ZEFFIX - RISALAH PAKEJ - RISALAH

Utama / risalah / 2021

Zeffix - Risalah Pakej

Petunjuk Kontraindikasi Langkah berjaga-jaga Interaksi Amaran Dos dan kaedah penggunaan Overdosis Kesan yang Tidak Diingini Kehidupan dan Penyimpanan Rak

Bahan aktif: Lamivudine

Tablet bersalut filem Zeffix 100 mg

Sisip pakej Zeffix tersedia untuk saiz pek:

Tablet bersalut filem Zeffix 100 mg
Larutan oral Zeffix 5 mg / ml

Mengapa Zeffix digunakan? Untuk apa itu?

Bahan aktif yang terkandung dalam Zeffix adalah lamivudine.

Zeffix digunakan untuk merawat jangkitan hepatitis B kronik (berpanjangan) pada orang dewasa.

Zeffix adalah ubat antivirus yang menekan virus hepatitis B dan tergolong dalam kumpulan ubat-ubatan yang disebut analog nukleosida analog transcriptase inhibitor (NRTI).

Hepatitis B disebabkan oleh virus yang menjangkiti hati, menyebabkan jangkitan kronik (tahan lama), dan dapat merosakkan hati. Zeffix dapat digunakan pada orang yang hatinya rusak tetapi masih berfungsi secara normal (penyakit hati yang dikompensasi) dan dalam kombinasi dengan ubat lain pada orang yang hati mereka rosak dan tidak berfungsi secara normal (penyakit hati dekompensasi).

Rawatan dengan Zeffix dapat mengurangkan jumlah virus hepatitis B di dalam badan. Ini akan menyebabkan pengurangan kerosakan hati dan peningkatan fungsi hati. Tidak semua orang bertindak balas terhadap rawatan dengan Zeffix dengan cara yang sama. Doktor anda akan memeriksa keberkesanan rawatan dengan ujian darah biasa.

Kontraindikasi Apabila Zeffix tidak boleh digunakan

Jangan ambil Zeffix

jika anda alah kepada lamivudine atau mana-mana ramuan lain dari ubat ini
- Bercakap dengan doktor anda jika anda fikir ini berlaku untuk anda.

Langkah berjaga-jaga untuk digunakan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Zeffix

Sebilangan orang yang mengambil Zeffix atau ubat lain yang serupa berisiko tinggi mengalami kesan sampingan yang serius. Anda perlu mengetahui risiko tambahan ini:

jika anda pernah menghidapi jenis penyakit hati lain seperti hepatitis C
jika anda berlebihan berat badan (terutamanya jika anda seorang wanita).
- Beritahu doktor anda sekiranya ada yang berlaku untuk anda. Anda mungkin memerlukan pemeriksaan lanjut, termasuk ujian darah, semasa anda mengambil ubat tersebut.

Jangan berhenti mengambil Zeffix tanpa nasihat doktor anda, kerana ada risiko hepatitis anda menjadi lebih teruk.Jika anda berhenti mengambil Zeffix, doktor anda akan memantau anda sekurang-kurangnya empat bulan untuk memeriksa sebarang masalah. Ini akan melibatkan pengambilan sampel darah untuk memeriksa kenaikan kadar enzim hati, yang mungkin menunjukkan kerosakan hati. Lihat bahagian 3 untuk maklumat lebih lanjut mengenai cara mengambil Zeffix.

Perlindungan orang lain

Jangkitan hepatitis B disebarkan melalui hubungan seksual dengan orang yang mempunyai jangkitan atau melalui pemindahan darah yang dijangkiti (misalnya, melalui pertukaran jarum suntikan). Zeffix tidak akan mencegah penularan jangkitan hepatitis B kepada orang lain. Untuk melindungi orang lain daripada jangkitan hepatitis B:

gunakan kondom untuk seks oral atau penembusan.
jangan mengambil risiko terkena darah - contohnya, jangan menukar jarum.

Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Zeffix

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil, baru-baru ini mengambil atau mungkin mengambil ubat lain, termasuk ubat herba atau ubat lain yang dibeli tanpa preskripsi. Ingatlah untuk memberitahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda mengambil ubat baru semasa mengambil Zeffix. Ubat ini tidak boleh diambil dengan Zeffix:

ubat lain yang mengandungi lamivudine, digunakan untuk merawat jangkitan HIV (kadang-kadang disebut virus AIDS)
emtricitabine digunakan untuk merawat jangkitan HIV atau jangkitan virus hepatitis B
cladribine digunakan untuk merawat leukemia sel berbulu
- Beritahu doktor anda jika anda dirawat dengan ubat-ubatan tersebut.

Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:

Kehamilan

Sekiranya anda hamil, disyaki atau merancang untuk hamil:

bincangkan risiko dan faedah mengambil Zeffix semasa mengandung dengan doktor anda. Jangan berhenti mengambil Zeffix tanpa nasihat doktor anda.

Masa makan

Zeffix boleh masuk ke dalam susu ibu. Sekiranya anda menyusu, atau merancang untuk menyusu:

berbincang dengan doktor anda sebelum mengambil Zeffix.

Memandu dan menggunakan mesin

Zeffix dapat membuat anda merasa letih, yang dapat mempengaruhi kemampuan anda untuk memandu dan menggunakan mesin.

Jangan memandu atau mengendalikan mesin sekiranya anda merasa letih.

Dos, Kaedah dan Masa Pentadbiran Cara menggunakan Zeffix: Posologi

Sentiasa ambil ubat ini tepat seperti yang diberitahu oleh doktor anda. Sekiranya ragu-ragu, berjumpa dengan doktor atau ahli farmasi anda.

Sentiasa berhubung dengan doktor anda

Zeffix membantu mengawal jangkitan hepatitis B. Anda perlu mengambilnya setiap hari untuk mengawal jangkitan dan mencegah penyakit daripada menjadi lebih teruk.

Sentiasa berhubung dengan doktor anda, dan jangan berhenti mengambil Zeffix tanpa nasihat doktor anda.

Kuantiti untuk diambil

Dos Zeffix yang biasa adalah satu tablet (100 mg lamivudine) sekali sehari.

Doktor anda mungkin menetapkan dos yang lebih rendah jika anda menghadapi masalah buah pinggang. Penyelesaian oral Zeffix tersedia untuk orang yang memerlukan dos yang lebih rendah daripada yang disyorkan atau yang tidak boleh mengambil tablet.

Bercakap dengan doktor anda jika ini berlaku untuk anda.

Sekiranya anda sudah mengambil ubat lain yang mengandungi lamivudine untuk jangkitan HIV, doktor anda akan terus merawat anda pada dos yang lebih tinggi (biasanya 150 mg dua kali sehari), kerana dos lamivudine Zeffix (100 mg) tidak mencukupi untuk merawat Jangkitan HIV. Sekiranya anda merancang untuk menukar rawatan HIV anda, berbincanglah dengan doktor anda mengenai perubahan ini terlebih dahulu.

Telan keseluruhan tablet dengan air. Zeffix boleh diambil dengan atau tanpa makanan.

Sekiranya anda terlupa mengambil Zeffix

Sekiranya anda terlupa mengambil dos, ambil secepat yang anda ingat. Kemudian teruskan rawatan seperti sebelumnya. Jangan mengambil dos berganda untuk menebus dos yang dilupakan.

