyak pesakit yang menerima "rawatan asal dengan MabThera" / MTX tidak menunjukkan perkembangan lesi erosif selama 56 minggu (jadual 11).
Jadual 11 Hasil radiologi selepas 1 tahun (populasi mITT)
150 pesakit pada asalnya secara rawak dalam Kajian 1 untuk plasebo + MTX menerima sekurang-kurangnya satu kursus RTX + MTX
dalam setahun.
* hlm
Penghambatan kadar kerosakan sendi juga diperhatikan dalam jangka masa panjang. Analisis radiografi 2 tahun dalam Kajian 1 menunjukkan penurunan yang signifikan dalam perkembangan kerosakan sendi struktur pada pesakit yang menerima MabThera dalam kombinasi dengan metotreksat berbanding dengan mereka yang hanya menggunakan metotreksat. dan peratusan pesakit yang jauh lebih tinggi tanpa perkembangan kerosakan sendi melebihi 2 tahun.
Fungsi fizikal dan kualiti kualiti hidup
Pengurangan ketara dalam indeks kecacatan (HAQ-DI) dan asthenia (FACIT-Keletihan) diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan MabThera berbanding pesakit yang dirawat dengan metotreksat sahaja. Peratusan pesakit yang dirawat dengan MabThera yang menunjukkan perbezaan minimum yang penting secara klinikal (MCID) dalam HAQ-DI (ditakrifkan sebagai pengurangan skor total individu> 0.22) juga lebih besar daripada yang dilihat pada pesakit yang hanya menerima metotreksat. (Jadual 12) .
Peningkatan yang signifikan dalam kesihatan dari segi kualiti hidup telah ditunjukkan dengan peningkatan yang signifikan dalam skor kesihatan fizikal (PHS) dan skor kesihatan mental (MHS) dari SF-36. Di samping itu, peratusan pesakit yang jauh lebih tinggi mencapai MCID untuk skor ini (Jadual 12).
Jadual 12 Fungsi fizikal dan kualiti hidup hasil pada minggu ke-24 dalam Kajian 1.
† Hasil pada minggu ke-24.
Perbezaan ketara dari plasebo hingga titik masa primer: * p
MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.
Keberkesanan pada pesakit seropositif dengan autoantibodi (RF dan atau anti-CCP)
Rerumatoid Factor (RF) dan / atau Cyclic Peptide Citrullinate (anti-CCP) pesakit seropositif yang dirawat dengan MabThera dalam kombinasi dengan methotrexate menunjukkan tindak balas yang lebih baik daripada pesakit yang negatif terhadap kedua-duanya.
Hasil keberkesanan pada pesakit yang dirawat dengan MabThera dianalisis berdasarkan status autoantibodi sebelum memulai perawatan.Pada minggu 24, pesakit yang seropositif terhadap RF dan / atau anti-CCP pada awal mempunyai tindak balas ACR20 dan 50 yang jauh lebih besar daripada pesakit seronegatif. (p = 0.0312 dan p = 0.0096) (jadual 13). Hasil ini direplikasi pada minggu ke-48, di mana seropositiviti autoantibodi secara signifikan meningkatkan kemungkinan mencapai ACR70. Pada minggu ke-48, pesakit seropositif 2-3 kali lebih mungkin mencapai tindak balas ACR daripada pesakit seronegatif. Seropositif juga mengalami penurunan DAS28 yang jauh lebih besar -ESR berbanding pesakit seronegatif.
Jadual 13 Ringkasan keberkesanan berdasarkan status autoantibodi pada peringkat awal.
Tahap penting ditakrifkan sebagai * hlm
Keberkesanan jangka panjang dengan terapi berulang kali
Rawatan dengan MabThera dalam kombinasi dengan methotrexate untuk beberapa kitaran mengakibatkan peningkatan dramatik pada tanda-tanda klinikal dan gejala rheumatoid arthritis, seperti yang ditunjukkan oleh tindak balas ACR, DAS28-VES, dan EULAR yang terbukti pada semua populasi yang dikaji. Mereka diperhatikan. Peningkatan yang ketara dalam fungsi fizikal seperti yang ditunjukkan oleh skor HAQ-DI dan peratusan pesakit yang mencapai MCID untuk HAQ-DI.
