Bahan aktif: Clopidogrel
Tablet bersalut filem Plavix 75 mg
Sisipan pakej Plavix tersedia untuk saiz pek:- Tablet bersalut filem Plavix 75 mg
- Tablet bersalut filem Plavix 300 mg
Mengapa Plavix digunakan? Untuk apa itu?
Plavix mengandungi clopidogrel dan tergolong dalam kumpulan ubat yang dipanggil agen antiplatelet. Platelet adalah unsur mikroskopik darah yang berkumpul semasa pembekuan darah. Dengan mencegah penggumpalan ini, ubat antiplatelet menurunkan kemungkinan terbentuknya pembekuan darah (fenomena yang disebut trombosis).
Plavix diambil oleh orang dewasa untuk mengelakkan pembekuan darah (trombi) terbentuk di saluran darah yang mengeras (arteri), suatu proses yang dikenali sebagai aterothrombosis, yang boleh menyebabkan kejadian aterotrombotik (seperti strok, serangan jantung, atau kematian). Plavix telah diresepkan kepada anda untuk membantu mencegah pembekuan darah dan mengurangkan risiko kejadian serius ini kerana:
- anda mempunyai keadaan yang dikenali sebagai pengerasan arteri (juga disebut aterosklerosis), e
- anda pernah mengalami serangan jantung, strok atau keadaan yang dikenali sebagai penyakit arteri periferal, atau
- anda sebelum ini mengalami sakit dada yang teruk yang dikenali sebagai 'angina tidak stabil' atau 'infark miokard' (serangan jantung). Untuk merawat keadaan ini, doktor anda mungkin meletakkan stent di arteri yang tersumbat atau menyempit anda untuk memulihkan aliran darah. Doktor anda juga mungkin telah menetapkan asid acetylsalicylic (bahan yang terdapat dalam banyak ubat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangkan demam, seperti juga mencegah pembekuan darah),
- anda mempunyai degupan jantung yang tidak teratur, keadaan yang disebut 'atrial fibrillation', dan tidak boleh mengambil ubat yang dikenali sebagai 'antikoagulan oral' (antagonis vitamin K) yang menghalang pembekuan baru membentuk dan mengembangkan yang sedia ada. Anda akan diberitahu bahawa "antikoagulan oral" lebih berkesan daripada asid acetylsalicylic atau penggunaan gabungan Plavix dan asid acetylsalicylic dalam merawat keadaan ini. Sekiranya anda tidak dapat mengambil "antikoagulan oral" dan tidak berisiko tinggi mengalami pendarahan, doktor anda mungkin menetapkan ubat Plavix plus asid asetilsalisilat.
Kontraindikasi Apabila Plavix tidak boleh digunakan
Jangan mengambil Plavix
- Sekiranya anda alah (hipersensitif) terhadap clopidogrel atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini (disenaraikan dalam bahagian 6).
- Sekiranya anda mengalami pendarahan aktif, seperti ulser perut atau pendarahan di kawasan otak.
- Sekiranya anda mempunyai penyakit hati yang teruk.
Sekiranya anda rasa ada yang berlaku untuk anda, atau jika anda ragu-ragu, berjumpa dengan doktor anda sebelum menggunakan Plavix.
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Plavix
Sekiranya ada situasi yang dinyatakan di bawah ini, beritahu doktor anda sebelum mengambil Plavix:
- jika anda mempunyai risiko pendarahan seperti: - keadaan perubatan yang memberi anda risiko pendarahan dalaman (seperti "ulser perut) - gangguan darah yang membuat anda terdedah kepada pendarahan dalaman (pendarahan di dalam mana-mana tisu, organ atau badan) sendi) - kecederaan serius baru-baru ini - pembedahan baru-baru ini (termasuk pembedahan pergigian) - pembedahan (termasuk pembedahan pergigian) dijadualkan untuk 7 hari berikutnya
- jika anda mempunyai bekuan pada "arteri otak (stroke iskemia) yang berlaku dalam 7 hari terakhir
- sekiranya anda menghidap penyakit buah pinggang atau hati
- jika anda pernah mengalami alergi atau reaksi terhadap ubat yang digunakan untuk merawat penyakit anda
Semasa anda mengambil Plavix:
- Anda mesti memberitahu doktor anda jika anda perlu menjalani pembedahan (termasuk pembedahan pergigian)
- Anda harus memberitahu doktor anda dengan segera jika anda mengalami keadaan perubatan (juga dikenali sebagai Thrombotic Thrombocytopenic Purpura atau PTT) yang merangkumi demam dan lebam di bawah kulit yang muncul sebagai titik merah, dengan atau tanpa keletihan, kekeliruan, kekuningan kulit yang tidak dapat dijelaskan atau mata (penyakit kuning) (lihat bahagian 4 "Kesan sampingan yang mungkin")
- Sekiranya anda memotong atau mencederakan diri sendiri, mungkin pendarahan berhenti lebih lama daripada biasa. Ini disebabkan oleh cara ubat berfungsi kerana mencegah pembekuan darah terbentuk. Untuk luka dan luka ringan, seperti memotong diri atau mencukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Walau bagaimanapun, jika anda bimbang dengan pendarahan anda, anda harus segera menghubungi doktor anda (lihat bahagian 4 'Kemungkinan kesan sampingan')
- Doktor anda mungkin memerintahkan ujian darah
Kanak-kanak dan remaja
Jangan berikan ubat ini kepada kanak-kanak kerana ia tidak berkesan.
Interaksi Ubat atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Plavix
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, walaupun ubat yang diperoleh tanpa preskripsi.
Sebilangan ubat boleh mempengaruhi penggunaan Plavix atau sebaliknya.
Anda mesti memberitahu doktor anda dengan tepat jika anda mengambil:
- antikoagulan oral, ubat-ubatan yang digunakan untuk mengurangkan pembekuan darah,
- ubat anti-radang bukan steroid, yang biasanya digunakan untuk merawat keadaan otot dan sendi yang menyakitkan dan / atau radang,
- heparin atau ubat suntikan lain yang digunakan untuk mengurangkan pembekuan darah,
- omeprazole, esomeprazole atau cimetidine, ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat masalah perut,
- fluconazole, voriconazole, ciprofloxacin, atau chloramphenicol, ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat jangkitan bakteria atau kulat,
- carbamazepine, atau oxcarbazepine, ubat-ubatan yang digunakan untuk merawat beberapa bentuk epilepsi,
- ticlopidine, agen antiplatelet lain,
- perencat pengambilan serotonin selektif (termasuk tetapi tidak terhad kepada fluoxetine atau fluvoxamine), ubat-ubatan yang biasanya digunakan untuk merawat kemurungan,
- moclobemide, ubat yang digunakan untuk merawat kemurungan.
Sekiranya anda mengalami sakit dada yang teruk (angina yang tidak stabil atau serangan jantung), anda mungkin diberi ubat Plavix dalam kombinasi dengan asid asetilsalisilat, bahan yang terdapat dalam banyak ubat yang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangkan demam. Penggunaan asid acetylsalicylic sekali-sekala (tidak lebih daripada 1,000 mg dalam 24 jam) biasanya tidak menimbulkan masalah, tetapi penggunaan yang berpanjangan dalam keadaan lain harus dibincangkan dengan doktor anda.
Plavix dengan makanan dan minuman
Plavix boleh diambil dengan atau tanpa makanan.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Kehamilan dan penyusuan
Sebaiknya jangan mengambil ubat ini semasa mengandung.
Sekiranya anda hamil atau mengesyaki bahawa anda hamil, anda harus memberitahu doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil Plavix. Sekiranya anda hamil semasa mengambil Plavix, segera berjumpa doktor, kerana disyorkan untuk tidak mengambil Plavix semasa kehamilan.
Anda tidak boleh menyusu semasa mengambil ubat ini.Sekiranya anda menyusu atau merancang untuk menyusui, berjumpa dengan doktor anda sebelum mengambil ubat ini.
Minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil sebarang ubat.
Memandu dan menggunakan mesin
Plavix tidak mungkin mempengaruhi kemampuan memandu dan menggunakan mesin.
Plavix mengandungi laktosa
Sekiranya anda diberitahu oleh doktor bahawa anda mempunyai "intoleransi terhadap beberapa gula (contohnya laktosa), berjumpa dengan doktor anda sebelum mengambil ubat ini.
Plavix mengandungi minyak kastor terhidrogenasi
Ini boleh menyebabkan sakit perut atau cirit-birit.
Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Plavix: Posologi
Sentiasa minum ubat ini sama seperti yang diberitahu oleh doktor atau ahli farmasi anda.
Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda. Sekiranya anda mengalami sakit dada yang teruk (angina tidak stabil atau serangan jantung), doktor anda mungkin memberi anda 300 mg Plavix (1 tablet 300 mg atau 4 tablet 75 mg) sekali pada permulaan rawatan. Selepas itu, dos yang disyorkan adalah satu tablet Plavix 75 mg sehari, diambil secara lisan dengan atau tanpa makanan, dan pada masa yang sama setiap hari.
Plavix mesti diambil selagi doktor menganggapnya perlu.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan sekiranya anda mengambil terlalu banyak Plavix
Sekiranya anda mengambil lebih banyak Plavix daripada yang sepatutnya
Hubungi doktor anda atau bilik kecemasan hospital terdekat kerana risiko peningkatan pendarahan.
Sekiranya anda terlupa mengambil Plavix
Sekiranya anda terlupa mengambil dos, tetapi ingat dalam masa 12 jam dari waktu biasa anda, segera ambil satu tablet dan kemudian ambil yang berikutnya pada waktu biasa.
Sekiranya sudah melebihi 12 jam, cukup ambil dos normal anda pada waktu biasa.Jangan mengambil dos berganda untuk menggantikan tablet yang dilupakan.
Untuk pek tablet 7, 14, 28 dan 84, anda dapat memeriksa hari tablet Plavix terakhir diambil dengan memeriksa kalendar yang dicetak pada lepuh.
Sekiranya anda berhenti mengambil Plavix
Jangan berhenti rawatan melainkan jika doktor memberitahu anda. Sebelum menghentikannya, hubungi doktor atau ahli farmasi anda.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan ubat ini, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Plavix
Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Segera hubungi doktor anda sekiranya:
- demam, tanda jangkitan atau kelemahan teruk. Kesan ini mungkin disebabkan oleh penurunan sel darah yang jarang berlaku
- tanda-tanda masalah hati seperti menguning kulit dan / atau mata (penyakit kuning), dengan atau tanpa pendarahan yang muncul di bawah kulit sebagai titik titik merah, dan / atau kebingungan (lihat bahagian 2 "Amaran dan langkah berjaga-jaga")
- bengkak di mulut atau gangguan kulit seperti ruam, gatal-gatal, lecet pada kulit. Ini boleh menjadi tanda reaksi alahan.
Kesan sampingan yang paling biasa dilaporkan dengan Plavix adalah pendarahan. Pendarahan dapat menampakkan dirinya sebagai pendarahan di perut atau usus, lebam, lebam (pendarahan yang tidak biasa atau lebam di bawah kulit), mimisan, darah di dalam air kencing. Dalam beberapa kes, pendarahan di mata, intrakranial, paru-paru dan sendi.
Sekiranya anda mengalami pendarahan yang berpanjangan semasa mengambil Plavix
Sekiranya anda memotong atau mencederakan diri, mungkin pendarahan berhenti lebih lama daripada biasa. Ini disebabkan oleh cara ubat berfungsi kerana mencegah pembekuan darah terbentuk. Untuk luka dan luka ringan, seperti memotong diri atau mencukur, ini biasanya tidak menjadi masalah. Walau bagaimanapun, jika anda bimbang dengan pendarahan anda, anda harus segera menghubungi doktor anda (lihat bahagian 2 'Amaran dan langkah berjaga-jaga').
Kesan sampingan lain termasuk:
Kesan sampingan yang biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 pesakit):
Cirit-birit, senak perut atau pedih ulu hati.
Kesan sampingan yang tidak biasa (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 100 pesakit):
Sakit kepala, ulser perut, muntah, mual, sembelit, berlebihan gas di dalam perut atau usus, ruam, gatal, pening, sensasi kesemutan dan mati rasa.
Kesan sampingan yang jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1000 pesakit):
Vertigo.
Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 pesakit):
Jaundis sakit perut yang teruk dengan atau tanpa sakit belakang; demam, kesukaran bernafas kadang-kadang dikaitkan dengan batuk; reaksi alahan umum (contohnya, sensasi panas yang meluas dengan rasa tidak enak secara tiba-tiba hingga pengsan); bengkak di mulut; lepuh pada kulit; alahan kulit; sakit di mulut (stomatitis); penurunan tekanan darah; kekeliruan; halusinasi; sakit sendi; sakit otot; perubahan rasa.
Selain itu, doktor anda mungkin telah mengenal pasti perubahan dalam ujian darah dan air kencing anda.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini.
Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional yang disenaraikan dalam Lampiran V. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.
Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang dinyatakan pada kadbod dan lepuh selepas TAMAT. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir bulan itu.
Rujuk keadaan penyimpanan yang ditunjukkan pada bungkusan luar. Sekiranya Plavix dibekalkan dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium, simpan di bawah suhu 30 ° C. Sekiranya Plavix dibekalkan dalam lepuh aluminium / aluminium, produk ubat tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
Jangan gunakan ubat ini jika anda melihat tanda-tanda kemerosotan yang kelihatan.
Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
Bentuk komposisi dan farmaseutikal
Apa yang mengandungi Plavix
Bahan aktifnya adalah clopidogrel. Setiap tablet mengandungi 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat).
Bahan-bahan lain adalah (lihat bahagian 2 "Plavix mengandungi laktosa" dan "Plavix mengandungi minyak jarak hidrogenasi"):
- Inti tablet: manitol (E421), minyak kastor terhidrogenasi, selulosa mikrokristalin, makrogol 6000 dan hidroksipropilselulosa pengganti rendah,
- Salutan tablet: laktosa monohidrat (gula susu), hypromellose (E464), triacetin (E1518), oksida besi merah (E 172), titanium dioksida (E 171)
- Ejen penggilap: lilin carnauba.
Apa rupa Plavix dan kandungan peknya
Tablet bersalut filem Plavix 75 mg berbentuk bulat, biconvex, berwarna merah jambu, dengan huruf "75" di satu sisi dan nombor "1171" di sisi lain. Plavix dibekalkan dalam kadbod yang mengandungi:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 dan 100 tablet dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh aluminium / aluminium,
- Tablet 50x1 dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh berlubang aluminium dos tunggal. Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
TABEL PLAVIX 75 MG DILAPAT DENGAN FILM
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Setiap tablet bersalut filem mengandungi 75 mg clopidogrel (sebagai hidrogen sulfat).
Eksipien dengan kesan yang diketahui:
setiap tablet bersalut filem mengandungi 3 mg laktosa dan 3.3 mg minyak jarak hidrogenasi.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI
Tablet bersalut filem
Pink, bulat, biconvex terukir dengan "75" di satu sisi dan "1171" di sisi lain.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Pencegahan kejadian aterotrombotik
Clopidogrel ditunjukkan dalam:
• Pesakit dewasa dengan infark miokard (dari beberapa hari hingga kurang dari 35 hari), strok iskemia (dari 7 hari hingga kurang dari 6 bulan) atau penyakit arteri periferi yang terbukti
• Pesakit dewasa dengan sindrom koronari akut:
- sindrom koronari akut tanpa peningkatan segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), termasuk pesakit yang menjalani penempatan stent berikutan campur tangan koronari perkutan, dalam kombinasi dengan asid asetilsalisilat (ASA).
- sindrom koronari akut dengan peningkatan segmen ST sehubungan dengan ASA pada pesakit terapi ubat calon terapi trombolitik.
Pencegahan kejadian aterotrombotik dan tromboemboli pada fibrilasi atrium
Clopidogrel dalam kombinasi dengan ASA ditunjukkan dalam pencegahan kejadian aterotrombotik dan tromboemboli, termasuk strok pada pesakit dewasa dengan fibrilasi atrium yang mempunyai sekurang-kurangnya satu faktor risiko kejadian vaskular, tidak sesuai untuk rawatan dengan antagonis vitamin K. (AVK) dan yang mempunyai risiko pendarahan rendah.
Untuk maklumat lebih lanjut, lihat bahagian 5.1.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Dos
• Orang dewasa dan penduduk tua
Clopidogrel diberikan sebagai dos harian tunggal 75 mg.
Pada pesakit dengan sindrom koronari akut:
- sindrom koronari akut tanpa peningkatan segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q): Rawatan clopidogrel harus dimulakan dengan dos pemuatan 300 mg tunggal dan kemudian dilanjutkan pada 75 mg sekali sehari (dalam kombinasi dengan asid asetilsalisilat (ASA) 75 mg -325 mg sehari). Oleh kerana dos ASA yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko pendarahan yang lebih tinggi, disarankan agar dos ASA tidak melebihi 100 mg. Tempoh rawatan yang optimum belum ditentukan secara rasmi. Penggunaan data sokongan ujian klinikal sehingga 12 bulan dan manfaat maksimum dilihat pada 3 bulan (lihat bahagian 5.1).
