Bahan aktif: Methotrexate
METHOTREXATE 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan
METHOTREXATE 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan
METHOTREXATE 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan
METHOTREXATE 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan
Larutan METHOTREXATE 5 g / 50 ml untuk suntikan
Sisipan pakej Methotrexate tersedia untuk saiz pek: - METHOTREXATE 50 mg serbuk untuk larutan suntikan, METHOTREXATE 500 mg serbuk untuk larutan suntikan, METHOTREXATE 1 g serbuk untuk larutan untuk suntikan, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan, METHOTREXATE 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan, METHOTREXATE 5 g / 50 ml larutan untuk suntikan
- Tablet METHOTREXATE 2.5 mg, serbuk METHOTREXATE 5 mg untuk suntikan, larutan METHOTREXATE 7.5 mg / ml untuk suntikan, larutan suntikan METHOTREXATE 10 mg / 1.33 ml, larutan suntikan METHOTREXATE 15 mg / 2 ml, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 larutan ml untuk suntikan.
Mengapa Methotrexate digunakan? Untuk apa itu?
KATEGORI FARMACOTHERAPEUTIK
Antineoplastik.
INDIKASI TERAPEUTIK
Methotrexate ditunjukkan untuk rawatan kemoterapi antineoplastik dengan bentuk berikut: karsinoma payudara, koriokarsinoma dan penyakit trofoblastik serupa, leukemia limfatik akut dan subakut, limfosarcoma, fungoides mycosis.
Penyelidikan klinikal telah menunjukkan bahawa ia jauh lebih berkesan pada leukemia pada masa kanak-kanak daripada pada leukemia dewasa. Dalam beberapa kes leukemia akut, ia telah menghasilkan peningkatan klinikal dan masa bertahan yang berpanjangan untuk jangka waktu antara beberapa minggu hingga 2 tahun. dari ujian darah dan smear sumsum tulang selepas pemberian Methotrexate, boleh menjadi hampir tidak dapat dibezakan dari normal untuk jangka masa yang berbeza-beza. Kesan terbaik diperhatikan pada leukemia akut yang dicirikan oleh adanya bentuk yang sangat tidak matang di sumsum tulang dan darah. Hasil yang baik yang diperoleh dengan Methotrexate dalam choriocarcinoma telah dilaporkan.
Methotrexate terutama ditunjukkan dalam mono atau polikemoterapi, untuk rawatan: sarkoma osteogenik, leukemia akut, karsinoma bronkogenik, karsinoma epidermoid kepala dan leher.
Kontraindikasi Apabila Methotrexate tidak boleh digunakan
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau mana-mana eksipien.
Methotrexate dikontraindikasikan semasa kehamilan.
Penggunaannya boleh menyebabkan kesan teratogenik, kematian janin, embriooksisitas dan pengguguran ketika diberikan kepada wanita hamil. Dalam rawatan penyakit neoplastik, ia hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya melebihi risiko pada janin.
Wanita usia subur tidak boleh memulakan terapi Methotrexate sehingga kehamilan tidak dapat dilakukan; mereka mesti dimaklumkan sepenuhnya mengenai risiko serius pada janin sekiranya kehamilan berlaku semasa rawatan dengan Methotrexate. Sekiranya salah satu pasangan dirawat dengan Methotrexate, kehamilan harus dielakkan. Selang waktu optimum antara kedua-dua pasangan yang mengakhiri rawatan dengan Methotrexate dan hamil belum dapat ditentukan dengan jelas (lihat "Amaran Khas"). Saranan mengenai selang waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar antara 3 bulan hingga satu tahun.
Methotrexate terdapat dalam susu ibu. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita yang menyusui kerana berpotensi menghasilkan reaksi buruk yang serius pada bayi.
Nisbah kepekatan Methotrexate tertinggi dalam susu ibu dengan plasma adalah 0.08: 1. Formulasi dan pelarut metotreksat yang mengandungi bahan pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi dos tinggi Methotrexate.
Kekurangan buah pinggang yang teruk
Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan Apa yang perlu anda ketahui sebelum mengambil Methotrexate
Methotrexate berpotensi untuk menimbulkan reaksi toksik yang teruk, biasanya berkaitan dengan dos.
Pesakit yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan teliti untuk mengenal pasti dan menilai tanda-tanda dan gejala kemungkinan toksik atau kesan sampingan secepat mungkin. Pemeriksaan pra-rawatan dan pemeriksaan hematologi berkala diperlukan untuk penggunaan Methotrexate dalam kemoterapi, kerana kemungkinan kesan penekanan pada fungsi hematopoietik yang disebabkan oleh ubat.
Ia boleh berlaku secara tiba-tiba pada bila-bila masa dan walaupun dalam dos yang rendah.
Sebarang penurunan mendadak dalam jumlah sel darah menunjukkan bahawa pemberian ubat harus dihentikan segera dan terapi yang sesuai dijalankan. Pada pesakit dengan barah dan aplasia sumsum tulang yang sudah ada, leukopenia, trombositopenia atau anemia, produk harus digunakan dengan berhati-hati dan hanya jika sangat diperlukan Methotrexate terutamanya diekskresikan melalui ginjal. Sekiranya fungsi ginjal terganggu, methotrexate harus diambil dengan sangat berhati-hati dan pada dos yang berkurang, kerana penurunan fungsi ginjal mengakibatkan penghapusan methotrexate yang tertunda. Fungsi buah pinggang pesakit harus ditentukan sebelum dan semasa terapi dengan Methotrexate, dengan berhati-hati jika didapati kekurangan buah pinggang yang teruk. Dalam kes ini, dos harus dikurangkan atau ubat ditangguhkan sehingga fungsi ginjal bertambah baik.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis, tetapi umumnya hanya selepas penggunaan yang berpanjangan.