Jangan berhenti mengambil Zeffix

Anda tidak boleh berhenti mengambil Zeffix tanpa berunding dengan doktor anda. Terdapat risiko hepatitis anda menjadi lebih teruk (lihat bahagian 2). Apabila anda berhenti mengambil Zeffix, doktor anda akan memantau anda sekurang-kurangnya empat bulan untuk memeriksa sebarang masalah. Ini akan melibatkan pengambilan sampel darah untuk memeriksa kenaikan kadar enzim hati, yang mungkin menunjukkan kerosakan hati.

Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda telah mengambil Zeffix terlalu banyak

Mengambil terlalu banyak Zeffix secara tidak sengaja tidak akan menyebabkan masalah serius. Sekiranya anda mengambil terlalu banyak, beritahu doktor atau ahli farmasi anda, atau hubungi jabatan kecemasan hospital terdekat untuk mendapatkan nasihat lebih lanjut.

Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Zeffix

Seperti semua ubat, ubat ini boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.

Kesan sampingan yang biasa dilaporkan dalam ujian klinikal Zeffix adalah keletihan, jangkitan saluran pernafasan, sakit tekak, sakit kepala, sakit perut dan sakit, mual, muntah dan cirit-birit, peningkatan enzim hati dan enzim. Produk dalam otot (lihat di bawah).

Tindak balas alahan

Ini jarang berlaku (boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 1000 orang). Tanda-tandanya termasuk:

bengkak kelopak mata, muka atau bibir
kesukaran menelan atau bernafas.
- Segera hubungi doktor anda sekiranya anda mengalami gejala ini. Berhenti mengambil Zeffix.

Kesan sampingan yang dipercayai disebabkan oleh Zeffix

Kesan sampingan yang sangat biasa (ini boleh mempengaruhi lebih daripada 1 dari 10 orang) yang mungkin muncul dalam ujian darah adalah:

peningkatan tahap beberapa enzim hati (transaminase) yang mungkin merupakan tanda keradangan atau kerosakan pada hati.

Kesan sampingan yang biasa (ini boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10 orang) adalah:

kekejangan dan sakit otot
ruam atau gatal-gatal di mana sahaja di badan

Kesan sampingan yang biasa muncul dalam ujian darah adalah:

peningkatan tahap enzim yang dihasilkan di otot (kreatin fosfokinase), yang boleh menjadi tanda kerosakan tisu.

Kesan sampingan yang sangat jarang berlaku (ini boleh mempengaruhi sehingga 1 dari 10,000 orang) adalah:

asidosis laktik (asid laktik berlebihan dalam darah).

Kesan sampingan yang lain

Kesan sampingan lain telah berlaku pada sebilangan kecil orang tetapi kekerapannya tidak diketahui:

kerosakan tisu otot
memburukkan lagi penyakit hati setelah menghentikan Zeffix atau semasa rawatan jika virus hepatitis B menjadi tahan terhadap Zeffix. Ini boleh membawa maut pada sesetengah orang.

Kesan sampingan yang mungkin muncul dalam ujian darah adalah:

pengurangan bilangan sel yang terlibat dalam pembekuan darah (trombositopenia).

Sekiranya anda mengalami kesan sampingan

Beritahu doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini.

Melaporkan kesan sampingan

Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Anda juga boleh melaporkan kesan sampingan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional. Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini.

Tamat Tempoh dan Pengekalan

Jauhkan ubat ini dari pandangan dan jangkauan kanak-kanak.

Jangan gunakan ubat ini selepas tarikh luput yang tertera pada kadbod dan lepuh.

Jangan simpan di atas 30 ° C.

Jangan buang ubat melalui air buangan atau sampah rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.

Maklumat lain

Apa yang dikandung oleh Zeffix

Bahan aktifnya adalah lamivudine. Setiap tablet bersalut filem mengandungi 100 mg lamivudine.

Bahan-bahan lain adalah: selulosa mikrokristal, natrium pati glikolat, magnesium stearat, hypromellose, titanium dioxide, macrogol 400, polysorbate 80, oksida besi kuning dan kuning sintetik.

Seperti apa Zeffix dan kandungan peknya

Tablet bersalut filem Zeffix dibekalkan dalam kadbod meterai keselamatan yang mengandungi lepuh aluminium 28 atau 84 tablet.

Tablet berwarna karamel, dilapisi filem, berbentuk kapsul, biconvex, dengan "GX CG5" dicetak di satu sisi.

Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.

Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.

Maklumat lebih lanjut mengenai Zeffix boleh didapati di tab "Ringkasan Ciri". 01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN 02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF 03.0 BENTUK FARMASI 04.0 MAKLUMAT KLINIKAL 04.1 Petunjuk terapeutik 04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran 04.3 Kontraindikasi 04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk penggunaan 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain 04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan laktasi04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin04.8 Kesan yang tidak diingini04.9 Overdosis05.0 SIFAT-SIFAT FARMAKOLOGI05.1 Sifat farmakodinamik05.2 Sifat farmakokinetik05.3 Data keselamatan praklinikal06.0 FARMAKEUTIKAL MAKLUMAT 06.1 Eksipien 06.2 Kehidupan Khusus 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kekurangan diri 06.2 Kehilangan diri untuk simpanan 06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan 06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian 07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN08 .0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN 09.0 TARIKH PERTAMA KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN 10.0 TARIKH ULASAN TEKS 11.0 UNTUK RADIOPFarmaseutikal, DATA PENUH DOSIMETRI RADIASI DALAMAN 12.0 UNTUK DADAH RADIO, ARAHAN LANJUTAN LANJUT MENGENAI PENYEDIAAN ESTEMPORANEA

01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN

TABEL ZEFFIX 100 MG DILAPAT DENGAN FILM

02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF

Tablet bersalut filem Zeffix mengandungi 100 mg lamivudine

Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.

03.0 BORANG FARMASI

Tablet bersalut filem

Berwarna karamel, dilapisi filem, berbentuk kapsul, biconvex, dihiasi dengan "GX CG5" di satu sisi.

04.0 MAKLUMAT KLINIKAL

04.1 Petunjuk terapeutik

Zeffix ditunjukkan untuk rawatan hepatitis B kronik pada pesakit dewasa dengan:

• penyakit hati yang dikompensasi dengan bukti replikasi virus aktif, peningkatan kadar alanin aminotransferase (ALT) serum yang berterusan dan bukti histologi keradangan hati aktif dan / atau fibrosis. Permulaan rawatan lamivudine hanya harus dipertimbangkan apabila penggunaan agen antivirus alternatif dengan ketahanan genetik yang lebih tinggi terhadap rintangan tidak tersedia atau sesuai (lihat bahagian 5.1).

• penyakit hati yang dikompensasi dalam kombinasi dengan agen kedua tanpa ketahanan silang terhadap lamivudine (lihat bahagian 4.2).

04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran

Dos

Terapi Zeffix harus dimulakan oleh doktor yang berpengalaman dalam rawatan hepatitis B. kronik.

Dewasa: Dos Zeffix yang disyorkan adalah 100 mg sekali sehari.

Pada pesakit dengan penyakit hati yang terdekompensasi, lamivudine harus selalu digunakan bersama dengan agen antivirus kedua tanpa penentangan silang terhadap lamivudine untuk mengurangkan risiko ketahanan dan mencapai penekanan virus yang cepat.