- Peningkatan segmen ST infark miokard akut: clopidogrel harus diberikan sebagai dos harian tunggal 75 mg bermula dengan dos pemuatan 300 mg dalam kombinasi dengan ASA, dengan atau tanpa trombolitik. Pada pesakit yang berusia lebih dari 75 tahun, clopidogrel harus dimulakan tanpa dos pemuatan. Terapi gabungan harus dimulakan sedini mungkin setelah timbulnya gejala dan berterusan selama sekurang-kurangnya 4 minggu. Manfaat menggabungkan clopidogrel dengan ASA melebihi empat minggu belum dipelajari dalam keadaan ini (lihat bahagian 5.1).
Pada pesakit dengan fibrilasi atrium, clopidogrel dapat diberikan sebagai dos harian tunggal 75 mg. Rawatan dengan ASA (75-100 mg setiap hari) harus dimulakan dan dilanjutkan bersama dengan clopidogrel (lihat bahagian 5.1).
Sekiranya dos tidak dijawab:
- dalam 12 jam dari pengambilan yang dijadualkan: pesakit harus segera mengambil dos dan mengambil dos seterusnya pada waktu biasa.
- jika berlalu lebih dari 12 jam: pesakit harus mengambil dos seterusnya pada waktu biasa dan tidak boleh mengambil dos berganda.
• Populasi kanak-kanak
Clopidogrel tidak boleh digunakan pada kanak-kanak kerana kebimbangan keberkesanannya. (lihat bahagian 5.1)
• Kegagalan buah pinggang
Pengalaman terapi pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang terhad (lihat bahagian 4.4).
• Kekurangan hepatik
Pengalaman terapi pada pesakit dengan disfungsi hepatik sederhana yang mungkin diatesis hemoragik adalah terhad (lihat bahagian 4.4).
Kaedah pentadbiran
Penggunaan secara lisan.
Tablet boleh diambil dengan atau tanpa makanan.
04.3 Kontraindikasi
• Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 2 atau bahagian 6.1.
• Kekurangan hepatik yang teruk.
• Pendarahan patologi sedang berjalan seperti mis. sekiranya terdapat ulser peptik, atau pendarahan intrakranial.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Patologi pendarahan dan hematologi
Kerana risiko pendarahan dan reaksi buruk hematologi, prestasi jumlah darah lengkap dan / atau ujian lain yang sesuai harus segera dipertimbangkan setiap kali gejala klinikal yang menunjukkan pendarahan berlaku semasa rawatan (lihat bahagian 4.8).Seperti ubat antiplatelet lain, clopidogrel harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang mungkin berisiko meningkat pendarahan berikutan trauma, pembedahan atau keadaan patologi lain dan pada pesakit yang dirawat dengan perencat ASA, heparin, glikoprotein IIb / IIIa. O anti steroid - ubat peradangan (NSAID) termasuk perencat COX-2, atau perencat pengambilan serotonin terpilih (SSRI). Pesakit harus diikuti dengan teliti untuk mengetahui tanda-tanda pendarahan, termasuk pendarahan tersembunyi, terutama pada beberapa minggu pertama rawatan dan / atau setelah prosedur atau pembedahan jantung invasif. Pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak digalakkan kerana boleh mengakibatkan peningkatan intensiti pendarahan (lihat bahagian 4.5).
Sekiranya pesakit menjalani pembedahan elektif yang aktiviti antiplatelet tidak disarankan buat sementara waktu, penggunaan clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum pembedahan. Sebelum menjalani sebarang pembedahan dan sebelum mengambil yang baru. Pengubatan Pesakit harus menasihati doktor dan doktor gigi mereka bahawa mereka dirawat dengan clopidogrel. Clopidogrel memanjangkan masa pendarahan dan harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan lesi rawan pendarahan (terutama gastrointestinal dan intraokular).
Pesakit harus diberitahu bahawa penggunaan clopidogrel (sendiri atau bersama dengan ASA) dapat memanjangkan pendarahan dan mereka harus memberitahu doktor mereka mengenai pendarahan yang tidak normal (lokalisasi atau jangka masa) yang mungkin berlaku.
Purpura trombositopenik trombotik (PTT)
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) dilaporkan sangat jarang berlaku setelah penggunaan clopidogrel, kadang-kadang setelah pendedahan yang pendek. Ini dicirikan oleh trombositopenia dan anemia hemolitik mikroangiopatik yang berkaitan dengan atau dengan masalah neurologi, disfungsi ginjal atau demam.
TTP adalah keadaan yang berpotensi membawa maut yang memerlukan rawatan segera termasuk plasmapheresis.
Mengidap hemofilia
Hemofilia yang dijangkiti telah dilaporkan berikutan penggunaan clopidogrel. Sekiranya pemanjangan Masa Tromboplastin Separa Terpadu (aPTT) yang diasingkan dengan atau tanpa pendarahan yang berterusan, hemofilia yang diperoleh harus dipertimbangkan. Pesakit dengan diagnosis hemofilia yang telah disahkan harus dikendalikan dan dirawat oleh pakar perubatan. Rawatan dengan clopidogrel harus dihentikan.
Strok iskemia baru-baru ini
Kerana kekurangan data, clopidogrel tidak dapat disarankan selama 7 hari pertama setelah strok iskemia akut.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: Apabila clopidogrel diberikan pada dos yang disyorkan pada pesakit metabolisme miskin CYP2C19, pembentukan metabolit aktif clopidogrel dikurangkan dan kesan pada fungsi platelet adalah kecil. Ujian tersedia untuk mengenal pasti genotip CYP2C19 pesakit.
Oleh kerana clopidogrel ditukar menjadi metabolit aktifnya sebahagiannya oleh CYP2C19, penggunaan produk ubat yang menghambat aktiviti enzim ini diharapkan dapat menurunkan kadar farmakologi metabolit aktif clopidogrel. Perkaitan klinikal interaksi ini tidak dapat dipastikan. Sebagai langkah berjaga-jaga, penggunaan perencat CYP2C19 yang kuat atau sederhana harus dianjurkan (lihat bahagian 4.5 untuk senarai perencat CYP2C19; lihat juga bahagian 5.2).
Tindak balas silang antara thienopyridine
Pesakit harus dinilai untuk mengetahui sejarah klinikal hipersensitiviti terhadap thienopyridine (seperti clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) kerana tindak balas silang telah dilaporkan di kalangan thienopyridine (lihat bahagian 4.8 "Kesan yang tidak diingini"). Thienopyridine boleh menyebabkan reaksi alahan sederhana hingga teruk seperti ruam, angioedema atau tindak balas silang hematologi seperti trombositopenia dan neutropenia. Pesakit yang pernah mengalami reaksi alergi dan / atau hematologi sebelumnya terhadap satu thienopyridine mungkin mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan yang sama atau "reaksi lain terhadap" thienopyridine yang lain. Dianjurkan untuk memantau tanda-tanda hipersensitiviti pada pesakit dengan alergi terhadap thienopyridine.
Kegagalan buah pinggang
Pengalaman terapi dengan clopidogrel terhad pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang. Oleh itu, Clopidogrel harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit ini (lihat bahagian 4.2).
Kekurangan hepatik
Pengalaman terapeutik dengan clopidogrel terhad pada pesakit dengan disfungsi hepatik sederhana yang mungkin mengalami diatesis pendarahan. Oleh itu, Clopidogrel harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit ini (lihat bahagian 4.2).
Eksipien
Plavix mengandungi laktosa. Pesakit dengan masalah keturunan yang jarang berlaku terhadap intoleransi galaktosa, kekurangan Lapp-laktase atau malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh mengambil ubat tersebut.
Ubat ini mengandungi minyak jarak hidrogenasi yang boleh menyebabkan sakit perut dan cirit-birit.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Antikoagulan oral: pemberian bersama clopidogrel dan antikoagulan oral tidak digalakkan kerana boleh mengakibatkan peningkatan intensiti pendarahan (lihat bahagian 4.4). Walaupun pemberian clopidogrel 75 mg / hari tidak mengubah farmakokinetik S-warfarin atau International Normalized Ratio (INR) pada pesakit yang menjalani rawatan jangka panjang dengan warfarin, pemberian bersama clopidogrel dan warfarin meningkatkan risiko pendarahan. kesan bebas terhadap hemostasis.
Inhibitor glikoprotein IIb / IIIa: clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima perencat glikoprotein IIb / IIIa bersamaan (lihat bahagian 4.4).