Permulaan akut peningkatan enzim hati sering diperhatikan; ini biasanya bersifat sementara dan tidak simptomatik dan juga tidak dapat diramal penyakit hati berikutnya. Selepas penggunaan yang berpanjangan, biopsi hati sering menunjukkan perubahan histologi dan fibrosis dan sirosis telah dilaporkan; yang terakhir mungkin juga tidak didahului oleh gejala atau ujian fungsi hati yang tidak normal pada populasi psoriasis.
Biopsi hati berkala biasanya disyorkan untuk pesakit psoriasis dalam rawatan jangka panjang. Keabnormalan berterusan dalam ujian fungsi hati mungkin mendahului permulaan fibrosis atau sirosis pada populasi rheumatoid arthritis.
Methotrexate menyebabkan jangkitan hepatitis B diaktifkan kembali atau jangkitan hepatitis C bertambah buruk, dalam beberapa kes mengakibatkan kematian. Beberapa kes pengaktifan semula hepatitis B telah berlaku setelah pemberhentian Methotrexate. Penilaian klinikal dan makmal harus dilakukan untuk menilai penyakit hati yang sudah ada pada pesakit dengan jangkitan hepatitis B dan C. sebelumnya. Berdasarkan penilaian ini, rawatan dengan Methotrexate mungkin tidak ditunjukkan untuk beberapa pesakit.
Waktu pendarahan, waktu pembekuan dan penentuan kumpulan darah harus dilakukan sebelum melakukan transfusi atau pembedahan.
Methotrexate mesti diberikan di bawah pengawasan doktor dan peribadi, yang tidak boleh memberi resep kepada pesakit, dalam satu masa, jumlah yang lebih besar daripada dos yang diperlukan selama 6-7 hari terapi. Kiraan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu. Dos harus dihentikan atau dos dikurangkan segera setelah tanda-tanda pertama ulserasi, pendarahan, cirit-birit atau kemurungan yang ketara muncul.
Pesakit dengan rheumatoid arthritis berisiko menghidap penyakit paru-paru artritis reumatoid yang sering dikaitkan dengan penyakit paru-paru interstisial.
Methotrexate, seperti kebanyakan ubat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada haiwan dalam keadaan eksperimen tertentu. Methotrexate hanya boleh digunakan oleh doktor yang berpengalaman dalam bidang antimetabolit.
Pesakit harus diberitahu tentang potensi risiko dan manfaat penggunaan metotreksat (termasuk gejala awal dan tanda-tanda keracunan), keperluan untuk berjumpa doktor dengan cepat jika perlu, dan perlunya tindakan susulan yang dekat, termasuk ujian perubatan. Makmal, untuk memantau ketoksikan Risiko kesan pada keupayaan pembiakan harus dibincangkan dengan pesakit, baik wanita dan lelaki, yang dirawat dengan methotrexate.
Keadaan kekurangan folat dapat meningkatkan ketoksikan metotreksat
Tolerabiliti
Sistem gastrousus
Sekiranya muntah, cirit-birit, stomatitis yang mengakibatkan dehidrasi terjadi, terapi sokongan harus dijalankan dan metotreksat harus dihentikan sehingga gejala hilang.
Sistem darah
Methotrexate boleh menekan hematopoiesis dan menyebabkan anemia, anemia aplastik, pancytopenia, leukopenia, neutropenia dan / atau trombositopenia. Methotrexate harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan kekurangan haematopoietik yang sudah ada (lihat bahagian 4.5). Nadir leukosit dan sirkulasi, neutrofil platelet biasanya dicapai 5-13 hari selepas pemberian dos bolus IV (dengan pemulihan dalam 14-28 hari). Leukosit dan neutrofil kadang-kadang menunjukkan dua pengurangan: yang pertama dalam 4-7 hari dan nadir kedua setelah 12-21 hari , dengan pemulihan berikutnya. Sekuel klinikal seperti demam, jangkitan dan pendarahan dari pelbagai laman web mungkin berlaku. Dalam rawatan keganasan, methotrexate hanya boleh diteruskan jika manfaat berpotensi melebihi risiko myelosuppression teruk Pada psoriasis dan rheumatoid arthritis, methotrexate harus berhenti serta merta sekiranya berlaku penurunan jumlah darah yang ketara. sel darah.
Sistem hepatik
Methotrexate menyebabkan hepatitis akut dan hepatotoksisiti kronik (fibrosis dan sirosis). Ketoksikan kronik mengancam nyawa dan secara amnya berlaku setelah penggunaan yang berpanjangan (biasanya 2 tahun atau lebih) dan setelah dos kumulatif sekurang-kurangnya 1.5 gram. Dalam kajian pada pesakit dengan psoriasis, hepatotoksisitas nampaknya berfungsi dari jumlah dos kumulatif dan nampaknya meningkat oleh alkoholisme, kegemukan, diabetes dan usia tua. Keabnormalan sementara parameter hati sering diperhatikan setelah pemberian methotrexate dan biasanya tidak mewakili alasan untuk mengubah rawatan. Keabnormalan hati yang berterusan dan / atau penurunan albumin serum mungkin menunjukkan ketoksikan hati yang teruk.