Tempoh rawatan: Tempoh rawatan yang optimum tidak diketahui.

• pada pesakit dengan HBeAg positif hepatitis B kronik (CHB) tanpa sirosis, rawatan harus diberikan sekurang-kurangnya 6-12 bulan setelah seronversi HBeAg (hilangnya HBeAg dan DNA HBV dengan pengesanan HBeAb) telah disahkan, untuk membatasi risiko kekambuhan virologi atau sehingga berlaku seroconversi HBsAg atau kehilangan keberkesanan (lihat bahagian 4.4). Tahap DNA serum ALT dan HBV harus dipantau secara berkala setelah pemberhentian rawatan untuk mengesan sebarang kambuh virologi yang lewat.

• pada pesakit dengan CHB negatif HBeAg (mutan pra-teras) tanpa sirosis, rawatan harus diberikan sekurang-kurangnya sehingga serokonversi HBs atau jika terdapat bukti kehilangan keberkesanan. Dengan rawatan yang berpanjangan, pemantauan berkala disarankan untuk memastikan bahawa penerusan terapi yang dipilih tetap sesuai untuk pesakit.

• penghentian rawatan tidak dianjurkan pada pasien dengan penyakit hati atau sirosis dekompensasi dan pada mereka yang menjalani pemindahan hati (lihat bahagian 5.1).

Setelah penghentian Zeffix, pesakit harus dipantau secara berkala untuk mengulangi hepatitis (lihat bahagian 4.4).

Rintangan klinikal: pada pesakit dengan CHB, baik HBeAg positif dan HBeAg negatif, perkembangan mutan YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-aspartate) HBV boleh menyebabkan penurunan tindak balas terapi terhadap lamivudine, yang dibuktikan dengan peningkatan DNA HBV dan ALT berbanding ke tahap sebelumnya dalam rawatan. Untuk mengurangkan risiko rintangan pada pesakit yang dirawat dengan terapi monoterapi lamivudine modifikasi harus dipertimbangkan jika DNA HBV tetap dapat dikesan pada 24 minggu atau lebih rawatan. Pada pesakit dengan YMDD mutan HBV ini harus dipertimbangkan. Penambahan agen alternatif tanpa silang -ketahanan terhadap lamivudine (lihat bahagian 5.1).

Populasi khas

Populasi kanak-kanak

Keselamatan dan keberkesanan Zeffix pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun belum dapat dipastikan. Data yang ada sekarang dijelaskan dalam bahagian 4.4 dan 5.1 tetapi tidak ada cadangan mengenai posologi yang dapat dibuat.

Kegagalan buah pinggang

Pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana hingga teruk, kepekatan serum lamivudine (AUC) meningkat kerana penurunan pembersihan buah pinggang. Oleh itu, dos harus dikurangkan pada pesakit dengan pelepasan kreatinin di bawah 50 ml / minit. Sekiranya dos di bawah 100 mg diperlukan, larutan oral Zeffix harus digunakan (lihat Jadual 1 di bawah).

Jadual 1: Dos Zeffix pada pesakit dengan pelepasan buah pinggang yang berkurang.

Pelepasan kreatinin (ml / min) Dos permulaan larutan oral Zeffix * Dos penyelenggaraan sekali sehari 30 - 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 - 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 - 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

* Larutan oral Zeffix yang mengandungi 5 mg / ml lamivudine.

Data yang ada pada pesakit yang menjalani hemodialisis berselang (untuk jangka masa kurang dari atau sama dengan 4 jam dialisis 2-3 kali seminggu) menunjukkan bahawa setelah pengurangan dos lamivudine awal untuk mengimbangi pembersihan kreatinin, semasa dialisis tidak ada yang lain perubahan dos diperlukan.

Kekurangan hepatik

Data yang diperoleh pada pesakit dengan kekurangan hati, termasuk mereka dengan penyakit hati lanjut yang sedang menunggu pemindahan, menunjukkan bahawa farmakokinetik lamivudine tidak dipengaruhi secara signifikan oleh disfungsi hepatik. Berdasarkan data ini, tidak diperlukan penyesuaian dos pada pesakit dengan kekurangan hati kecuali disertai dengan kekurangan buah pinggang.

Kaedah pentadbiran

Zeffix boleh diambil dengan atau tanpa makanan.

04.3 Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.

04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan

Lamivudine telah diberikan kepada kanak-kanak (2 tahun ke atas) dan remaja dengan hepatitis B kronik yang dikompensasi. Walau bagaimanapun, kerana keterbatasan data, pemberian lamivudine pada populasi pesakit ini tidak digalakkan (lihat bahagian 5.1).

Keberkesanan lamivudine pada pesakit dengan hepatitis Delta bersamaan atau jangkitan hepatitis C belum terbukti dan disarankan berhati-hati.

Terdapat data terhad mengenai penggunaan lamivudine pada pesakit HBeAg negatif (mutan pra-inti) dan pada mereka yang menerima rejimen imunosupresif bersamaan, termasuk kemoterapi kanser. Lamivudine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien tersebut.

Pesakit harus dipantau secara berkala semasa menjalani terapi dengan Zeffix. Tahap DNA serum ALT dan HBV harus dipantau selang 3 bulan dan pada pesakit positif HBeAg, HBeAg harus dinilai setiap 6 bulan.

Penyebaran hepatitis

Flare-up semasa rawatan: Eksperbasi spontan hepatitis B kronik agak biasa dan dicirikan oleh peningkatan sementara dalam ALT serum. Setelah memulakan terapi antivirus, ALT serum mungkin meningkat pada beberapa pesakit sementara tahap DNA HBV serum menurun. Pada pesakit dengan penyakit hati yang dikompensasi, peningkatan ALT serum ini biasanya tidak disertai dengan peningkatan kepekatan bilirubin serum atau tanda-tanda dekompensasi hepatik.

Dengan terapi yang berpanjangan, sub-populasi virus HBV dengan kerentanan yang rendah terhadap lamivudine (mutan HBV YMDD) telah dikenal pasti. Pada sesetengah pesakit, perkembangan mutan HBV YMDD dapat menyebabkan peningkatan hepatitis yang dibuktikan terutamanya oleh peningkatan nilai serum ALT dan kembalinya HBV DNA (lihat bahagian 4.2). Pada pesakit dengan adanya mutan HBV YMDD, penambahan agen kedua tanpa penentangan silang terhadap lamivudine harus dipertimbangkan (lihat bahagian 5.1).