Asid asetilsalisilat (ASA) : ASA tidak mengubah penghambatan mediasi platelet yang disebabkan oleh ADP yang disebabkan oleh clopidogrel; namun, clopidogrel memperkuatkan kesan ASA terhadap agregasi platelet yang disebabkan oleh kolagen. Walau bagaimanapun, pemberian bersama ASA 500 mg dua kali sehari selama satu hari tidak secara signifikan memperpanjang masa pendarahan yang disebabkan oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin berlaku antara clopidogrel dan asid asetilsalisilat, dengan peningkatan risiko pendarahan. Oleh itu, penggunaan bersamaan harus dibuat dengan berhati-hati (lihat bahagian 4.4). Walau bagaimanapun, clopidogrel dan ASA diberikan bersama sehingga 1 tahun (lihat bahagian 5.1).
Heparin: Dalam kajian klinikal yang dilakukan pada subjek yang sihat, setelah pemberian clopidogrel tidak diperlukan pengubahsuaian dos heparin dan juga pengaruh heparin pada pembekuan. Pemberian bersama heparin tidak berpengaruh pada penghambatan agregasi platelet yang disebabkan oleh clopidogrel. Interaksi farmakodinamik mungkin berlaku antara clopidogrel dan heparin, dengan peningkatan risiko pendarahan. Oleh itu, penggunaan bersama harus dibuat dengan berhati-hati (lihat bahagian 4.4).
Thrombolytics: keselamatan penggunaan bersamaan clopidogrel, fibrin atau ubat trombolitik spesifik bukan fibrin dan heparin telah dikaji pada pesakit dengan infark miokard akut.
Kejadian pendarahan yang signifikan secara klinikal serupa dengan yang diperhatikan ketika ubat trombolitik dan heparin diberikan bersama dengan ASA (lihat bahagian 4.8).
NSAID: dalam kajian klinikal yang dilakukan pada sukarelawan yang sihat, pemberian clopidogrel dan naproxen bersamaan mengakibatkan peningkatan pendarahan gastrointestinal tersembunyi.
Walau bagaimanapun, kerana kurangnya kajian interaksi dengan NSAID lain, saat ini tidak jelas sama ada terdapat peningkatan risiko pendarahan gastrointestinal dengan semua NSAID. Oleh itu, pemberian bersama NSAID termasuk inhibitor COX-2 dan clopidogrel harus dilakukan dengan berhati-hati (lihat bahagian 4.4).
Inhibitor Pengambilan Serotonin Selektif (SSRI): Oleh kerana SSRI mempengaruhi pengaktifan platelet dan meningkatkan risiko pendarahan, pemberian bersama SSRI dengan clopidogrel harus dilakukan dengan berhati-hati.
Terapi bersamaan lain:
Oleh kerana clopidogrel ditukar menjadi metabolit aktifnya sebahagiannya oleh CYP2C19, penggunaan produk ubat yang menghambat aktiviti enzim ini diharapkan dapat menurunkan kadar farmakologi metabolit aktif clopidogrel. Perkaitan klinikal interaksi ini tidak dapat dipastikan. Sebagai langkah berjaga-jaga, penggunaan perencat CYP2C19 kuat atau sederhana harus dianjurkan (lihat bahagian 4.4 dan 5.2).
Produk ubat yang menghalang CYP2C19 termasuk omeprazole dan esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacin, cimetidine, carbamazepine, oxicarbazepine dan chloramphenicol.
Inhibitor Pam Proton (PPI)
Pemberian omeprazole, dos tunggal 80 mg / hari, dan clopidogrel secara bersamaan dan berjauhan 12 jam, penurunan pendedahan kepada metabolit aktif sebanyak 45% (dos pemuatan) dan sebanyak 40% (dos penyelenggaraan). Penurunan ini dikaitkan dengan pengurangan penghambatan agregasi platelet sebanyak 39% (dos pemuatan) dan 21% (dos penyelenggaraan).
Data kontradiksi mengenai implikasi klinikal interaksi farmakokinetik (PK) / farmakodinamik (PD) ini dari segi kejadian kardiovaskular utama telah dilaporkan dalam kajian klinikal dan pemerhatian. Sebagai langkah berjaga-jaga, penggunaan omeprazole dan esomeprazole secara bersamaan harus dianjurkan (lihat bahagian 4.4).
Pengurangan pendedahan metabolit yang kurang ketara diperhatikan dengan pantoprazole dan lansoprazole.
Kepekatan plasma metabolit aktif dikurangkan sebanyak 20% (dos pemuatan) dan 14% (dos penyelenggaraan) semasa rawatan bersamaan dengan pantoprazole 80 mg sekali sehari. Ini dikaitkan dengan penurunan penghambatan agregasi platelet rata-rata masing-masing 15% dan 11%. Hasil ini menunjukkan bahawa clopidogrel dapat diberikan dengan pantoprazole.
Tidak ada bukti bahawa produk ubat lain yang mengurangkan keasidan gastrik seperti penyekat H2 (kecuali cimetidine yang merupakan perencat CYP2C19) atau antasid mengganggu aktiviti antiplatelet clopidogrel.
Ubat-ubatan lain:
Beberapa kajian klinikal lain telah dilakukan dengan clopidogrel dan terapi bersamaan lain untuk menyiasat potensi interaksi farmakodinamik dan farmakokinetik.
Tidak ada interaksi farmakodinamik yang relevan yang diperhatikan ketika clopidogrel diberikan dengan atenolol atau nifedipine sahaja atau dalam kombinasi. Selanjutnya, aktiviti farmakodinamik clopidogrel tidak dipengaruhi secara signifikan oleh pemberian fenobarbital atau estrogen secara bersamaan.
Farmakokinetik digoxin dan theophylline tidak terjejas oleh pemberian bersama clopidogrel. Antasid tidak mengubah penyerapan clopidogrel.
Data dari kajian CAPRIE menunjukkan bahawa fenitoin dan tolbutamide yang dimetabolisme oleh CYP2C9 dapat diberikan dengan selamat bersamaan dengan clopidogrel.
Sebagai tambahan kepada maklumat yang dijelaskan di atas mengenai interaksi ubat tertentu, kajian interaksi dengan clopidogrel dan beberapa ubat yang biasanya diberikan kepada pesakit dengan penyakit aterotrombotik belum dilakukan. Walau bagaimanapun, pesakit yang termasuk dalam ujian klinikal dengan clopidogrel menerima beberapa terapi bersamaan termasuk diuretik, penyekat beta, penghambat ACE, penyekat saluran kalsium, agen penurun kolesterol, vasodilator koronari, ubat antidiabetik (termasuk insulin), ubat antiepileptik dan antagonis glikoprotein IIb / IIIa tanpa bukti interaksi negatif yang signifikan secara klinikal.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Kehamilan
Oleh kerana tidak ada data klinikal mengenai pendedahan clopidogrel pada kehamilan, maka lebih baik tidak menggunakan clopidogrel semasa kehamilan sebagai langkah pencegahan.
Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan berbahaya langsung atau tidak langsung terhadap kehamilan, perkembangan embrio / janin, kelahiran atau selepas kelahiran (lihat bahagian 5.3).
Masa makan
Tidak diketahui sama ada clopidogrel diekskresikan dalam susu manusia. Kajian haiwan menunjukkan bahawa clopidogrel diekskresikan dalam susu. Sebagai langkah berjaga-jaga, penyusuan susu ibu tidak boleh diteruskan semasa rawatan dengan Plavix.
Kesuburan
Dalam kajian haiwan, clopidogrel tidak menunjukkan kesuburan yang terganggu.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Clopidogrel tidak mempunyai atau tidak dapat mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Ringkasan profil keselamatan
Clopidogrel telah dinilai keselamatannya di lebih daripada 44,000 pesakit yang telah mengikuti ujian klinikal, termasuk lebih dari 12,000 yang dirawat selama 1 tahun atau lebih. Dalam kajian CAPRIE, clopidogrel pada dos 75 mg / hari secara keseluruhannya setanding dengan ASA 325 mg / hari tanpa mengira usia, jantina dan bangsa pesakit. Reaksi buruk yang berkaitan secara klinikal yang diperhatikan dalam kajian CAPRIE, CURE, CLARITY, KOMIT dan AKTIF-A dibincangkan di bawah.
Sebagai tambahan kepada pengalaman ujian klinikal, reaksi buruk telah dilaporkan secara spontan.
Pendarahan adalah reaksi yang paling sering dilaporkan dalam ujian klinikal dan pengalaman selepas pemasaran, di mana ia dilaporkan terutamanya pada bulan pertama rawatan.
Dalam kajian CAPRIE pada pesakit clopidogrel dan pesakit ASA, kejadian keseluruhan corak pendarahan adalah 9.3%. Kejadian kes yang teruk sama dengan clopidogrel dan ASA.