Hasil dari makmal klinik
Dalam kajian klinikal, sejumlah 392 dari 3095 (12.7%) pesakit dengan rheumatoid arthritis diuji positif HACA setelah menjalani rawatan dengan MabThera. Pada kebanyakan pesakit, permulaan HACA tidak dikaitkan dengan kemerosotan klinikal atau peningkatan risiko reaksi terhadap infus berikutnya. Kehadiran HACA mungkin dikaitkan dengan kemerosotan reaksi infusional atau alergi selepas infus kedua kursus berikutnya.
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah mengetepikan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan MabThera di semua subset populasi pediatrik pada artritis autoimun. Lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik.
Pengalaman klinikal dalam granulomatosis dengan polyangiitis (Wegener's) dan dalam polyangiitis mikroskopik. Sebanyak 197 pesakit berusia 15 tahun ke atas dengan polyangiitis aktif dan teruk dengan polyangiitis (75%) dan polyangiitis mikroskopik (24%) telah didaftarkan. Dan dirawat di multisenter, kajian rawak, double-blind, aktif bukan kajian rendah diri.
Pesakit diacak dalam nisbah 1: 1 untuk menerima sama ada siklofosfamid oral setiap hari (2 mg / kg / hari) selama 3-6 bulan atau MabThera (375 mg / m2) sekali seminggu selama 4 minggu. Semua pesakit di lengan siklofosfamid mendapat terapi penyelenggaraan azathioprine semasa tindak lanjut. Pesakit di kedua-dua lengan menerima 1000 mg bolus methylprednisolone intravena (atau glukokortikoid dos lain yang setara) setiap hari selama 1 hingga 3 hari, diikuti dengan prednison oral (1 mg / kg / hari, tidak melebihi 80 mg / hari). Pengurangan prednisone diselesaikan dalam tempoh 6 bulan dari permulaan rawatan kajian. Ukuran titik akhir utama adalah pencapaian pengampunan lengkap pada 6 bulan yang ditakrifkan sebagai Aktiviti Birmingham Vasculitis untuk granulomatosis Wegener (BVAS / WG) 0, dan ketiadaan terapi glukokortikoid. Margin non-inferiority lalai untuk perbezaan antara rawatan adalah 20%. Kajian ini menunjukkan ketidakkurangan MabThera terhadap siklofosfamid untuk pengampunan lengkap (CR) pada 6 bulan (jadual 14). Keberkesanan diperhatikan untuk kedua-dua pesakit yang baru didiagnosis dan pesakit dengan penyakit kambuh (jadual 15).
Jadual 14 Peratusan Pesakit yang Mencapai Remisi Lengkap pada 6 Bulan (Populasi yang Mesti Merawat *).
Jadual 15 Pengampunan lengkap pada 6 bulan mengikut status penyakit.
Atribusi kes terburuk digunakan untuk pesakit dengan data yang hilang.
Pengampunan lengkap pada 12 dan 18 bulan
Dalam kumpulan MabThera, 48% pesakit mencapai CR pada 12 bulan dan 39% pesakit mencapai CR pada 18 bulan. Pada pesakit yang dirawat dengan siklofosfamid (diikuti oleh azathioprine untuk mengekalkan remisi sepenuhnya), 39% pesakit mencapai CR pada 12 bulan dan 33% pesakit mencapai CR pada 18 bulan. Dari bulan 12 hingga bulan 18, 8 kambuhan diperhatikan pada kumpulan MabThera berbanding dengan 4 pada kumpulan siklofosfamid.
Retreatment dengan MabThera
Berdasarkan penilaian penyiasat, 15 pesakit menerima terapi MabThera kursus kedua untuk rawatan aktiviti penyakit kambuh yang berlaku antara 6 dan 18 bulan selepas kursus pertama MabThera. Data terhad dari kajian semasa menghalangi kesimpulan mengenai keberkesanan kursus MabThera berikutnya pada pesakit dengan granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik.