Keguguran selepas penghentian rawatan: Eksperbasi hepatitis akut diperhatikan pada pesakit yang telah menghentikan terapi untuk hepatitis B dan secara umum dibuktikan dengan peningkatan ALT serum dan kemunculan semula HBV-DNA. Dalam kajian fasa III yang terkawal tanpa rawatan susulan aktif, kejadian peningkatan ALT setelah rawatan (lebih daripada tiga kali asas) lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan lamivudine (21%) daripada mereka yang menerima plasebo (8%). , peratusan pesakit yang mengalami peningkatan pasca-rawatan yang berkaitan dengan peningkatan bilirubin lebih rendah dan serupa pada kedua-dua kumpulan rawatan. Lihat Jadual 3 di bahagian 5.1 untuk maklumat lebih lanjut mengenai kekerapan peningkatan ALT pasca-rawatan. Bagi pesakit yang dirawat dengan lamivudine, Sebilangan besar peningkatan ALT pasca rawatan berlaku antara 8 dan 12 minggu selepas rawatan. Sebilangan besar kejadian membatasi diri, namun ia berlaku. beberapa kematian diperhatikan. Sekiranya Zeffix dihentikan, pesakit harus dipantau secara berkala baik secara klinikal maupun melalui ujian. fungsi hati serum (tahap ALT dan bilirubin) sekurang-kurangnya empat bulan, dan selepas itu seperti yang dikehendaki oleh amalan klinikal.

Eksaserbasi pada pesakit dengan sirosis dekompensasi: Penerima transplantasi dan pesakit dengan sirosis dekompensasi berisiko meningkat untuk replikasi virus aktif. Oleh kerana fungsi hati yang terganggu pada pesakit ini, pengaktifan semula hepatitis akibat penghentian lamivudine atau kehilangan keberkesanan semasa rawatan boleh mengakibatkan dekompensasi yang teruk, bahkan fatal. Pesakit ini harus dipantau untuk parameter klinikal, virologi dan serologi. Berkaitan dengan hepatitis B, untuk fungsi ginjal dan hati dan tindak balas antivirus semasa rawatan (sekurang-kurangnya setiap bulan), dan, jika rawatan dihentikan atas sebab apa pun, sekurang-kurangnya 6 bulan selepas rawatan. Parameter makmal yang akan dipantau harus merangkumi (minimum) serum ALT, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin dan status virologi: antigen / antibodi HBV, dan jika mungkin, kepekatan DNA serum "HBV. Pesakit yang mengalami tanda-tanda kegagalan hati semasa atau selepas rawatan harus dipantau lebih kerap jika difikirkan sesuai.

Bagi pesakit yang mempunyai bukti hepatitis berulang setelah rawatan, tidak ada cukup data mengenai manfaat pemulangan lamivudine.

Jangkitan HIV

Pada pesakit yang dijangkiti bersama HIV yang menerima, atau akan menerima, terapi lamivudine atau kombinasi lamivudine / zidovudine, dos lamivudine yang ditetapkan untuk jangkitan HIV (biasanya 150 mg dua kali sehari) harus dikekalkan sehari bersama dengan antiretroviral lain). Pada pesakit yang dijangkiti bersama HIV yang tidak memerlukan terapi antiretroviral, ada risiko mutasi HIV apabila lamivudine digunakan sendiri untuk mengobati hepatitis B. kronik.

Penularan hepatitis B

Tidak ada maklumat mengenai penularan virus hepatitis B pada ibu hamil pada wanita hamil yang dirawat dengan lamivudine. Prosedur normal yang disyorkan untuk imunisasi terhadap virus hepatitis B pada anak harus diikuti.

Pesakit harus diberitahu bahawa terapi lamivudine belum terbukti dapat mengurangkan risiko penularan virus hepatitis B. Oleh itu, langkah berjaga-jaga yang sewajarnya harus terus diambil.

Asidosis laktik dan hepatomegali teruk dengan steatosis

Kes asidosis laktik (dengan ketiadaan hipokemia), kadang-kadang membawa maut, biasanya dikaitkan dengan hepatomegali dan steatosis hepatik yang teruk, telah dilaporkan dengan penggunaan analog nukleosida. Oleh kerana Zeffix adalah analog nukleosida, risiko ini tidak dapat dikecualikan. Analog nukleosida harus dihentikan sekiranya terdapat peningkatan kadar aminotransferase yang cepat, hepatomegali progresif atau asidosis metabolik / laktik etiologi yang tidak diketahui. Gejala tidak serius yang mempengaruhi sistem pencernaan seperti mual, muntah dan sakit perut mungkin menunjukkan perkembangan asidosis laktik. . Kes-kes yang serius, kadang-kadang dengan hasil yang membawa maut, dikaitkan dengan pankreatitis, kegagalan hati / penyakit hati berlemak, kegagalan buah pinggang dan peningkatan kadar laktat serum. Perhatian harus diberikan semasa menetapkan analog nukleosida kepada pesakit (terutama wanita gemuk) dengan hepatomegali, hepatitis atau faktor risiko lain yang diketahui untuk penyakit hati dan penyakit hati berlemak (termasuk beberapa ubat dan alkohol). Pesakit bersamaan dijangkiti hepatitis C dan dirawat dengan alpha interferon dan ribavirin boleh menimbulkan risiko tertentu. Pesakit sedemikian mesti diikuti dengan teliti.

Disfungsi mitokondria

Telah ditunjukkan bahawa kedua-dua analog nukleosida dan nukleotida adalah dalam vivo itu secara in vitro menyebabkan pelbagai tahap kerosakan mitokondria. Kes disfungsi mitokondria telah dilaporkan pada neonatus yang terdedah kepada analog nukleosida di utero dan / atau selepas kelahiran. Kejadian utama yang dilaporkan adalah gangguan hematologi (anemia, neutropenia), gangguan metabolik (hyperlactataemia dan hiperlipasemia). Gangguan neurologi permulaan yang lambat (hipertonia, kejang, kelainan tingkah laku) telah dilaporkan. Gangguan neurologi boleh berlaku sementara atau kekal. Setiap kanak-kanak terdedah di utero kepada analog nukleosida dan nukleotida, harus menjalani tindak lanjut klinikal dan makmal dan harus dipantau secara menyeluruh untuk kemungkinan disfungsi mitokondria sekiranya muncul tanda dan gejala yang berkaitan.

Zeffix tidak boleh diambil dengan ubat lain yang mengandungi lamivudine atau ubat yang mengandungi emtricitabine.

Gabungan lamivudine dengan cladribine tidak digalakkan (lihat bahagian 4.5).

04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain

Kajian interaksi hanya dilakukan pada orang dewasa.

Kemungkinan interaksi metabolik rendah kerana metabolisme yang terhad, pengikatan protein plasma rendah dan penghapusan bahan renal yang hampir lengkap dalam bentuknya tidak berubah.

Lamivudine dihilangkan terutamanya oleh rembesan kationik aktif. Kemungkinan interaksi dengan produk ubat lain yang diberikan secara bersamaan harus dipertimbangkan, terutama jika jalan penghapusan utama mereka adalah rembesan ginjal aktif melalui sistem pengangkutan kation organik, misalnya trimethoprim. Produk ubat lain (mis. Ranitidine, cimetidine) hanya sebahagiannya dihilangkan oleh mekanisme ini dan belum terbukti berinteraksi dengan lamivudine.

Bahan yang diekskresikan terutamanya melalui sistem anion organik aktif atau melalui penapisan glomerular hampir tidak menimbulkan interaksi yang signifikan secara klinikal dengan lamivudine. Pentadbiran trimethoprim / sulfamethoxazole 160 mg / 800 mg menghasilkan peningkatan sekitar 40% tahap lamivudine plasma. Lamivudine tidak mempunyai kesan terhadap farmakokinetik trimethoprim atau sulfamethoxazole. Walau bagaimanapun, tidak diperlukan pengubahsuaian dos lamivudine melainkan jika pesakit mempunyai kekurangan buah pinggang.