Sekiranya berlaku psoriasis, fungsi hati dan ujian kerosakan hati, termasuk pengukuran albumin serum dan waktu prothrombin, harus dilakukan berulang kali sebelum pemberian. Nilai ujian fungsi hati sering normal semasa perkembangan fibrosis. Atau sirosis.
Lesi ini hanya dapat dikesan dengan biopsi. Biopsi hati disyorkan:
- sebelum memulakan rawatan atau segera setelah memulakan terapi (2-4 bulan);
- apabila mencapai jumlah dos kumulatif 1.5 g;
- selepas setiap dos tambahan 1.0 hingga 1.5 g.
Sekiranya terdapat fibrosis sederhana atau sirosis apa pun, hentikan rawatan. Untuk fibrosis ringan biasanya disarankan untuk mengulang biopsi dalam 6 bulan. Perubahan histologi yang lebih ringan seperti hati berlemak dan keradangan portal peringkat rendah agak biasa sebelum memulakan terapi. Walaupun perubahan kecil ini biasanya tidak mewakili alasan untuk menghentikan atau tidak menetapkan rawatan methotrexate, ubat harus digunakan dengan berhati-hati.
Pada rheumatoid arthritis, usia pesakit pada masa pemberian methotrexate pertama dan tempoh terapi telah dilaporkan sebagai faktor risiko hepatotoksisitas. Keabnormalan berterusan dalam ujian fungsi hati mungkin mendahului permulaan fibrosis atau sirosis pada populasi rheumatoid arthritis. Pada pesakit dengan rheumatoid arthritis yang dirawat dengan methotrexate, ujian fungsi hati harus dilakukan pada awal dan selang 4-8 minggu.
Biopsi hati harus dilakukan sebelum rawatan pada pesakit dengan sejarah pengambilan alkohol yang berlebihan; Nilai asas ujian fungsi hati yang tidak normal atau hepatitis kronik jenis B atau C. Biopsi hati harus dilakukan semasa terapi sekiranya berlaku kelainan ujian fungsi hati yang berterusan atau jika tahap albumin serum turun di bawah nilai normal (dalam " konteks arthritis rheumatoid yang terkawal dengan baik).
Sekiranya hasil biopsi hati menunjukkan sedikit perubahan (skala Roenigk I, II, IIIa), terapi metotreksat dapat dilanjutkan dengan memantau pesakit sesuai dengan cadangan di atas. Terapi metotreksat harus dihentikan pada semua pesakit yang menunjukkan kelainan ujian fungsi hati yang berterusan dan enggan menjalani biopsi hati, dan pada semua pesakit di mana biopsi hati menunjukkan perubahan sederhana hingga teruk (skala Roenigk IIIb atau IV).
Keadaan imunologi
Methotrexate harus digunakan dengan sangat berhati-hati sekiranya terdapat jangkitan aktif dan umumnya dikontraindikasikan pada pesakit dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti dengan makmal.
Pelalian
Vaksinasi mungkin kurang imunogenik semasa terapi Methotrexate. Imunisasi dengan vaksin virus hidup umumnya tidak dianjurkan. Ada laporan mengenai jangkitan vaksin yang disebarkan berikutan imunisasi virus cacar pada pasien yang menerima Methotrexate.
Jangkitan
Pneumonia boleh berlaku (yang dalam beberapa kes boleh menyebabkan kegagalan pernafasan). Jangkitan oportunistik yang mengancam nyawa, terutamanya pneumonia Pneumocystis carinii, boleh berlaku dengan rawatan dengan Methotrexate. Apabila pesakit mengalami gejala paru, kemungkinan Penumocystis carinii pneumonia selalu dipertimbangkan.
Sistem saraf
Kes leukoencephalopathy telah dilaporkan berikutan pemberian Methotrexate secara intravena pada pesakit yang menjalani penyinaran kraniospinal. Neurotoksisitas yang teruk, yang sering dinyatakan sebagai kejang fokus atau umum, telah dilaporkan dengan peningkatan frekuensi yang tidak dijangka pada pesakit pediatrik dengan leukemia limfoblastik akut yang dirawat dengan dos menengah metotreksat yang diberikan secara intravena (1 g / m2). Pada pesakit simptomatik, leukoencephalopathy mikroangiopatik dan / atau kalsifikasi biasanya diperhatikan dalam kajian yang menggunakan kaedah pencitraan diagnostik. Leukoencephalopathy kronik juga telah dilaporkan pada pesakit yang berulang kali menerima metotreksat dalam dos tinggi dengan penyelamatan kalsium folinat, walaupun tanpa penyinaran tengkorak. Terdapat juga kes leukoencephalopathy pada pesakit yang menerima methotrexate oral. Pengeluaran Methotrexate tidak selalu menyebabkan pemulihan sepenuhnya.
Sindrom neurologi akut sementara telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan rejimen dosis tinggi. Manifestasi sindrom neurologi ini boleh merangkumi kelainan tingkah laku, tanda-tanda motorik-sensori fokus, termasuk kebutaan sementara, dan refleks yang tidak normal. Punca sebenarnya tidak diketahui. Selepas penggunaan Methotrexate secara intrathecal, keracunan yang boleh berlaku pada sistem saraf pusat dapat diklasifikasikan sebagai berikut: arachnoiditis kimia akut yang muncul dengan gejala seperti sakit kepala, sakit belakang, kekakuan leher dan demam; myelopati subakut yang dicirikan seperti paraparesis / paraplegia yang berkaitan dengan penglibatan satu atau lebih akar saraf tunjang; manifestasi leukoencephalopathy kronik seperti dengan kekeliruan, mudah marah, mengantuk, ataksia, demensia, sawan dan koma. sistem saraf pusat boleh menjadi progresif dan bahkan membawa maut. Penyinaran kranial digabungkan dengan pentadbiran Methotrexate intratekal telah terbukti meningkatkan kejadian leukoencephalopathy. Tanda-tanda neurotoksisiti (kerengsaan meningeal, paresis kekal atau sementara, ensefalopati) harus dipantau berikutan pemberian methotrexate intratekal.