Dalam kajian CURE, tidak ada pendarahan besar yang berlebihan dengan clopidogrel plus ASA dalam 7 hari selepas cantuman bypass arteri koronari pada pesakit yang menghentikan terapi selama lebih dari 5 hari sebelum pembedahan.Pada pesakit yang masih menjalani terapi dalam 5 hari sebelum pembedahan pintasan, kejadiannya adalah 9,6% untuk clopidogrel plus ASA dan 6,3% untuk plasebo ditambah ASA.
Dalam kajian CLARITY, terdapat peningkatan keseluruhan pendarahan pada kumpulan clopidogrel plus ASA berbanding kumpulan plasebo plus ASA. Kejadian pendarahan utama adalah serupa di antara kumpulan. Hasil ini konsisten di seluruh subkumpulan pesakit yang ditentukan oleh ciri-ciri awal dan mengikut jenis terapi fibrinolitik atau heparin.
Dalam kajian COMMIT, kadar keseluruhan pendarahan utama bukan serebrum atau pendarahan serebrum rendah dan serupa pada kedua-dua kumpulan.
Dalam kajian ACTIVE-A, kadar keseluruhan pendarahan utama lebih tinggi pada kumpulan clopidogrel + ASA berbanding kumpulan plasebo + ASA (6.7% vs 4.3%). Pendarahan utama terutamanya berasal dari ekstrakranial pada kedua-dua kumpulan (5.3% dalam kumpulan clopidogrel + ASA; 3.5% pada kumpulan plasebo + ASA), kebanyakannya berlaku di saluran gastrointestinal (3.5% vs 1.8%). Pendarahan intrakranial yang berlebihan diperhatikan pada kumpulan clopidogrel + ASA berbanding kumpulan plasebo + ASA (masing-masing 1.4% vs 0.8%). Tidak terdapat perbezaan yang signifikan secara statistik antara kumpulan dalam kadar pendarahan maut (1.1% pada kumpulan clopidogrel + ASA dan 0.7% pada kumpulan plasebo + ASA) dan strok hemoragik (masing-masing 0.8% dan 0.6%).
Jadual tindak balas buruk
Reaksi buruk yang diamati dalam kajian klinikal atau yang dilaporkan secara spontan ditunjukkan dalam jadual di bawah. Kekerapan mereka ditentukan menggunakan konvensyen berikut: biasa (≥1 / 100,
* Maklumat mengenai clopidogrel dengan frekuensi "tidak diketahui".
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki yang berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting. Ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. "Lampiran V .
04.9 Overdosis
Overdosis clopidogrel boleh menyebabkan masa pendarahan yang berpanjangan dan komplikasi pendarahan akibatnya. Sekiranya pendarahan diperhatikan, terapi yang sesuai harus dipertimbangkan.
Tidak ada penawar yang diketahui terhadap aktiviti farmakologi clopidogrel. Apabila diperlukan pembetulan cepat dari masa pendarahan yang berpanjangan, transfusi platelet dapat membalikkan kesan clopidogrel.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapi: agen antiplatelet, tidak termasuk heparin.
Kod ATC: B01AC / 04.
Mekanisme tindakan
Clopidogrel adalah prodrug, salah satu metabolitnya adalah penghambat pengagregatan platelet.
Clopidogrel mesti dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit aktif yang menghalang agregasi platelet.
Metabolit aktif clopidogrel secara selektif menghalang pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor platelet P2Y12, dan akibatnya menghalang pengaktifan ADP dari kompleks glikoprotein GPIIb-IIIa, dan dengan itu agregasi platelet dihambat.
Kerana pengikatan yang tidak dapat dipulihkan, platelet yang terkena clopidogrel terjejas sepanjang hayatnya (kira-kira 7-10 hari) dan pemulihan fungsi platelet normal berlaku dengan kursus yang bergantung pada pergantian platelet. Pengagregatan platelet yang disebabkan oleh agonis selain ADP juga dihambat dengan menyekat penguatan pengaktifan platelet kerana ADP yang dilepaskan.
Oleh kerana metabolit aktif dihasilkan oleh aktiviti enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau mengalami penghambatan oleh produk perubatan lain, tidak semua pesakit akan mengalami perencatan platelet yang mencukupi.
Sifat farmakodinamik
Dosis berulang 75 mg sehari menghasilkan penghambatan agregasi platelet yang disebabkan ADP dari hari pertama; perencatan meningkat secara bertahap sehingga stabil antara hari ketiga dan ketujuh. Dalam keadaan stabil ini, tahap perencatan min yang diperhatikan dengan dos 75 mg sehari berkisar antara 40-60%. Pengagregatan platelet dan masa pendarahan secara beransur-ansur kembali ke garis dasar biasanya dalam 5 hari setelah menghentikan rawatan.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Keselamatan dan keberkesanan clopidogrel dinilai dalam 5 kajian double-blind yang melibatkan lebih daripada 88,000 pesakit: kajian CAPRIE, membandingkan clopidogrel dan ASA, dan kajian perbandingan CURE, CLARITY, COMMIT dan ACTIVE-A. Antara clopidogrel dan plasebo, kedua-duanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA dan terapi standard yang lain.
Infark miokard (MI) baru-baru ini, strok baru-baru ini atau penyakit arteri periferal yang didokumentasikan
Kajian CAPRIE melibatkan 19.185 pesakit dengan aterothrombosis yang ditunjukkan oleh infark miokard baru-baru ini (
Clopidogrel secara signifikan mengurangkan kejadian kejadian iskemia baru (gabungan "titik akhir" infark miokard, strok iskemia dan kematian vaskular) berbanding dengan ASA. Dalam niat untuk merawat analisis, 939 kejadian diperhatikan pada kumpulan clopidogrel dan 1.020 peristiwa dengan ASA, (pengurangan risiko relatif (RRR) 8.7%, [95% CI: 0.2 hingga 16.4]; p = 0.045), yang sesuai, untuk setiap 1.000 pesakit yang dirawat selama 2 tahun, dengan 10 pesakit tambahan [CI: 0 hingga 20] yang dihalang daripada kejadian iskemia baru. Analisis jumlah kematian sebagai titik akhir sekunder tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan antara clopidogrel (5.8%) dan ASA (6.0%).
Dalam "analisis subkumpulan yang dilakukan untuk patologi yang memenuhi syarat (infark miokard, strok iskemia dan penyakit arteri perifer) manfaatnya nampak lebih konsisten (mencapai kepentingan statistik pada p = 0,003) pada pesakit yang mendaftar untuk penyakit arteri periferal (terutama bagi mereka yang mempunyai sejarah infarksi miokardium (RRR = 23.7%; CI: 8.9 hingga 36.2) dan kurang konsisten (tidak berbeza dengan ASA) pada pesakit strok (RRR = 7.3%; CI: dari - 5.7 hingga 18.7 [p = 0.258]). Pada pesakit terdaftar dalam kajian ini hanya berdasarkan infark miokard baru-baru ini, clopidogrel secara numerik lebih rendah, tetapi tidak berbeza secara statistik dari ASA (RRR = - 4.0%; CI: - 22.5 hingga 11.7 [p = 0.639]) Selain itu, analisis subkumpulan berdasarkan usia menunjukkan bahawa manfaat clopidogrel pada pesakit berusia lebih dari 75 tahun adalah lebih rendah daripada yang dilihat pada pesakit berusia ≤75 tahun.
Oleh kerana kajian CAPRIE tidak dirancang untuk menilai keberkesanan dalam subkumpulan individu, tidak jelas apakah perbezaan pengurangan risiko relatif untuk pelbagai syarat yang memenuhi syarat adalah nyata atau disebabkan oleh kebetulan.
Sindrom koronari akut
Kajian CURE dilakukan pada 12.562 pesakit dengan sindrom koronari akut tanpa peningkatan segmen ST (angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q), yang mengalami episod sakit dada mereka yang paling baru atau gejala yang sesuai dengan iskemia dalam 24 jam. jam. Pesakit dikehendaki melakukan perubahan ECG yang selaras dengan iskemia baru atau peningkatan enzim jantung atau troponin I atau T sekurang-kurangnya 2 kali ULN. Pesakit secara rawak untuk rawatan clopidogrel (dos pemuatan 300 mg diikuti 75 mg / hari, N = 6259) atau plasebo (N = 6303), kedua-duanya diberikan dalam kombinasi dengan ASA (75-325 mg sekali sehari) dan terapi standard lain. Pesakit dirawat sehingga satu tahun. Dalam kajian CURE, 823 pesakit (6,6%) menerima serentak terapi antagonis reseptor GPIIb / IIIa. Heparin diberikan pada lebih daripada 90% pesakit dan peratusan relatif Tembakan antara clopidogrel dan plasebo tidak banyak dipengaruhi oleh terapi heparin bersamaan.