Peningkatan sedikit Cmax (28%) zidovudine diperhatikan apabila diberikan bersama dengan lamivudine; namun, pendedahan keseluruhan (AUC) tidak banyak berubah.Zidovudine tidak mempunyai kesan terhadap farmakokinetik lamivudine (lihat bahagian 5.2).

Lamivudine tidak menunjukkan interaksi farmakokinetik dengan alpha-interferon apabila kedua produk ubat tersebut diberikan bersama. Walau bagaimanapun, belum ada kajian interaksi formal yang dilakukan.

Cladribine: secara in vitro lamivudine menghalang fosforilasi intraselular cladribine yang membawa kepada potensi risiko kehilangan keberkesanan cladribine apabila digabungkan dalam keadaan klinikal.

Beberapa bukti juga menyokong kemungkinan interaksi antara lamivudine dan cladribine. Oleh itu, pemberian lamivudine bersama cladribine tidak digalakkan (lihat bahagian 4.4).

04.6 Kehamilan dan penyusuan

Kehamilan

Sebilangan besar data mengenai wanita hamil (lebih daripada 1000 kes pendedahan) tidak menunjukkan ketoksikan yang berkaitan dengan malformasi. Zeffix boleh digunakan pada kehamilan jika diperlukan secara klinikal.

Bagi pesakit yang dirawat dengan lamivudine dan kemudian hamil, kemungkinan hepatitis berulang setelah penghentian lamivudine harus dipertimbangkan.

Masa makan

Berdasarkan lebih daripada 130 pasangan ibu / anak yang dirawat untuk HIV, kepekatan serum lamivudine pada bayi yang disusui dari ibu yang dirawat untuk HIV sangat rendah (kira-kira 0.06-4% kepekatan serum ibu) dan secara bertahap menurun ke tahap yang tidak dapat dikesan ketika disusui bayi mencapai usia 24 minggu. Jumlah lamivudine yang ditelan oleh bayi yang disusui sangat rendah dan oleh itu ini mungkin menyebabkan pendedahan yang menimbulkan kesan antivirus yang kurang optimum. Hepatitis B ibu tidak menyebabkan kontraindikasi penyusuan susu ibu jika bayi dikendalikan dengan baik untuk pencegahan hepatitis B semasa kelahiran dan tidak ada bukti bahawa kepekatan lamivudine yang rendah dalam susu ibu membawa kepada kesan yang tidak diingini pada bayi yang disusui. dipertimbangkan pada ibu menyusu yang dirawat dengan lamivudine untuk HBV dengan mengambil kira manfaat penyusuan untuk anak dan manfaat terapi untuk ibu. Sekiranya terdapat penularan HBV pada ibu, walaupun profilaksis yang mencukupi, gangguan penyusuan harus dipertimbangkan untuk mengurangkan risiko munculnya mutan tahan lamivudine pada bayi baru lahir.

Kesuburan

Data tidak ada.

Disfungsi mitokondria

04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin

Tidak ada kajian mengenai kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin yang dilakukan.

04.8 Kesan yang tidak diingini

Kejadian reaksi buruk dan kelainan makmal (kecuali peningkatan ALT dan CPK, lihat di bawah) adalah serupa antara pesakit yang dirawat dengan plasebo dan mereka yang dirawat dengan lamivudine. Reaksi buruk yang paling sering dilaporkan adalah malaise dan keletihan, jangkitan saluran pernafasan, sakit tekak dan ketidakselesaan tonsil, sakit kepala, sakit perut atau kekejangan, mual, muntah dan cirit-birit.

Tindak balas buruk disenaraikan di bawah mengikut kelas dan sistem organ sistem. Kategori frekuensi hanya diberikan kepada reaksi buruk yang dianggap paling tidak berkaitan dengan lamivudine. Frekuensi ditakrifkan sebagai: sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100 a

Kategori frekuensi yang diberikan kepada reaksi buruk terutamanya berdasarkan pengalaman dari ujian klinikal yang melibatkan sejumlah 1171 pesakit hepatitis B kronik yang dirawat dengan lamivudine 100 mg.

Gangguan sistem darah dan limfa Tidak diketahui Thrombositopenia Gangguan sistem imun Jarang Angioedema Gangguan hepatobiliari Sangat biasa Peningkatan tahap ALT (lihat bahagian 4.4) Eksperbasi hepatitis yang pada dasarnya dikesan oleh peningkatan ALT serum telah dilaporkan semasa rawatan dan selepas penghentian lamivudine. Sebilangan besar kejadian membatasi diri, namun kes-kes yang fatal diamati sangat jarang (lihat bahagian 4.4). Gangguan tisu kulit dan subkutan biasa Ruam kulit, gatal-gatal Gangguan tisu muskuloskeletal dan penghubung biasa Peningkatan tahap CPK biasa Gangguan otot, termasuk myalgia dan kekejangan * Tidak diketahui Rhabdomyolysis

* Kekerapan yang diperhatikan dalam ujian klinikal fasa III pada kumpulan lamivudine tidak lebih besar daripada yang diamati pada kumpulan plasebo.

Kes pankreatitis dan neuropati periferal (atau paraesthesia) telah dilaporkan pada pesakit yang dijangkiti HIV. Pada pesakit dengan hepatitis B kronik, tidak ada perbezaan dalam kejadian ini yang diamati antara pesakit yang dirawat dengan lamivudine dan plasebo.

Kes asidosis laktik, kadang-kadang membawa maut, biasanya dikaitkan dengan hepatomegali teruk dan steatosis hepatik, telah dilaporkan semasa terapi kombinasi dengan analog nukleosida pada pesakit HIV.

Kes-kes asidosis laktik yang jarang berlaku telah dilaporkan pada pesakit yang dirawat dengan lamivudine untuk hepatitis B.

04.9 Overdosis

Pentadbiran lamivudine pada dos yang sangat tinggi dalam kajian ketoksikan haiwan akut tidak menyebabkan ketoksikan organ. Terdapat data terhad yang tersedia mengenai akibat overdosis oral akut pada manusia. Tidak ada kematian dan pesakit pulih. Tidak ada tanda-tanda atau gejala khusus yang dikenalpasti setelah overdosis.

Sekiranya berlaku overdosis, pesakit harus dipantau dan diberi rawatan sokongan standard yang sesuai. Hemodialisis berterusan, walaupun tidak dipelajari, dapat digunakan dalam rawatan overdosis kerana lamivudine dapat dialisis.

05.0 HARTA FARMAKOLOGI

05.1 Sifat farmakodinamik

Kumpulan farmakoterapeutik: antivirus untuk penggunaan sistemik, nukleosida dan nukleotida penghambat transkripase terbalik.

Kod ATC: J05AF05.

Lamivudine adalah agen antivirus yang aktif melawan virus hepatitis B di semua garis sel yang diuji dan pada haiwan yang dijangkiti secara eksperimen.

Dalam kedua-dua sel yang sihat dan dijangkiti, lamivudine dimetabolisme menjadi turunan trifosfat (TP), yang merupakan bentuk aktif produk induk. Separuh hayat intraselular trifosfat dalam hepatosit adalah 17-19 jam secara in vitro. Lamivudine-TP bertindak sebagai substrat untuk polimerase HBV virus.