Pentadbiran Methotrexate intratekal dan intravena boleh menyebabkan ensefalitis akut dan ensefalopati akut dengan hasil yang membawa maut.
Terdapat laporan mengenai pesakit dengan limfoma sistem saraf pusat periventrikular yang mengalami herniasi otak dengan pemberian Methotrexate intratekal.
Kes-kes reaksi buruk neurologi yang teruk, mulai dari sakit kepala hingga lumpuh, koma dan episod seperti strok telah dilaporkan terutama pada orang muda dan remaja yang menerima Methotrexate dalam kombinasi dengan cytarabine.
Sistem pernafasan
Tanda dan gejala paru, seperti batuk kering yang tidak produktif, demam, batuk, sakit dada, dispnea, hipokemia, dan penyusupan sinar-x dada, atau radang paru-paru tidak spesifik yang berlaku semasa rawatan dengan metotreksat mungkin menunjukkan kecederaan yang berpotensi berbahaya dan memerlukan penghentian rawatan dan pemantauan yang teliti.Lesi paru-paru boleh berlaku pada sebarang dos. Jangkitan (termasuk radang paru-paru) harus dikesampingkan.
Ujian fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru-paru disyaki terutama jika data asas tersedia.
Sistem kencing
Methotrexate boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang yang boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang akut. Dianjurkan agar perhatian yang tinggi diberikan kepada fungsi ginjal termasuk penghidratan yang mencukupi, alkalinisasi air kencing, dos methotrexata dan penilaian fungsi ginjal.
Sekiranya mungkin, penggunaan perencat pam proton (PPI) dan metotreksat dosis tinggi harus dihindari dan berhati-hati harus dilakukan pada pesakit dengan gangguan ginjal.
Kulit
Reaksi kulit yang serius dan kadang-kadang membawa maut, seperti sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan erythema multiforme, telah dilaporkan berikutan satu atau beberapa dos Methotrexate.
Reaksi berlaku dalam jangka masa pemberian Methotrexate secara oral, intramuskular, intravena, atau intratekal. Penyembuhan dilaporkan dengan penghentian rawatan
Ujian makmal
Am
Pesakit yang menjalani terapi methotrexate harus dipantau dengan teliti agar dapat segera mengesan kesan toksik.
Untuk penilaian klinikal yang tepat bagi pesakit untuk menjalani atau menjalani terapi dengan Methotrexate, ujian makmal berikut harus dilakukan: jumlah darah lengkap dengan jumlah platelet, hematokrit, urinalisis, ujian fungsi ginjal dan ujian fungsi hati, "Hepatitis B dan jangkitan hepatitis C. X-ray juga mesti dilakukan. Tujuan ujian ini adalah untuk membuktikan adanya disfungsi dan perlu dilakukan sebelum, semasa dan pada akhir terapi. Pemantauan yang lebih kerap juga mungkin ditunjukkan pada awal terapi atau ketika dos diubah, atau semasa tempoh peningkatan risiko tahap tinggi Methotrexate (contohnya dehidrasi). Pengiraan darah yang lengkap harus dilakukan setiap hari untuk bulan pertama terapi dan 3 kali seminggu selepas itu. Biopsi hati atau biopsi sumsum tulang mungkin berguna atau penting semasa terapi jangka panjang atau terapi tinggi.
Ujian fungsi paru-paru
Ujian fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru-paru disyaki terutama jika data asas tersedia.
Tahap serum Methotrexate
Pemantauan tahap Methotrexate dalam serum dapat mengurangkan ketoksikan dan kematiannya dengan ketara. Pesakit dengan keadaan berikut cenderung mengalami tahap Methotrexate yang tinggi atau berpanjangan dan mendapat manfaat daripada pemantauan tahap berkala: efusi pleura, asites, oklusi saluran gastrousus, terapi cisplatin sebelumnya, dehidrasi, aciduria, gangguan fungsi ginjal.
Sebilangan pesakit mungkin mempunyai pelepasan Methotrexate yang berpanjangan sekiranya tiada ciri-ciri ini. Penting agar pesakit dikenal pasti dalam masa 48 jam kerana ketoksikan Methotrexate mungkin tidak dapat dipulihkan sekiranya penyelamatan kalsium folinat ditangguhkan selama lebih dari 42-48 jam.
Kaedah pemantauan kepekatan Methotrexate berbeza dari pusat ke pusat.
Pemantauan kepekatan Methotrexate harus merangkumi penentuan tahap Methotrexate pada 24, 48 atau 72 jam, dan penilaian kadar penurunan kepekatan Methotrexate (atau menentukan berapa lama untuk meneruskan penyelamatan dengan kalsium folinat).
Interaksi Dadah atau makanan mana yang boleh mengubah kesan Methotrexate
Beritahu doktor atau ahli farmasi anda jika anda baru-baru ini mengambil ubat lain, walaupun ubat tanpa preskripsi.