Terapi imunosupresif berterusan mungkin sangat sesuai pada pesakit yang berisiko kambuh (mis. Dengan riwayat kambuh sebelumnya dan granulomatosis dengan polyangiitis, atau pesakit dengan penggabungan sel-B sebagai tambahan kepada PR3-ANCA semasa pemantauan). Apabila remisi dengan MabThera telah dicapai, terapi imunosupresif yang berlanjutan dapat dipertimbangkan untuk mencegah kambuh. Keberkesanan dan keselamatan MabThera dalam terapi penyelenggaraan belum terbukti.
Ujian makmal
Sebanyak 23/99 (23%) pesakit yang dirawat dengan MabThera dalam kajian diuji positif HACA dalam tempoh 18 bulan. Tiada 99 pesakit yang dirawat dengan MabThera positif HACA semasa pemeriksaan. Kepentingan klinikal perkembangan HACA pada pesakit yang dirawat dengan MabThera tidak jelas.
05.2 "Sifat farmakokinetik
Limfoma Bukan Hodgkin
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi 298 pesakit NHL yang menerima infus MabThera tunggal atau berganda sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan terapi CHOP (dos MabThera yang digunakan bermula dari 100 hingga 500 mg / m2), anggaran populasi khas untuk pelepasan tidak spesifik (CL1), pelepasan spesifik (CL2) dengan kemungkinan kontribusi sel B atau jisim tumor, dan isipadu petak pusat (V1) masing-masing 0.14 l / hari, 0.59 L / hari dan 2.7 L. Purata jangka hayat penghapusan terminal MabThera adalah 22 hari (kisaran: 6.1 - 52 hari). Kiraan sel positif positif CD19 dan diameter luka tumor yang dapat diukur menyumbang sebahagiannya kepada kebolehubahan CL2 MabThera seperti yang dilihat dari data dari 161 pesakit yang mengambil 375 mg / m2 sebagai infus intravena selama 4 dos mingguan. Pesakit dengan jumlah sel positif CD19 yang lebih tinggi atau luka tumor yang lebih besar mempunyai CL2 yang lebih tinggi. Walau bagaimanapun, komponen besar variabilitas antara individu kekal untuk CL2 setelah pembetulan untuk CD19 -kiraan sel positif dan diameter lesi tumor. V1 berbeza berdasarkan luas permukaan badan (Kawasan Permukaan Badan, BSA) dan terapi CHOP. Kebolehubahan ini dalam V1 (27.1% dan 19.0%) ditentukan oleh julat BSA (1.53 hingga 2.32 m2) dan terapi CHOP bersamaan, masing-masing agak kecil. Umur, jantina dan prestasi status WHO tidak mempunyai kesan terhadap farmakokinetik MabThera.Analisis ini menunjukkan bahawa penyesuaian dos MabThera dengan mana-mana kovariat yang dinilai tidak mungkin menghasilkan penurunan ketara dalam kebolehubahan farmakokinetiknya.
MabThera, diberikan sebagai infus intravena pada dos 375 mg / m2 pada selang mingguan selama 4 dos hingga 203 pesakit NHL yang belum pernah menggunakan MabThera, menghasilkan Cmax rata-rata setelah infusi keempat 486 mcg / ml (kisaran: 77.5 - 996, 6 mcg / ml). Rituximab dapat dikesan dalam serum pesakit 3 - 6 bulan setelah selesai rawatan terakhir.
Selepas pemberian MabThera pada dos 375 mg / m2 sebagai i.v. pada selang mingguan untuk 8 dos kepada 37 pesakit NHL, min C meningkat dengan setiap infusi berikutnya, antara rata-rata 243 mcg / mL (julat: 16 - 582 mcg / mL) selepas infusi pertama hingga 550 mcg / mL (julat : 171 - 1177 mcg / ml) selepas infusi kelapan.
Profil farmakokinetik MabThera apabila diberikan sebagai 6 suntikan 375 mg / m2 dalam kombinasi dengan 6 kitaran kemoterapi CHOP adalah serupa dengan yang dilihat pada MabThera sahaja.
Leukemia limfositik kronik
MabThera diberikan dengan infus intravena dengan dos kitaran pertama 375 mg / m2 meningkat menjadi 500 mg / m2 untuk setiap kitaran berikutnya, selama 5 dos, dalam kombinasi dengan fludarabine dan siklofosfamid pada pesakit dengan CLL. Cmax rata-rata (N = 15) setelah infusi kelima 500 mg / m2 adalah 408 mcg / ml (julat 97-764 mcg / ml) dan separuh masa akhir min adalah 32 hari (jarak 14-62 hari).