Pembentukan DNA virus selanjutnya disekat oleh penggabungan lamivudine-TP ke dalam rantai dan penamatannya seterusnya.

Lamivudine-TP tidak mengganggu metabolisme sel deoksinukleotida normal. Ia juga hanya perencat lemah polimerase DNA mamalia alpha dan beta. Selanjutnya, lamivudine-TP tidak banyak mempengaruhi kandungan DNA sel mamalia.

Dalam pengujian potensi kesan zat pada struktur mitokondria dan kandungan serta fungsi DNA, lamivudine didapati tidak mempunyai kesan toksik yang ketara. Ini memiliki potensi yang sangat rendah untuk menurunkan kandungan DNA mitokondria, tidak dimasukkan ke dalam DNA mitokondria secara permanen dan tidak bertindak sebagai penghambat gamma polimerase DNA mitokondria.

Pengalaman klinikal

Pengalaman pada pesakit dengan CHB positif HBeAg dan penyakit hati yang dikompensasi: Dalam kajian terkawal, satu tahun terapi lamivudine secara signifikan menekan replikasi DNA HBV [34-57% pesakit berada di bawah had pengesanan ujian (ujian hibridisasi penyelesaian Abbott Genostics, LLOD 2 mata mengikut indeks aktiviti histologi Knodell [HAI]) dan penurunan perkembangan menjadi fibrosis (pada 3-17% pesakit) dan perkembangan menjadi sirosis.

Rawatan lamivudine yang berpanjangan selama dua tahun tambahan pada pesakit yang tidak dapat mencapai serokonversi HBeAg dalam kajian terkawal 1 tahun menunjukkan peningkatan selanjutnya dalam merapatkan fibrosis. Pada pesakit dengan mutan HBV YMDD, 41/82 (50%) pesakit mengalami peningkatan dalam parameter keradangan hati, 40/56 (71%) pesakit tanpa mutan HBV YMDD mengalami peningkatan. Peningkatan fibrosis merapatkan berlaku pada 19/30 (63%) pesakit tanpa mutan YMDD dan pada 22/44 (50%) pesakit dengan mutan. Lima peratus (3/56) pesakit tanpa mutan YMDD dan 13% (11/82) pesakit dengan mutan YMDD menunjukkan peningkatan pada parameter keradangan hati berbanding keadaan pra-rawatan. Perkembangan menjadi sirosis terjadi pada 4/68 (6%) pesakit dengan mutan YMDD, sementara tidak ada pesakit tanpa mutan yang mengalami perkembangan menjadi sirosis.

Dalam kajian rawatan lanjutan pada pesakit Asia (NUCB3018) kadar serokonversi HBeAg dan kadar normalisasi ALT pada akhir tempoh rawatan 5 tahun adalah 48% (28/58) dan 47% (15/32). Serokonversi HBeAg meningkat pada pesakit dengan tahap ALT yang tinggi; 77% (20/26) pesakit dengan nilai ALT> 2 ULN sebelum rawatan mengalami serokonversi. Pada akhir 5 tahun, semua pesakit mempunyai tahap DNA HBV yang tidak dapat dikesan atau di bawah tahap pra-rawatan.

Hasil selanjutnya dari kajian yang diedarkan berdasarkan kehadiran mutan YMDD diringkaskan dalam

Jadual 2.

Jadual 2: Keberkesanan 5 Tahun - Hasil Berdasarkan Kehadiran / Ketiadaan YMDD Mutant (Kajian Asia) NUCB3018

Subjek% (bilangan) YMDD mutan / tidak mutan: parameter HBV YMDD1 Bukan YMDD1 Seroconversion HBeAg semua pesakit 38 (15/40) 72 (13/18) - nilai ALT asas ≤ 1 ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - nilai ALT asas> 2 ULN 60 (9/15) 100 (11/11) Nilai DNA HBV yang tidak dapat dikesan - nilai asas 3 5 (2/40) 6 (1/18) -minggu 2604 negatif 8 (2/25) 0 positif 92 (23/25) 100 (4/4) positif> asas 0 0 Normalisasi ALT - nilai asas biasa 28 (11/40) 33 (6/18) di atas normal 73 (29/40) 67 (12/18) - minggu 260 biasa 46 (13/28) 50 (2/4) di atas normal 21 (6/28) 0 di atas normal> garis dasar 32 (9/28) 50 (2/4)

1 Pesakit yang ditandai sebagai mutan YMDD adalah mereka yang mempunyai ant 5% HBV YMDD mutan sekurang-kurangnya satu ujian tahunan dalam tempoh 5 tahun. Pesakit yang diklasifikasikan sebagai mutan bukan YMDD adalah mereka yang mempunyai peratusan virus HBV liar> 95% pada semua tahunan ujian dalam tempoh kajian 5 tahun.

2 had atas norma

3 Ujian Hibridisasi Penyelesaian Genostik Abbott (LLOD pg / mL)

4 ujian Chiron Quantiplex (LLOD 0.7 Meq / ml)

Data perbandingan berdasarkan kehadiran mutan YMDD juga tersedia untuk analisis histologi tetapi hanya hingga tiga tahun. Pada pesakit dengan mutan HBV YMDD, 18/39 (46%) mengalami peningkatan dalam aktiviti nekroinflamasi dan 9/39 (23 %) bertambah buruk.Pada pesakit tanpa mutan, 20/27 (74%) mengalami peningkatan dalam aktiviti nekroinflamasi dan 2/27 (7%) bertambah buruk.

Berikutan seroconversion HBeAg, tindak balas serologi dan remisi klinikal biasanya berlangsung setelah penghentian lamivudine. Walau bagaimanapun, kambuh mungkin berlaku berikutan seroconversion. Dalam kajian susulan jangka panjang, pada pesakit yang pernah mengalami seroconversion sebelumnya dan menghentikan lamivudine, lamaran virologi yang lewat terjadi pada 39% daripada subjek. Oleh itu, selepas serokonversi HBeAg, pesakit harus dipantau secara berkala untuk menilai bahawa tindak balas serologi dan klinikal dipertahankan. Tindak balas serologi yang berpanjangan dikekalkan. Pengobatan semula dengan lamivudine atau ubat antivirus alternatif harus dipertimbangkan untuk mewujudkan kawalan klinikal HBV .

Pada pesakit yang ditindaklanjuti hingga 16 minggu setelah menghentikan rawatan pada satu tahun, peningkatan ALT pasca-rawatan dilihat lebih kerap pada mereka yang dirawat dengan lamivudine daripada pada mereka yang menerima plasebo. Perbandingan pasca rawatan peningkatan ALT antara minggu 52 dan minggu 68 pada pesakit yang menghentikan lamivudine pada minggu ke 52 dan pesakit yang menerima plasebo sepanjang rawatan dalam kajian yang sama ditunjukkan dalam Jadual 3. Bahagian pesakit yang mempunyai rawatan peningkatan ALT dengan peningkatan kadar bilirubin adalah rendah dan serupa pada pesakit yang terdedah kepada kedua-dua lamivudine dan plasebo.