Salisilat, sebilangan sulfonamida, asid para-amino-benzoat (PABA), fenilbutazon, diphenylhydantoin, tetrasiklin dan kloramfenikol dapat menggantikan Methotrexate daripada mengikat protein plasma. kepada protein plasma, seperti salisilat, fenilbutazon, fenitoin dan sulfonamida dan beberapa antibiotik seperti penisilin, tetrasiklin, pristinamycin, probenecid dan chloramphenicol
Oleh kerana Methotrexate dihilangkan tidak berubah oleh perkumuhan ginjal setelah penapisan glomerular, rembesan tubular aktif, serta penyerapan semula tubulus pasif, sebarang ubat nefrotoksik dapat mengurangkan ekskresi renal Methotrexate. Oleh itu, adalah amalan yang baik untuk tidak menggunakan ubat ini semasa rawatan dengan Methotrexate. Pengangkutan methotrexate tubular ginjal dikurangkan oleh probenecid, penggunaan methotrexate dengan ubat ini harus dipantau dengan teliti. Phenylbutazone dalam kombinasi dengan Methotrexate dalam beberapa kes menyebabkan keracunan dengan demam dan ulserasi kulit, kemurungan sumsum tulang dan kematian akibat septikemia. Mekanisme tindakan ini adalah tiga kali ganda: perpindahan Methotrexate daripada mengikat protein plasma, penghambatan rembesan tiub ginjal dan kemurungan sumsum tulang. Selanjutnya, phenylbutazone juga menyebabkan kerosakan buah pinggang yang boleh menyebabkan penumpukan Methotrexate.
Ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) tidak boleh diberikan sebelum atau dalam kombinasi dengan rejimen dosis tinggi Methotrexate, seperti yang digunakan dalam rawatan osteosarcoma. Telah dilaporkan bahawa pemberian bersama NSAID dengan dos tinggi terapi Methotrexate meningkat dan memanjangkan tahap Methotrexate dalam jangka masa yang lama menyebabkan kematian kerana ketoksikan haematologi dan gastrointestinal yang teruk (lihat "PERINGATAN KHAS"). NSAID dan salisilat telah dilaporkan mengurangkan rembesan tiub metotreksat pada model haiwan dan boleh memperkuatnya. ketoksikan dengan meningkatkan metotreksatemia Oleh itu, berhati-hati harus digunakan sekiranya berlaku pemberian NSAID atau salisilat bersamaan dengan dos Methotrexate yang lebih rendah (lihat "PERINGATAN KHAS").
Peningkatan nefrotoksisitas yang disebabkan oleh metotreksat dosis tinggi telah diperhatikan ketika diberikan dalam kombinasi dengan agen kemoterapi nefrotoksik yang berpotensi (mis. Cisplatin). Methotrexate dalam kombinasi dengan leflunomide boleh meningkatkan risiko pancytopenia.
Semasa merawat pesakit dengan osteosarcoma, berhati-hati harus diberikan semasa memberikan Dosis tinggi Methotrexate dalam kombinasi dengan agen kemoterapi nefrotoksik yang berpotensi (misalnya cisplatin).
Apabila metotreksat dosis tinggi diberikan bersama dengan agen kemoterapi nefrotoksik yang berpotensi (mis. Cisplatin), peningkatan nefrotoksisitas dapat dilihat. Pelepasan Methotrexate dikurangkan oleh cisplatin. Antibiotik oral seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan antibiotik spektrum luas (tidak dapat diserap) antibiotik dapat mengurangkan penyerapan Methotrexate usus atau mengganggu peredaran enterohepatic dengan menghalang flora usus dan menekan metabolisme ubat oleh bakteria.
Penisilin dan sulfonamida boleh mengurangkan pelepasan buah pinggang Methotrexate; Peningkatan kepekatan serum Methotrexate dengan toksisiti hematologi dan gastrointestinal telah diperhatikan pada dos rendah dan tinggi. Oleh itu, penggunaan Methotrexate dengan penisilin harus dipantau secara ketat. Potensi peningkatan hepatotoksisitas yang berkaitan dengan pemberian bersama methotrexate dengan agen hepatotoksik lain belum dinilai. Dalam kes seperti itu, bagaimanapun, hepatotoksisitas telah dilaporkan.
Oleh itu, pesakit yang menggunakan Methotrexate mengambil ubat hepatotoksik lain yang berpotensi (misalnya leflunomide, azathioprine, retinoid, sulfasalazine) harus dipantau dengan teliti untuk kemungkinan peningkatan risiko hepatotoksisitas.
Trimethoprim / sulfamethoxazole telah dilaporkan dalam kes yang jarang berlaku untuk meningkatkan penekanan sumsum tulang pada pesakit yang dirawat dengan Methotrexate, mungkin disebabkan oleh penurunan rembesan tiub dan / atau kesan antipholik tambahan.
Penggunaan pyrimethamine antiprotozoal secara bersamaan boleh meningkatkan kesan toksik methotrexate kerana kesan antifolik kumulatif.
Methotrexate meningkatkan tahap merkaptopurin dalam plasma. Oleh itu, kombinasi Methotrexate dan mercaptopurine mungkin memerlukan penyesuaian dos.
Persediaan vitamin yang mengandungi asid folik atau derivatif dapat mengurangkan tindak balas terhadap metotreksat yang diberikan secara sistematik, namun, keadaan kekurangan folat dapat meningkatkan ketoksikan metotreksat. Dosis tinggi leucovorin dapat mengurangkan keberkesanan methotrexate yang diberikan secara intrathecally.
Methotrexate, diberikan bersamaan dengan radioterapi, boleh meningkatkan risiko nekrosis tisu lembut dan osteonekrosis.