Artritis reumatoid
Berikutan dua suntikan MabThera intravena pada dos 1000 mg, dengan jarak dua minggu, separuh hayat terminal adalah 20.8 hari (julat 8.58 hingga 35.9 hari), pelepasan sistemik rata-rata adalah 0.23 L / hari (kisaran 0.091 hingga 0.67 L / hari hari) dan isipadu rata-rata jumlah taburan ialah 4.6 L (julat 1.7 hingga 7.51 L). Populasi data yang sama memberikan nilai min yang sama untuk pelepasan sistem dan separuh hayat, 0.26 l / hari dan 20.4 hari, masing-masing. Analisis farmakokinetik populasi mendedahkan bahawa BSA dan jantina adalah kovarian yang paling signifikan untuk menjelaskan kebolehubahan antara individu dalam parameter farmakokinetik. Selepas penyesuaian untuk BSA, subjek lelaki mempunyai jumlah taburan yang lebih tinggi dan pelepasan yang lebih cepat daripada subjek perempuan. Perbezaan farmakokinetik yang berkaitan dengan seks tidak dianggap relevan secara klinikal dan tidak perlu penyesuaian dos. Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hati.
Farmakokinetik rituximab dinilai setelah dua dos intravena (iv) 500 mg dan 1000 mg pada hari 1 dan 15 dalam empat kajian. Dalam semua kajian ini, farmakokinetik rituximab berkadar dosis berbanding julat dos terhad yang dikaji. Cmax serum rituximab selepas infusi pertama berkisar antara 157 hingga 171 mcg / mL untuk dos 2 x 500 mg dan antara 298 hingga 341 mcg / mL untuk dos 2 x 1000 mg. Selepas infusi kedua, nilai Cmax min adalah antara 183 dan 198 mcg / mL untuk dos 2 Ãù 500 mg dan antara 355 hingga 404 mcg / ml untuk dos 2 adalah 1000 mg. Separuh hayat akhir penghapusan terminal adalah antara 15 dan 16 hari untuk dos 2 x 500 mg dan antara 17 dan 21 hari untuk dos 2 adalah 1000 mg. Cmax antara 16 dan 19%, lebih tinggi selepas infusi kedua berbanding dengan infus pertama untuk kedua-dua dos.
Farmakokinetik rituximab dinilai setelah dua i.v. 500 mg dan 1000 mg setelah diproses semula pada kitaran kedua. Cmax serum rituximab selepas infusi pertama berkisar antara 170 hingga 175 mcg / mL untuk dos 2 x 500 mg dan antara 317 hingga 370 mcg / mL untuk dos 2 x 1000 mg. Selepas infusi kedua, nilai Cmax rata-rata adalah 207 mcg / mL untuk dos 2 x 500 mg dan antara 377 hingga 386 mcg / mL untuk dos 2 x 1000 mg. Paruh penghapusan terminal min selepas infus kedua, selepas kitaran kedua, adalah 19 hari untuk dos 2 x 500 mg dan antara 21 dan 22 hari untuk dos 2 x 1000 mg. Parameter farmakokinetik untuk rituximab dibandingkan dengan dua kursus rawatan.
Parameter farmakokinetik pada populasi subjek dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap antibodi TNF, menjalani rejimen dos yang sama (2 x 1000 mg iv, jarak 2 minggu), serupa dengan kepekatan serum maksimum 369 mcg / ml dan "setengah- jangka hayat purata 19.2 hari.
Granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi data dari 97 pesakit granulomatosis dengan polyangiitis dan polyangiitis mikroskopik yang menerima 375 mg / m2 MabThera sekali seminggu selama empat minggu, jangka hayat penghapusan terminal min yang dianggarkan adalah 23 hari (kisaran 9 hingga 49 hari). Purata pelepasan dan isipadu pengedaran rituximab masing-masing adalah 0.313 L / hari (julat 0.116 hingga 0.726 L / hari) dan 4.50 L (julat 2.25 hingga 7.39L). Parameter farmakokinetik rituximab pada pesakit ini kelihatan serupa dengan yang dilihat pada pesakit dengan rheumatoid arthritis.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Rituximab sangat spesifik untuk antigen CD20 pada sel B. Kajian ketoksikan monyet cynomolgus mereka mendedahkan tidak ada kesan selain penipisan farmakologi sel B yang diharapkan pada darah periferal dan tisu kelenjar getah bening.