Jadual 3: Peningkatan ALT pasca rawatan dalam 2 kajian terkawal plasebo pada orang dewasa

Orang luar Pesakit dengan peningkatan ALT / Pesakit yang diperhatikan * Lamivudine Tempat letak ALT ≥ 2 kali garis dasar 37/137 (27 %) 22/116 (19 %) ALT ≥ 3 kali garis dasar † 29/137 (21 %) 9/116 (8 %) ALT ≥ 2 kali nilai ALT asas dan mutlak> 500 IU / L 21/137 (15 %) 8/116 (7 %) ALT ≥ 2 kali garis dasar; dan bilirubin> 2 kali ULN dan ≥ 2 kali garis dasar 1/137 (0.7 %) 1/116 (0.9 %)

* Setiap pesakit boleh diwakili dalam satu atau lebih kategori

† Sebanding dengan ketoksikan Gred 3 mengikut kriteria WHO yang diubah suai

ULN = had atas normal

Pengalaman pada pesakit dengan CHB HBeAg negatif: Data awal menunjukkan bahawa keberkesanan lamivudine pada pesakit CHB negatif HBeAg adalah serupa dengan pesakit CHB positif HBeAg, dengan 71% pesakit mengalami penekanan DNA HBV di bawah had pengesanan ujian, 67% normalisasi ALT dan 38% dengan peningkatan dalam HAI selepas satu tahun rawatan. Ketika lamivudine ditarik, kebanyakan pesakit (70%) menunjukkan penyebaran replikasi virus. Data diperoleh dari kajian rawatan berpanjangan (NUCAB3017) pada pesakit negatif HBeAg yang dirawat dengan lamivudine. Selepas rawatan selama dua tahun dalam kajian ini, normalisasi ALT dan DNA HBV tidak dapat dikesan berlaku pada 30/69 (43%) dan 32/68 (47%) pesakit masing-masing, sementara peningkatan skor necroinflammatory diserlahkan pada 18/49 (37% ) pesakit. Pada pesakit tanpa mutan HBV YMDD, 14/22 (64%) pesakit menunjukkan peningkatan dalam indeks nekroinflamasi dan 1/22 (5%) pesakit mengalami kemerosotan dibandingkan dengan keadaan pra-rawatan. Pada pesakit dengan mutan, 4/26 (15%) pesakit menunjukkan peningkatan dalam indeks nekroinflamasi dan 8/26 (31%) pesakit bertambah buruk dibandingkan dengan keadaan pra-perawatan. Tidak ada pesakit di mana-mana kumpulan yang maju ke sirosis.

Kekerapan kecemasan mutan HBV YMDD dan kesan terhadap tindak balas rawatan: monoterapi lamivudine membawa kepada pemilihan mutan HBV YMDD pada kira-kira 24% pesakit selepas satu tahun terapi, yang meningkat kepada 69% selepas 5 tahun terapi.Perkembangan mutan HBV YMDD dikaitkan dengan penurunan tindak balas terhadap rawatan pada beberapa pesakit seperti yang dibuktikan oleh peningkatan tahap DNA HBV dan peningkatan ALT berbanding tahap rawatan sebelumnya, perkembangan tanda-tanda dan gejala hepatitis dan / atau kemerosotan indeks radang nekroin hepatik. Pengurusan terapi yang optimum bagi pesakit dengan mutan HBV YMDD belum dapat dilaksanakan (lihat bahagian 4.4).

Dalam kajian double-blind, pada pesakit dengan HBV YMDD mutan CHB dan penyakit hati yang dikompensasi (NUC20904), dengan penurunan tindak balas virologi dan biokimia terhadap lamivudine (n = 95), penambahan adefovir dipivoxil 10 mg sekali sehari pada masa ini rejimen lamivudine 100 mg selama 52 minggu mengakibatkan pengurangan rata-rata DNA HBV sebanyak 4,6 log10 salinan / ml berbanding peningkatan rata-rata 0,3 log10 salinan / ml pada pesakit yang dirawat dengan lamivudine sahaja. Normalisasi tahap ALT berlaku pada 31% (14/45) pesakit yang dirawat dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan 6% (3/47) pesakit yang dirawat dengan lamivudine sahaja. Penindasan virus dipertahankan (kajian lanjutan NUC20917) dengan terapi kombinasi pada tahun kedua rawatan pada minggu ke-104 dengan pesakit terus meningkat dalam tindak balas virologi dan biokimia.

Dalam kajian retrospektif untuk menentukan faktor-faktor yang berkaitan dengan peningkatan DNA HBV, 159 pesakit positif HBeAg dirawat dengan lamivudine dan diikuti selama sekurang-kurangnya 30 bulan. Pesakit dengan tahap DNA HBV lebih besar daripada 200 salinan / mL pada 6 bulan (24 minggu) terapi lamivudine mempunyai peluang 60% untuk mengembangkan mutan YMDD berbanding dengan 8% daripada mereka yang mempunyai tahap DNA HBV yang lebih rendah. Pada 200 salinan / mL pada 24 minggu terapi lamivudine Risiko mengembangkan mutan YMDD adalah 63% berbanding 13% dengan had 1000 salinan / mL (NUCB3009 dan NUCB3018).

Pengalaman pada pesakit dengan penyakit hati yang terkompensasi: kajian terkawal plasebo tidak dilakukan pada pesakit dengan penyakit hati yang mengalami dekompensasi kerana dianggap tidak sesuai. Dalam kajian yang tidak terkawal, di mana lamivudine diberikan sebelum dan semasa transplantasi, "penekanan berkesan" DNA HBV dan normalisasi ALT ditunjukkan. Ketika terapi lamivudine dilanjutkan setelah transplantasi, terdapat penurunan dalam kadar jangkitan semula transplantasi oleh HBV, peningkatan dalam Kerugian HBsAg dan kadar survival satu tahun 76-100%.

Seperti yang dijangkakan, disebabkan oleh imunosupresi bersamaan, kadar permulaan mutan HBV YMDD setelah 52 minggu rawatan lebih tinggi (36% - 64%) pada populasi pemindahan hati daripada pada pesakit CHB yang tidak kompeten (14% - 32%).

Empat puluh pesakit (HBeAg negatif atau HBeAg positif) dengan penyakit hati yang tidak terkompensasi atau kambuhan HBV setelah pemindahan hati dan mutan YMDD dimasukkan dalam kelompok kajian terbuka NUC20904. Penambahan 10 mg dipefoxil adefovir sekali sehari pada rejimen lamivudine semasa. 100 mg selama 52 minggu, menunjukkan penurunan rata-rata DNA HBV sebanyak 4,6 log10 salinan / ml. Terdapat juga peningkatan fungsi hati setelah satu tahun terapi. Penekanan virus dipertahankan (kajian lanjutan NUC20917) dengan terapi kombinasi semasa tahun kedua rawatan pada minggu ke-104 dan kebanyakan pesakit mengalami peningkatan dalam fungsi hati dan terus mendapat manfaat dari klinikal.