Methotrexate yang diberikan secara intrathecally dengan cytarabine intravena boleh meningkatkan risiko reaksi buruk neurologi yang serius termasuk sakit kepala, lumpuh, koma dan episod seperti strok (lihat "PERLINDUNGAN UNTUK PENGGUNAAN").
Eritrosit pekat (Sel Darah Merah yang Dibungkus)
Perhatian harus diberikan setiap kali sel darah merah pekat dan metotreksat diberikan bersamaan. Pesakit yang menerima infusi metotreksat 24 jam dan transfusi seterusnya mengalami peningkatan ketoksikan, mungkin disebabkan oleh kepekatan metotreksat serum yang berpanjangan dan meningkat.
Terapi sinaran Psoralen dan UVA (PUVA)
Kanser kulit telah dilaporkan pada beberapa pesakit dengan psoriasis atau mycosis fungoides (limfoma sel T kulit) yang menerima rawatan kombinasi dengan methotrexate plus terapi PUVA (xanthotoxin dan radiasi ultraviolet).
Perencat pam Proton
Pemberian inhibitor pam proton (PPI) dan methotrexate yang bersamaan dapat mengurangkan pelepasan methotrexate yang mengakibatkan peningkatan kadar methotrexate dalam plasma dengan tanda-tanda klinikal dan gejala ketoksikan metotreksat. Sekiranya mungkin, penggunaan PPI dan methotrexate dosis tinggi bersamaan harus dielakkan dan berhati-hati harus dilakukan pada pesakit dengan gangguan ginjal.
Anestesia nitrogen oksida
Nitro oksida yang digunakan sebagai anestetik memperkuatkan kesan metotreksat pada metabolisme folat, mengakibatkan stomatitis dan myelosupresi yang teruk dan tidak dapat diramalkan. Kesan ini dapat dikurangkan dengan menggunakan asid folik sebagai penyelamat.
Diuretik
Myelosuppression dan penurunan kadar folat telah dilaporkan dengan pemberian triamterene dan methotrexate bersamaan.
Amiodarone
Pentadbiran amiodarone kepada pesakit yang menjalani rawatan methotrexate untuk luka kulit ulseratif yang disebabkan oleh psoriasis.
L-asparaginase
Pemberian L-asparaginase telah dilaporkan mempengaruhi keadaan methotrexate.
Ciprofloxacin
Pengangkutan ke tubulus ginjal dikurangkan oleh ciprofloxacin; penggunaan methotrexate dengan ubat ini harus dipantau dengan teliti.
Amaran Penting untuk mengetahui bahawa:
Ketoksikan maut telah dilaporkan disebabkan oleh kesalahan dalam pengiraan dos intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan kepada pengiraan dos.
Oleh kerana kemungkinan reaksi toksik yang teruk (yang boleh membawa maut), methotrexate hanya boleh digunakan untuk penyakit neoplastik yang mengancam nyawa. Kes kematian telah dilaporkan dengan penggunaan methotrexate dalam rawatan neoplasma. Oleh kerana kemungkinan reaksi toksik yang teruk pesakit harus diberitahu oleh doktor mengenai risiko dan harus tetap berada di bawah pengawasan perubatan yang berterusan.
Terdapat laporan kematian dengan penggunaan Methotrexate dalam rawatan keganasan. Penggunaan dos tinggi Methotrexate yang disyorkan dalam rawatan osteosarcoma memerlukan perhatian khusus. Rejimen dos tinggi untuk keganasan lain dianggap eksperimen dan bukan kelebihan Terapi telah ditetapkan Formulasi dan pelarut Methotrexate yang mengandungi bahan pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi dos tinggi Methotrexate.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis, tetapi umumnya hanya selepas penggunaan yang berpanjangan. Permulaan akut peningkatan enzim hati sering diperhatikan; ini biasanya bersifat sementara dan tidak simptomatik dan juga tidak dapat diramal penyakit hati berikutnya. Biopsi hati setelah penggunaan yang berpanjangan sering menunjukkan perubahan histologi dan fibrosis dan sirosis telah dilaporkan.
Methotrexate menyebabkan jangkitan hepatitis B diaktifkan kembali atau jangkitan hepatitis C bertambah buruk, dalam beberapa kes mengakibatkan kematian. Beberapa kes pengaktifan semula hepatitis B telah berlaku setelah penghentian Methotrexate. Penilaian klinikal dan makmal harus dilakukan untuk menilai penyakit hati yang sudah ada pada pesakit dengan jangkitan hepatitis B dan C. sebelumnya. Berdasarkan penilaian ini, rawatan dengan Methotrexate mungkin tidak ditunjukkan untuk sebilangan pesakit.
Methotrexate sebahagiannya terikat, setelah diserap, ke albumin serum dan ketoksikannya dapat meningkat berikutan anjakan yang disebabkan oleh ubat-ubatan tertentu, seperti salisilat, sulfonamida, diphenylhydantoin dan pelbagai agen antibakteria, seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan asid para. -Amino-benzoic . Ubat ini, terutama salisilat dan sulfonamida, sama ada antibakteria, hipoglikemik atau diuretik, tidak boleh diberikan bersamaan dengan Methotrexate sehingga kepentingan dan kepentingan data klinikal ini ditetapkan. Persediaan vitamin yang mengandungi asid folik atau turunannya dapat mengubah tindak balas terhadap Methotrexate sehingga peneutralan lengkap.
Penghapusan Methotrexate dari ruang ketiga (contohnya efusi pleura atau asites) berlaku secara perlahan. Ini mengakibatkan pemanjangan jangka hayat plasma akhir dan ketoksikan yang tidak dijangka. Pada pesakit dengan pengumpulan cairan yang signifikan di ruang ketiga, disarankan untuk menghirup efusi sebelum rawatan dengan Methotrexate dan memantau tahap plasma.