Kajian ketoksikan evolusi dilakukan pada monyet cynomolgus dengan dos hingga 100 mg / kg (rawatan pada hari kehamilan 20-50) dan telah menunjukkan bahawa tidak ada bukti ketoksikan janin akibat rituximab. Walau bagaimanapun, penipisan telah diperhatikan pada organ limfoid sel B yang bergantung pada dos janin farmakologi, yang dikekalkan sehingga selepas kelahiran dan dikaitkan dengan penurunan kadar IgG pada haiwan yang baru lahir yang terkena. Jumlah sel B kembali normal pada haiwan ini dalam tempoh 6 bulan kelahiran dan tidak mengganggu reaksi imunisasi.
Ujian standard untuk menyiasat mutagenisiti belum dilakukan, kerana ujian ini tidak berkaitan dengan molekul ini. Kajian haiwan jangka panjang belum dilakukan untuk menentukan potensi karsinogenik rituximab.
Tidak ada kajian khusus yang dilakukan untuk menentukan kesan rituximab terhadap kesuburan. Secara amnya dalam kajian ketoksikan monyetcynomolgus tiada kesan buruk pada organ pembiakan lelaki atau wanita.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Natrium sitrat
Polysorbate 80
Natrium klorida
Natrium hidroksida
Asid hidroklorik
Air untuk suntikan
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak terdapat ketidaksesuaian antara beg MabThera dan polivinil klorida atau polietilena, atau peralatan infusi.
06.3 Tempoh sah
30 bulan
Penyelesaian MabThera yang disiapkan untuk infus stabil secara fizikal dan kimia selama 24 jam pada suhu antara 2 ° C hingga 8 ° C dan seterusnya selama 12 jam pada suhu bilik.
Dari sudut pandang mikrobiologi, penyelesaian infus yang disediakan harus digunakan segera. Sekiranya tidak digunakan dengan segera, masa dan keadaan penyimpanan yang digunakan sebelum digunakan adalah tanggungjawab pengguna dan biasanya tidak akan dilampaui. 24 jam pada suhu antara 2 ° C hingga 8 ° C, kecuali pencairan berlaku dalam keadaan aseptik terkawal dan disahkan.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C). Simpan bekas di dalam bungkusan luar untuk melindunginya dari cahaya.
Untuk keadaan penyimpanan selepas pencairan produk ubat, lihat bahagian 6.3.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Botol kaca Jenis I yang jelas dengan penyumbat getah butil yang mengandungi 100 mg rituximab dalam 10 ml. Pek 2 botol.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
MabThera dibekalkan dalam botol penggunaan steril, bebas pengawet, bukan pirogenik, sekali pakai.
Aspirat, dalam keadaan steril, jumlah MabThera yang diperlukan dan cairkan ke kepekatan yang dikira 1 hingga 4 mg / ml rituximab ke dalam beg infusi yang mengandungi larutan steril, bukan pirogenik natrium klorida 9 mg / ml (0,9%) untuk suntikan. ), atau 5% D-glukosa dalam air. Untuk mencampurkan larutan, perlahan-lahan terbalikkan beg untuk mengelakkan berbuih. Penjagaan mesti diambil untuk memastikan kemandulan larutan yang disediakan. Oleh kerana produk ubat tidak mengandungi bahan pengawet antimikroba atau agen bakteriostatik, teknik aseptik harus diperhatikan. Produk perubatan parenteral harus diperiksa secara visual untuk zarah atau perubahan warna sebelum diberikan.
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Roche Pendaftaran Terhad
Jalan Falcon
Taman Shire
Bandar Taman Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 2 Jun 1998
Tarikh pembaharuan terakhir: 2 Jun 2008
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
11.0 UNTUK DADAH RADIO, LENGKAPKAN DATA PADA DOSIMETRI RADIASI DALAMAN
12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN TERPERINCI TAMBAHAN TENTANG PERSEDIAAN YANG LUAR BIASA DAN KAWALAN KUALITI