Pengalaman pada pesakit CHB dengan fibrosis atau sirosis lanjut: dalam kajian terkawal plasebo pada 651 pesakit dengan hepatitis B kronik yang dikompensasi secara klinikal dan fibrosis atau sirosis yang disahkan secara histologi, rawatan lamivudine (jangka masa median 32 bulan) secara signifikan mengurangkan tahap perkembangan penyakit secara keseluruhan (34/436, 7.8% untuk lamivudine berbanding 38 / 215, 17.7% untuk plasebo, p = 0.001), ditunjukkan oleh penurunan yang signifikan dalam bahagian pesakit yang mengalami peningkatan nilai Child-Pugh (15/436, 3, 4% berbanding 19/215, 8.8%, p = 0.023) atau yang mengembangkan karsinoma hepatoselular (17/436, 3.9% berbanding 16/215, 7.4%, p = 0.047). Tahap perkembangan penyakit secara keseluruhan pada kumpulan lamivudine lebih tinggi pada subjek dengan kehadiran mutan HBV YMDD (23/209, 11%) berbanding mereka yang tidak mempunyai mutan HBV YMDD (11/221, 5%). Walau bagaimanapun, perkembangan penyakit pada subjek mutan YMDD pada kumpulan lamivudine lebih rendah daripada perkembangan penyakit pada kumpulan plasebo (masing-masing 23/209, 11% berbanding 38/214, 18%). Serokonversi HBeAg yang disahkan berlaku pada 47% (118/252) subjek yang dirawat dengan lamivudine dan 93% (320/345) subjek yang mengambil lamivudine menjadi negatif DNA HBV (VERSANT [versi 1], ujian bDNA, LLOD

Pengalaman pada kanak-kanak dan remaja: Lamivudine diberikan kepada kanak-kanak dan remaja dengan CHB pampasan dalam kajian terkawal plasebo terhadap 286 pesakit berusia 2-17 tahun. Populasi ini kebanyakannya terdiri daripada kanak-kanak dengan hepatitis B minimum. Dos 3 mg / kg sekali sehari (maksimum 100 mg sehari) telah digunakan pada kanak-kanak berumur 2 hingga 11 tahun dan dos 100 mg sekali sehari pada remaja berumur 12 tahun ke atas. Ujian ini perlu disahkan lebih lanjut. Perbezaan dalam indeks serokonversi HBeAg (hilangnya HBeAg dan DNA HBV dengan pengesanan HBeAb) antara kumpulan plasebo dan lamivudine tidak signifikan secara statistik dalam populasi ini (indeks selepas satu tahun adalah 13% (12/95) untuk kumpulan plasebo berbanding 22% (42/191) untuk kumpulan lamivudine; p = 0,057). Kejadian mutan HBV YMDD adalah serupa dengan yang diperhatikan pada orang dewasa dengan kisaran dari 19%, pada minggu ke 52, hingga 45% pada pesakit yang dirawat secara berterusan selama 24 bulan.

05.2 Sifat farmakokinetik

Penyerapan: Lamivudine diserap dengan baik dari saluran gastrointestinal, dan bioavailabiliti lamivudine oral pada orang dewasa biasanya antara 80 dan 85%. Selepas pemberian oral, waktu purata hingga puncak (Tmax) kepekatan serum maksimum (Cmax) adalah kira-kira 1 jam. Pada dos terapeutik, iaitu 100 mg / hari, Cmax berada pada tahap 1,1-1,5 mcg / ml, dan nilai minimum adalah 0,015-0,020 mcg / ml.

Pemberian lamivudine bersama makanan mengakibatkan kelewatan Tmax dan penurunan Cmax (dikurangkan hingga 47%). Walau bagaimanapun, kerana kadar lamivudine yang diserap tidak dikira (dikira dari AUC), lamivudine boleh diberikan dengan atau tanpa makanan.

Taburan: Kajian selepas pemberian intravena menunjukkan bahawa jumlah purata taburan adalah 1.3 l / kg. Lamivudine menunjukkan farmakokinetik linier dalam julat dos terapeutik dan menunjukkan peratusan plasma yang rendah terhadap albumin.

Data terhad menunjukkan bahawa lamivudine memasuki sistem saraf pusat dan mencapai cecair serebrospinal. Nisbah min antara kepekatan lamivudine dalam CSF dan serum, 2-4 jam selepas pemberian oral, adalah kira-kira 0.12.

Biotransformasi: Lamivudine diekskresikan, tidak berubah, terutamanya melalui buah pinggang. Kerana metabolisme hepatik yang terhad (5-10%) dan pengikatan protein plasma yang berkurang, kemungkinan interaksi metabolik bahan lain dengan lamivudine rendah.

Penghapusan: Purata pelepasan sistemik lamivudine adalah sekitar 0.3 l / jam / kg. Purata masa penghapusan yang diperhatikan adalah antara 5 dan 7 jam. Lamivudine diekskresikan tidak berubah dalam air kencing melalui penyaringan glomerular dan rembesan aktif (sistem pengangkutan kation organik). Pembersihan ginjal menyumbang 70% penghapusan lamivudine.

Kategori pesakit khas:

Kajian pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang menunjukkan bahawa penghapusan lamivudine dipengaruhi oleh disfungsi ginjal. Pengurangan dos diperlukan pada pesakit dengan izin kreatinin di bawah 50 ml / min (lihat bahagian 4.2).

Farmakokinetik lamivudine tidak dipengaruhi oleh disfungsi hepatik. Data terhad pada pesakit transplantasi hati menunjukkan bahawa dekompensasi hepatik tidak mempengaruhi farmakokinetik lamivudine secara signifikan kecuali disertai dengan disfungsi buah pinggang.

Berdasarkan profil farmakokinetik lamivudine, dapat dibayangkan bahawa pada pesakit tua penuaan normal dengan penurunan fungsi ginjal secara bersamaan tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan terhadap pendedahan lamivudine, jika kita mengecualikan pesakit dengan pelepasan kreatinin di bawah 50 ml / min (lihat bahagian 4.2).

05.3 Data keselamatan praklinikal

Dalam kajian ketoksikan haiwan, pemberian lamivudine pada dos tinggi tidak dikaitkan dengan ketoksikan organ yang berkaitan. Pada dos yang lebih tinggi, kesan kecil pada indikator fungsi hati dan ginjal diperhatikan, serta pengurangan berat hati sesekali.

Pengurangan jumlah eritrosit dan neutrofil dikenal pasti sebagai kesan yang paling relevan secara klinikal. Kejadian ini jarang dilaporkan dalam ujian klinikal.

Lamivudine tidak mutagenik dalam ujian bakteria tetapi, seperti banyak analog nukleosida, menunjukkan aktiviti dalam ujian sitogenetik secara in vitro dan dalam ujian limfoma tikus. Lamivudine tidak genotoksik dalam vivo pada dos yang menyebabkan kepekatan plasma kira-kira 60-70 kali lebih tinggi daripada tahap plasma yang diharapkan dalam keadaan klinikal. Sebagai aktiviti mutagenik secara in vitro lamivudine tidak disahkan oleh ujian dalam vivo, berikut bahawa lamivudine tidak diharapkan menimbulkan risiko genotoksik kepada pesakit yang sedang dirawat.

Kajian pembiakan haiwan tidak menunjukkan teratogenisitas atau kesan pada kesuburan lelaki atau wanita. Apabila diberikan kepada arnab hamil, pada tahap pendedahan yang setanding dengan yang dicapai pada manusia, lamivudine menyebabkan kematian embrio awal. Ini tidak berlaku pada tikus walaupun pada pendedahan sistemik yang sangat tinggi. .

Hasil kajian karsinogenisiti jangka panjang dengan lamivudine pada tikus dan tikus tidak menunjukkan potensi karsinogenik.