Methotrexate harus digunakan dengan berhati-hati sekiranya terdapat jangkitan, ulser peptik, kolitis ulseratif, lemah badan dan pada pesakit yang sangat muda atau sangat tua. Cirit-birit dan stomatitis ulseratif memerlukan penghentian rawatan, jika tidak, enteritis hemoragik dan kematian berikutan perforasi usus mungkin berlaku.
Methotrexate harus digunakan dengan sangat berhati-hati sekiranya terdapat jangkitan yang ada, dan biasanya dikontraindikasikan pada pesakit dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti dengan makmal.
Sekiranya leukopenia teruk berlaku semasa terapi, jangkitan bakteria dapat terjadi; dalam hal ini, disarankan untuk menghentikan penggunaan obat dan memulai terapi antibiotik yang mencukupi. Dalam kemurungan teruk aktiviti sumsum tulang, pemindahan darah atau platelet diperlukan.
Limfoma malignan mungkin berlaku pada pesakit yang menerima Methotrexate dosis rendah, yang mungkin mundur setelah penghentian rawatan Methotrexate, dan oleh itu mungkin tidak memerlukan rawatan sitotoksik. Hentikan Methotrexate terlebih dahulu dan jika limfoma tidak merosot, mulakan rawatan yang sesuai.
Seperti ubat sitotoksik lain, Methotrexate dapat menyebabkan "sindrom lisis tumor" pada pesakit dengan tumor yang berkembang pesat. Langkah-langkah sokongan dan farmakologi yang tepat dapat mencegah atau mengurangkan komplikasi ini.
Penindasan aktiviti sumsum tulang yang tidak dijangka (kadang-kadang membawa maut), anemia aplastik dan ketoksikan gastrointestinal telah dilaporkan dengan pemberian methotrexate (biasanya dalam dos tinggi) dan NSAID.
Penyakit paru-paru yang disebabkan oleh metotreksat, termasuk pneumonia interstisial akut atau kronik dan efusi pleura, boleh timbul pada bila-bila masa semasa terapi; ia telah dilaporkan pada dos rendah. Ia tidak selalu dapat dipulihkan sepenuhnya dan hasil maut telah dilaporkan.
Gejala paru (terutamanya batuk kering, tidak produktif) mungkin memerlukan penghentian rawatan dan pemeriksaan yang teliti.
Methotrexate didapati melakukan tindakan imunosupresif; kesan ini harus dipertimbangkan ketika menilai penggunaan ubat apabila tindak balas imunologi pada pesakit mungkin penting atau mustahak.
Jangkitan oportunistik yang mengancam nyawa, terutamanya pneumonia Pneumocystis carinii, mungkin berlaku dengan rawatan dengan Methotrexate. Apabila pesakit mengalami gejala paru, kemungkinan Penumocystis carinii pneumonia selalu dipertimbangkan. Perlu diingat bahawa semasa terapi Methotrexate dosis tinggi, penting untuk memastikan diuresis sekurang-kurangnya 2 liter dalam 24 jam dan pH kencing tidak kurang dari 6.5.
Methotrexate boleh menyebabkan kemurungan tisu hematopoietik yang teruk dan harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan gangguan sumsum tulang dan radioterapi lapangan luas sebelumnya atau bersamaan. Semua pesakit yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan teliti dan harus diperhatikan bahawa gejala berikut adalah manifestasi ketoksikannya: ulserasi gastrointestinal dan pendarahan, termasuk stomatitis, kemurungan sumsum tulang, yang terutama mempengaruhi unsur seri putih, dan alopecia.Secara amnya pada setiap individu, ketoksikan secara langsung berkaitan dengan dos.
Methotrexate, diberikan bersamaan dengan radioterapi, boleh meningkatkan risiko nekrosis tisu lembut dan osteonekrosis.
Methotrexate tidak boleh diberikan dengan ubat lain dalam infus yang sama.
Oleh itu, produk ubat yang mengandungi sodium tidak sesuai untuk subjek yang mesti mengikuti diet rendah sodium.
Kehamilan, penyusuan dan kesuburan
Minta nasihat doktor atau ahli farmasi anda sebelum mengambil sebarang ubat.
Kesuburan
Methotrexate dilaporkan menyebabkan gangguan kesuburan, oligospermia dan disfungsi haid pada manusia, selama dan untuk waktu yang singkat setelah penghentian terapi.
Kehamilan
Risiko kesan pembiakan harus dibincangkan dengan pesakit kedua-dua jantina yang menerima methotrexate.
Methotrexate dikontraindikasikan semasa kehamilan. Penggunaannya boleh menyebabkan kesan teratogenik, kematian janin, embriooksisitas dan pengguguran ketika diberikan kepada wanita hamil. Dalam rawatan penyakit neoplastik, ia hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya melebihi risiko pada janin
Wanita usia subur tidak boleh memulakan terapi Methotrexate sehingga kehamilan tidak dapat dilakukan; mereka mesti dimaklumkan sepenuhnya mengenai risiko serius pada janin sekiranya kehamilan berlaku semasa rawatan dengan Methotrexate. Sekiranya salah satu pasangan dirawat dengan Methotrexate, kehamilan harus dielakkan. Selang waktu optimum antara kedua-dua pasangan yang mengakhiri rawatan dengan Methotrexate dan hamil belum dapat ditentukan dengan jelas (lihat "Kontraindikasi"). Saranan mengenai selang waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar antara 3 bulan hingga satu tahun.