Jumlah pesakit yang mengalami titik akhir utama (kematian kardiovaskular, infark miokard, atau strok) adalah 582 (9.3%) pada kumpulan clopidogrel dan 719 (11.4%) dalam kumpulan plasebo., Dengan penurunan risiko relatif 20% (95% CI 10% hingga 28%; p = 0,00009) untuk kumpulan clopidogrel (pengurangan risiko relatif 17% ketika pesakit dirawat secara konservatif, 29% ketika menjalani angioplasti koronari transluminal perkutan (PTCA) dengan atau tanpa stent dan 10% ketika menjalani bypass arteri koronari cantuman (CABG) Kejadian kardiovaskular baru (titik akhir utama) dicegah dengan penurunan risiko relatif 22% (CI: 8.6 hingga 33.4), 32% (CI: 12.8 hingga 46.4), 4% (CI: -26.9 hingga 26.7), 6% (CI: -33.5 hingga 34.3) dan 14% (CI: -31.6 hingga 44.2), semasa selang kajian masing-masing 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, dan 9- 12 bulan Oleh itu, sebagai tambahan kepada rawatan selama 3 bulan, os berkhidmat dalam kumpulan clopidogrel + ASA tidak meningkat lagi sementara risiko pendarahan berterusan (lihat bahagian 4.4).
Penggunaan clopidogrel dalam CURE dikaitkan dengan penurunan keperluan untuk rawatan trombolitik (RRR = 43.3%; CI: 24.3% hingga 57.5%) dan perencat GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; CI: 6.5%, 28.3 %).
Bilangan pesakit yang mengalami titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, strok atau iskemia refraktori) adalah 1.035 (16.5%) pada kumpulan clopidogrel dan 1,187 (18.8%) dalam kumpulan plasebo, dengan penurunan risiko relatif 14 % (95% CI 6% hingga 21%, p = 0.0005) untuk kumpulan clopidogrel. Manfaat ini ditentukan terutamanya oleh penurunan yang signifikan secara statistik dalam "kejadian infark miokard" [287 (4,6%) pada kumpulan clopidogrel dan 363 ( 5.8%) dalam kumpulan plasebo]. Tidak ada kesan pada kadar kemasukan semula ke hospital untuk angina yang tidak stabil.
Hasil yang diperoleh pada populasi dengan ciri yang berbeza (mis. Angina tidak stabil atau infark miokard tanpa gelombang Q, tahap risiko rendah atau tinggi, diabetes, keperluan untuk revaskularisasi, usia, seks, dll.) Didapati sesuai dengan hasil "Primer Secara khusus, dalam analisis post-hoc terhadap 2,172 pesakit (17% daripada jumlah populasi kajian CURE) yang telah menjalani penempatan stent (Stent-CURE), data menunjukkan RRR yang signifikan sebanyak 26.2% menyokong clopidogrel lebih daripada plasebo untuk titik akhir ko-primer (kematian kardiovaskular, infark miokard, strok) dan RRR yang signifikan sebanyak 23.9% untuk titik akhir ko-primer kedua (kematian kardiovaskular, infark miokard, strok atau iskemia. Selanjutnya, profil keselamatan clopidogrel dalam ini subkumpulan pesakit tidak mendedahkan masalah tertentu.Oleh itu, hasil yang diperoleh oleh subkumpulan ini sesuai dengan hasil keseluruhan. ssivi kajian.
Manfaat yang diamati dengan clopidogrel adalah bebas daripada penggunaan terapi kardiovaskular akut dan jangka panjang yang lain (seperti heparin / LMWH, antagonis glikoprotein IIb / IIIa, ubat penurun lipid, penyekat beta, dan perencat ACE). Keberkesanan clopidogrel adalah bebas dari dos ASA (75-325 mg sekali sehari).
Pada pesakit dengan peningkatan MI segmen ST akut, keselamatan dan keberkesanan clopidogrel dinilai dalam 2 kajian rawak, double-blind, plasebo terkawal, CLARITY dan COMMIT.
Kajian CLARITY mendaftarkan 3.491 pesakit yang hadir dalam 12 jam dari permulaan MI peningkatan segmen ST dan merupakan calon terapi trombolitik.Pesakit menerima clopidogrel (300 mg dos pemuatan, diikuti oleh 75 mg / hari, n = 1752) atau plasebo (n = 1739), keduanya digabungkan dengan ASA (150 hingga 325 mg dos pemuatan, diikuti oleh 75 -162 mg / hari) , ubat fibrinolitik dan, jika perlu, heparin. Pesakit diperhatikan selama 30 hari. Titik akhir utama adalah berlakunya salah satu peristiwa berikut: oklusi arteri yang berkaitan dengan infark, dijumpai pada angiografi pra-pelepasan, atau kematian, atau berulang MI sebelum angiografi koronari. Bagi pesakit yang tidak menjalani angiografi koronari, titik akhir utama adalah kematian atau berulang MI pada hari ke-8 atau keluar dari hospital. Populasi pesakit merangkumi 19.7% wanita dan 29.2% pesakit ≥ 65 tahun. Secara keseluruhan 99.7% pesakit menerima fibrinolitik (fibrin spesifik: 68.7%, fibrin bukan spesifik: 31.1%), 89.5% heparin, penyekat beta 78.7%, perencat ACE 54.7% dan statin 63%.
Kejadian titik akhir primer adalah lima belas peratus (15.0%) pada pesakit dalam kumpulan clopidogrel dan 21.7% pada pesakit dalam kumpulan plasebo, dengan penurunan mutlak 6.7% dan pengurangan risiko 36% memihak kepada clopidogrel (95% CI: 24, 47%; parteries yang berkaitan dengan serangan jantung. Manfaat ini konsisten di semua subkumpulan yang ditentukan termasuk umur dan jantina, lokasi serangan jantung dan jenis subkumpulan fibrinolitik. Atau heparin yang digunakan.
Kajian COMMIT dengan reka bentuk faktorial 2x2 mendaftarkan 45.852 pesakit yang menunjukkan dalam 24 jam dari permulaan gejala MI yang disyaki, dengan sokongan untuk kelainan ECG (contohnya, kenaikan segmen ST, penurunan segmen ST, atau penyumbatan). Cawangan kiri). Pesakit menerima clopidogrel (75 mg / hari, n = 22.961) atau plasebo (n = 22.891), dalam kombinasi dengan ASA (162 mg / hari), selama 28 hari atau sehingga keluar dari hospital. Titik akhir ko-primer mati akibat sebarang sebab dan kejadian pertama serangan jantung, strok atau kematian.Penduduk merangkumi 27.8% wanita, 58.4% pesakit berusia ≥ 60 tahun (26% ≥ 70 tahun) dan 54.5% pesakit menerima fibrinolitik.
Clopidogrel secara signifikan mengurangkan risiko kematian relatif dari sebarang sebab sebanyak 7% (p = 0,029), dan risiko relatif gabungan serangan jantung, strok atau kematian sebanyak 9% (p = 0,002), dengan penurunan mutlak 0,5 % dan 0.9%, masing-masing. Manfaat ini selaras dengan usia, jantina dan penggunaan atau fibrinolitik sebaliknya dan dilihat seawal 24 jam pertama.
Fibrilasi atrium
Kajian ACTIVE-W dan ACTIVE-A, kajian terpisah dalam program ACTIVE, merangkumi pesakit dengan fibrilasi atrium (AF) yang mempunyai sekurang-kurangnya satu faktor risiko kejadian vaskular. Berdasarkan kriteria pendaftaran, doktor memasukkan pesakit dalam kajian ACTIVE-W jika mereka layak mendapat rawatan dengan antagonis vitamin K (AVK) (seperti warfarin). Kajian ACTIVE-A merangkumi pesakit yang tidak dapat menerima rawatan AVK kerana mereka tidak dapat atau tidak mahu menjalani rawatan tersebut.
Kajian ACTIVE-W menunjukkan bahawa rawatan antikoagulan dengan antagonis vitamin K lebih berkesan daripada rawatan dengan clopidogrel dan ASA.
ACTIVE-A (n = 7,554) adalah kajian terkawal multisenter, rawak, double-blind, plasebo yang membandingkan clopidogrel 75mg / hari + ASA (N = 3,772) dengan plasebo + ASA (N = 3,782). Dos ASA yang disyorkan berkisar antara 75 hingga 100 mg / hari. Pesakit dirawat sehingga 5 tahun.
Pesakit yang secara rawak ke program AKTIF diminta untuk mendokumentasikan AF, mis. AF kekal atau sekurang-kurangnya 2 episod AF berselang yang berlaku dalam 6 bulan terakhir dan mesti mempunyai sekurang-kurangnya salah satu faktor risiko berikut:
• umur ≥ 75 tahun atau
• berumur antara 55 hingga 74 tahun e
- diabetes mellitus yang memerlukan terapi ubat o
- MI yang terdokumen sebelumnya atau penyakit jantung koronari yang didokumentasikan;
• dirawat untuk hipertensi sistemik;
• strok sebelumnya, serangan iskemia sementara (TIA) atau embolisme sistemik bukan CNS;
• disfungsi ventrikel kiri dengan pecahan pelepasan ventrikel kiri
• arteriopati obliteratif periferi yang didokumentasikan.
Skor CHADS2 min ialah 2.0 (jarak 0-6).
Kriteria pengecualian utama bagi pesakit terdiri daripada ulser peptik yang didokumentasikan dalam 6 bulan sebelumnya; pendarahan intraserebral sebelumnya; trombositopenia yang ketara (bilangan platelet
Tujuh puluh tiga peratus (73%) pesakit yang terdaftar dalam kajian ACTIVE-A tidak layak mengambil AVK berikutan penilaian perubatan, ketidakmampuan untuk mematuhi pemantauan INR (International Normalized Ratio), kecenderungan jatuh atau mengalami trauma kepala, atau pendarahan spesifik risiko; bagi 26% pesakit keputusan doktor berdasarkan keengganan pesakit untuk mengambil VKA.
41.8% populasi kajian adalah wanita. Umur rata-rata adalah 71 tahun, 41.6% pesakit berusia ≥75 tahun. Secara keseluruhan, 23% pesakit dirawat dengan antiarrhythmics, 52.1% dengan beta blocker, 54.6% dengan ACE inhibitor dan 25% dengan statin.
Jumlah pesakit yang mencapai titik akhir primer (masa untuk strok pertama, MI, embolisme sistemik bukan CNS, atau kematian vaskular) adalah 832 pesakit (22.1%) pada clopidogrel + ASA dan 924 pesakit (24.4%) di plasebo + ASA kumpulan (pengurangan risiko relatif 11.1%; 95% CI 2.4% -19.1%; p = 0.013), terutamanya disebabkan oleh penurunan besar berlaku pada 296 pesakit (7.8%) yang dirawat dengan clopidogrel + ASA dan 408 pesakit (10.8%) dirawat dengan plasebo + ASA (pengurangan risiko relatif 28.4%; 95% CI, 16.8% -38.3%; p = 0.00001).
Populasi kanak-kanak
Dalam kajian dosis tambahan terhadap 86 bayi yang baru lahir atau bayi hingga usia 24 bulan berisiko trombosis (PICOLO), clopidogrel dinilai pada dos berturut-turut 0,01, 0,1 dan 0,2 mg / kg pada neonatus. Dan pada bayi dan 0,15 mg / kg pada neonatus sahaja. Dos 0.2 mg / kg mencapai peratusan peratus rata-rata 49.3% (agregasi platelet disebabkan oleh 5mcM ADP), setanding dengan orang dewasa yang mengambil Plavix 75 mg / hari. Dalam kajian secara rawak, kumpulan dua-buta, selari (CLARINET 906 pesakit pediatrik (neonatus dan bayi) dengan penyakit jantung kongenital sianotik yang dilemahkan dengan shunt arteri paru sistemik secara rawak untuk menerima clopidogrel 0.2 mg / kg (n = 467) atau plasebo (n = 439) dengan terapi latar belakang yang bersamaan hingga saat ini fasa pembedahan kedua. Masa min dari implantasi shunt paliatif hingga pertama kali pentadbiran ubat adalah 20 hari. Kira-kira 88% pesakit menerima ASA bersamaan (antara 1 dan 23 mg / kg / hari). Tidak ada perbezaan yang signifikan antara kumpulan untuk titik akhir utama kematian, trombosis shunt, atau campur tangan jantung yang berkaitan sebelum usia 120 hari setelah kejadian yang dianggap bersifat trombotik (89 [19.1%] untuk kumpulan clopidogrel dan 90 [20.5%] untuk kumpulan plasebo) (lihat bahagian 4.2). reaksi buruk yang paling kerap dilaporkan pada kumpulan clopidogrel dan plasebo, bagaimanapun, terdapat tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam kadar pendarahan antara kumpulan. Dalam tindak lanjut keselamatan jangka panjang kajian ini, 26 pesakit dengan shunt yang masih ditempatkan pada usia satu tahun menerima clopidogrel hingga usia 18 bulan. Tidak ada masalah keselamatan yang dicatat dalam tempoh susulan yang panjang ini.
Kajian CLARINET dan PICOLO dilakukan dengan menggunakan larutan clopidogrel. Dalam kajian bioavailabiliti relatif pada orang dewasa, larutan clopidogrel menunjukkan tahap penyerapan yang setanding dan kadar penyerapan metabolit yang beredar (tidak aktif) yang lebih tinggi daripada tablet berlesen.
05.2 Sifat farmakokinetik
Penyerapan
Selepas dos oral tunggal dan berulang 75 mg / hari, clopidogrel cepat diserap. Puncak paras ubat seperti itu (kira-kira 2.2-2.5 ng / ml setelah satu dos oral 75 mg) berlaku kira-kira 45 minit selepas pemberian. Penyerapan sekurang-kurangnya 50% berdasarkan perkumuhan metabolit clopidogrel dalam air kencing.
Pembahagian
Dalam vitratau, clopidogrel dan metabolit utamanya (tidak aktif) mengikat secara terbalik kepada protein plasma manusia (masing-masing 98% dan 94%). Ikatan itu tidak tepu secara in vitro dalam pelbagai kepekatan.
Biotransformasi
Clopidogrel dimetabolisme secara meluas oleh hati. In vitro Dan dalam vivo, clopidogrel dimetabolisme oleh dua jalur metabolik utama: satu esterase dimediasi yang membawa kepada hidrolisis menjadi turunan asid karboksilatnya yang tidak aktif (85% metabolit yang beredar), dan satu dimediasi oleh beberapa sitokrom P450. -clopidogrel Transformasi seterusnya metabolit antara 2-oxo-clopidogrel membawa kepada pembentukan metabolit aktif, turunan thiol dari clopidogrel. In vitro jalan metabolik ini dimediasi oleh CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Metabolit thiol aktif yang diasingkan dalam vitratau, ia mengikat dengan cepat dan tidak dapat dipulihkan kepada reseptor platelet, dengan penghambatan agregasi platelet.
Berikutan pemberian clopidogrel dos 300 mg tunggal, Cmax metabolit aktif dua kali lebih tinggi selepas pemberian dos penyelenggaraan 75 mg selama 4 hari. Cmax diperhatikan kira-kira 30 hingga 60 minit selepas pentadbiran.
Penghapusan
Pada manusia, setelah dos oral clopidogrel berlabel 14C, kira-kira 50% diekskresikan dalam air kencing dan kira-kira 46% pada najis dalam masa 120 jam selepas dos. Selepas satu dos 75 mg, clopidogrel mempunyai waktu paruh sekitar 6 Waktu paruh penghapusan metabolit utama (tidak aktif) metabolit adalah lapan jam selepas pemberian dos tunggal dan berulang.
Farmakogenetik
CYP2C19 terlibat dalam pembentukan metabolit aktif dan metabolit perantaraan 2-oxo-clopidogrel. Farmakokinetik metabolit aktif kesan clopidogrel dan antiplatelet, seperti yang diukur dengan kaedah agregasi platelet ex vivo, berbeza mengikut genotip CYP2C19. Alel CYP2C19 * 1 bertanggungjawab untuk metabolisme berfungsi sepenuhnya sementara alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 tidak berfungsi. Alel CYP2C19 * 2 dan CYP2C19 * 3 merangkumi majoriti alel terjejas dalam metabolisme miskin Kaukasia (85%) dan di Asia (99%). Alel lain yang berkaitan dengan metabolisme yang tidak ada atau berkurang kurang kerap berlaku dan merangkumi CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 dan * 8. Metaboliser yang lemah akan mempunyai dua alel yang tidak berfungsi Frekuensi yang diterbitkan untuk CYP2C19 genotip yang tergolong dalam metabolisme yang lemah adalah kira-kira 2% untuk Kaukasia, 4% untuk Orang Hitam dan 14% untuk Ujian Cina tersedia untuk mengenal pasti genotip CYP2C19 pesakit.
Kajian silang mengenai 40 subjek sihat, 10 subjek untuk setiap 4 kumpulan metabolisme CYP2C19 (ultra-cepat, luas, pertengahan dan lambat), menilai tindak balas farmakokinetik dan antiplatelet menggunakan clopidogrel 300 mg diikuti oleh 75 mg / hari dan 600 mg diikuti dengan 150mg / hari selama 5 hari (keadaan stabil) untuk setiap kumpulan. Tidak ada perbezaan yang besar dalam pendedahan metabolit aktif dan penghambatan agregasi platelet (PAH) antara metabolisme ultra-cepat, luas, dan pertengahan. Pada metabolisme yang lemah, pendedahan kepada metabolit aktif menurun sebanyak 63%. Tindak balas antiplatelet setelah rejimen dos 300 mg / 75 mg clopidogrel menurun pada metabolisme yang buruk dengan PAH rata-rata (5 μM ADP) sebanyak 24% (24 jam) dan 37% (hari ke-5) berbanding dengan "PAH yang terdapat pada metabolisme yang luas oleh 39% (24 jam) dan 58% (hari ke-5) dan yang diperhatikan pada metabolisme perantaraan sebanyak 37% (24 jam) dan 60% (hari ke-5).
Apabila metabolis yang lemah menerima rejimen dos 600 mg / 150 mg, paparan metabolit aktif lebih tinggi daripada pendedahan yang dilihat pada kumpulan clopidogrel 300 mg / 75 mg. Di samping itu, PAH adalah 32% (24 jam) dan 61% (hari ke-5), nilai yang lebih tinggi daripada yang diperhatikan pada kumpulan metabolisme miskin yang dirawat dengan rejimen dos 300 mg / 75 mg dan serupa dengan kumpulan lain metabolisme CYP2C19 yang dirawat dengan rejimen dos 300 mg / 75 mg Hasil dari kajian klinikal tidak menetapkan dos yang sesuai untuk populasi pesakit ini.
Selaras dengan hasil di atas, meta-analisis termasuk 6 kajian dengan sejumlah 335 subjek yang dirawat dengan clopidogrel pada keadaan stabil, menunjukkan penurunan pendedahan kepada metabolit aktif sebanyak 28% untuk metabolisme perantaraan dan 72% untuk metabolisme perantaraan. sementara penghambatan agregasi platelet (5 μM ADP) menurun dengan perbezaan PAH masing-masing sebanyak 5.9% dan 21.4% berbanding dengan metabolis yang luas.
Pengaruh genotip CYP2C19 terhadap hasil klinikal pada pesakit yang dirawat clopidogrel belum dinilai dalam ujian klinikal prospektif, rawak, terkawal. Walau bagaimanapun, terdapat sejumlah analisis retrospektif untuk menilai kesan ini pada pesakit yang dirawat clopidogrel yang ada hasil genotip : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) dan AKTIF-A (n = 601), dan sejumlah kohort yang diterbitkan kajian.
Dalam kajian TRITON-TIMI 38 dan dalam 3 kajian kohort (Collet, Sibbing, Giusti) kumpulan gabungan pesakit dengan metabolisme menengah dan lambat melaporkan kejadian kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi (kematian, infark miokard dan strok) atau trombosis stent dibandingkan. kepada metabolisme yang luas.
Dalam kajian CHARISMA dan dalam kajian kohort (Simon), peningkatan kejadian kejadian hanya diperhatikan pada metabolisme yang buruk berbanding dengan metabolis yang luas.
Dalam kajian CURE, CLARITY, ACTIVE-A dan dalam salah satu kajian kohort (Trenk) tidak ada peningkatan kejadian kejadian yang diperhatikan berdasarkan status metaboliser.
Tidak satu pun dari analisis ini berukuran cukup untuk mengesan perbezaan hasil metabolisme yang buruk.
Populasi khas
Farmakokinetik metabolit aktif clopidogrel tidak diketahui pada populasi khas ini.
Kegagalan buah pinggang
Selepas dos harian berulang 75 mg / hari clopidogrel pada subjek dengan disfungsi buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin 5 hingga 15 ml / min), penghambatan agregasi platelet yang disebabkan ADP adalah lebih rendah (25%) daripada yang diperhatikan pada subjek yang sihat, bagaimanapun, pemanjangan masa pendarahan adalah serupa dengan yang dilihat pada subjek sihat yang menerima clopidogrel 75 mg / hari. Di samping itu, toleransi klinikal adalah baik pada semua pesakit.
Kekurangan hepatik
Setelah dos berulang clopidogrel 75 mg / hari selama 10 hari pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk, penghambatan agregasi platelet yang disebabkan ADP adalah serupa dengan yang diamati pada subjek yang sihat.
Perpanjangan min masa pendarahan juga serupa antara kedua-dua kumpulan.
Perlumbaan
Kelaziman alel CYP2C19 yang menyebabkan aktiviti metabolik CYP2C19 berkurang dan pertengahan berbeza mengikut kaum / etnik (lihat Farmakogenetik). Dari literatur, data terhad tersedia di populasi Asia untuk menilai implikasi klinikal genotip CYP ini pada kejadian klinikal.
05.3 Data keselamatan praklinikal
Dalam kajian bukan klinikal pada tikus dan babun, pengubahsuaian parameter hati adalah kesan yang paling sering diperhatikan. Ini berlaku untuk dos sekurang-kurangnya 25 kali lebih tinggi daripada dos klinikal yang sepadan 75 mg / hari. Diberikan kepada manusia, dan merupakan akibat dari kesan pada enzim metabolik hepatik. Tiada kesan clopidogrel pada enzim metabolik hepatik pada manusia pada dos terapi.
Pada dos yang sangat tinggi, toleransi gastrik yang lemah (gastritis, erosi gastrik dan / atau muntah) telah dilaporkan pada tikus dan babun.
Tiada kesan karsinogenik yang diamati berikutan pemberian clopidogrel pada tikus selama 78 minggu dan pada tikus selama 104 minggu hingga dos 77 mg / kg / hari (mewakili sekurang-kurangnya 25 kali pendedahan yang berlaku pada dos klinikal. 75 mg / hari pada manusia).
Clopidogrel dinilai dalam satu siri kajian genotoksisiti di vitro dan dalam vivatau, ia tidak menunjukkan aktiviti genotoksik.
Clopidogrel tidak menunjukkan kesan pada kesuburan pada tikus jantan dan betina dan tidak menunjukkan kesan teratogenik pada tikus atau arnab. Semasa diberikan kepada tikus yang menyusui clopidogrel menyebabkan sedikit kelewatan dalam perkembangan keturunan. Kajian farmakokinetik khusus yang dilakukan dengan klopidogrel berlabel telah menunjukkan bahawa sebatian utama dan metabolitnya diekskresikan dalam susu. Oleh itu, kesan langsung (ketoksikan ringan) atau tidak langsung (kurang sedap) tidak dapat dikecualikan.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
Nukleus:
mannitol (E421);
makrogol 6000;
selulosa mikrokristalin;
minyak kastor terhidrogenasi;
hidroksipropilselulosa yang rendah pengganti.
Salutan:
hypromellose (E464);
laktosa monohidrat;
triacetin (E1518);
titanium dioksida (E171);
oksida besi merah (E172).
Ejen penggilap:
lilin carnauba.
06.2 Ketidaksesuaian
Tidak relevan.
06.3 Tempoh sah
3 tahun.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Dalam lepuh PVC / PVDC / aluminium, simpan di bawah suhu 30 ° C.
Dalam lepuh aluminium / aluminium, produk ubat ini tidak memerlukan syarat penyimpanan khas.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh aluminium / aluminium dalam kotak kadbod yang mengandungi 7, 14, 28, 30, 84, 90 dan 100 tablet bersalut filem.
Lepuh PVC / PVDC / aluminium atau lepuh dosis tunggal berlubang aluminium dalam kotak kadbod yang mengandungi tablet bersalut filem 50x1.
Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Perancis
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
EU / 1/98 / 69 / 001a - Kotak dari 28 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98 / 69 / 001b - Kadbod 28 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98/69 / 002a - Kadbod tablet bersalut filem 50x1 dalam lepuh PVC / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98 / 69 / 002b - Kadbod tablet bersalut filem 50x1 dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98/69 / 003a - Karton 84 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98 / 69 / 003b - Kadbod 84 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98 / 69 / 004a - Kadbod 100 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
EU / 1/98 / 69 / 004b - Kadbod 100 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98/69 / 005a - Kadbod 30 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
EU / 1/98 / 69 / 005b - Kadbod 30 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98/69 / 006a - Karton 90 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
EU / 1/98 / 69 / 006b - Kadbod 90 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98 / 69 / 007a - Kadbod 14 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
EU / 1/98 / 69 / 007b - Kadbod 14 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
EU / 1/98 / 69 / 011a - Kadbod 7 tablet bersalut filem dalam lepuh PVC / PVDC / Al
EU / 1/98 / 69 / 011b - Kadbod 7 tablet bersalut filem dalam lepuh aluminium / aluminium
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Tarikh kebenaran pertama: 15 Julai 1998
Tarikh pembaharuan terakhir: 15 Julai 2008
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
D.CCE Oktober 2015