Masa makan
Methotrexate terdapat dalam susu ibu. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita yang menyusui kerana berpotensi menghasilkan reaksi buruk yang serius pada bayi.
Nisbah kepekatan Methotrexate tertinggi dalam susu ibu dengan plasma adalah 0.08: 1.
Sekiranya perlu diberikan ubat semasa menyusu, ia harus dihentikan sebelum memulakan rawatan.
Kesan pada kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Beberapa kesan yang disebutkan di bahagian "Kesan yang tidak diingini", seperti pening dan keletihan boleh mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
Gunakan pada pesakit tua
Ketoksikan maut telah dilaporkan disebabkan oleh pengambilan harian yang salah berbanding mingguan terutama pada pesakit tua. Pesakit harus ditekankan bahawa dos yang disyorkan harus diambil setiap minggu untuk rheumatoid arthritis dan psoriasis (lihat "Langkah berjaga-jaga untuk digunakan").
Oleh kerana fungsi hati dan ginjal terganggu dan pengurangan simpanan folat pada pesakit tua, dos yang dikurangkan harus dipertimbangkan dan pesakit ini harus dipantau dengan teliti untuk mengetahui tanda-tanda keracunan awal.
Gunakan pada pesakit kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan pada pesakit pediatrik hanya ditentukan untuk kemoterapi antikanker dan artritis idiopatik remaja poliartikular.
Kajian klinikal yang diterbitkan yang menilai penggunaan methotrexate pada kanak-kanak dan remaja (iaitu pesakit dari 2 hingga 16 tahun) dengan arthritis idiopatik remaja telah menunjukkan keselamatan yang setanding dengan yang diperhatikan pada orang dewasa dengan arthritis rheumatoid.
Ketoksikan maut telah dilaporkan disebabkan oleh kesalahan dalam pengiraan dos intravena dan intratekal. Overdosis telah berlaku kerana kesalahan dalam pengiraan dos intravena dan intratekal (terutama pada orang muda). Perhatian khusus harus diberikan untuk mengira dos (lihat "Langkah berjaga-jaga untuk penggunaan").
Oleh itu, produk ubat yang mengandungi natrium tidak sesuai untuk subjek yang mesti mengikuti diet rendah natrium.
Pengawet alkohol benzil telah dikaitkan dengan kejadian buruk yang serius, termasuk "sindrom tersentak" dan kematian pada pesakit kanak-kanak. Gejala termasuk permulaan pernafasan agonal, hipotensi, bradikardia, dan keruntuhan kardiovaskular. Walaupun dos terapeutik normal produk ini secara amnya melepaskan kuantiti alkohol benzil yang jauh lebih rendah daripada yang dilaporkan berkaitan dengan "sindrom tersentak", kuantiti minimum alkohol benzil di mana ketoksikan boleh berlaku tidak diketahui. Risiko ketoksikan alkohol benzil bergantung pada jumlah yang diberikan dan kemampuan hati untuk menghilangkan bahan kimia. Bayi pramatang dan berat badan rendah cenderung terdedah kepada ketoksikan.
Neurotoksisitas yang teruk, yang sering muncul dalam bentuk kejang umum atau fokus, telah dilaporkan di kalangan pesakit pediatrik dengan leukemia limfoblastik akut yang dirawat dengan metotreksat intravena (1 g / m2).
Dos dan kaedah penggunaan Cara menggunakan Methotrexate: Dos
Rejimen dos yang digunakan berbeza-beza dari satu penyelidik ke yang lain dan mengikut sifat dan keparahan penyakit.Kritikan terkini dan pengalaman doktor mewakili beberapa faktor yang dapat mempengaruhi pilihan dos dan jangka masa terapi.
Selama beberapa tahun dan untuk beberapa bentuk neoplastik, Methotrexate dosis tinggi yang digabungkan dengan "penyelamatan" kalsium folat telah digunakan dengan hasil yang baik. Walau bagaimanapun, harus diingat bahawa penggunaan rejimen dosis tinggi dalam rawatan penyakit neoplastik selain osteosarcoma harus dipertimbangkan dalam fasa eksperimen, dan kelebihan terapi dari pendekatan ini belum dapat ditentukan. Dos tinggi hanya boleh digunakan oleh doktor yang berkelayakan dan di hospital (lebih baik di wad barah).
"Rescue" dengan kalsium folinat dalam terapi Methotrexate dosis tinggi.
Menurut pemerolehan terbaru, untuk meningkatkan indeks terapeutik Methotrexate, kalsium folinat digunakan dalam rawatan antidotik berurutan ("penyelamatan" dengan kalsium folinat). "Penyelamatan" dengan kalsium folinat, sebenarnya mungkin untuk mengawal bentuk tumor dengan lebih baik tanpa merakam, pada masa yang sama, peningkatan ketoksikan yang ketara. "Penyelamat" memperuntukkan penggunaan kalsium folinat melalui laluan parenteral pada fasa pertama yang sesuai dengan antidotisme untuk persaingan; secara lisan pada fasa kedua di mana sebahagian besar komponen metabolik biokimia berperanan. Dos dan jadual "penyelamat" berbeza mengikut pendekatan yang digunakan. Berikut adalah beberapa garis panduan mengenai profil toleransi terapi dengan dos tinggi Methotrexate yang berkaitan dengan "penyelamatan" dengan kalsium folinat dan jadual dengan garis panduan umum untuk dos kalsium folat berdasarkan metotreksat tahap serum Juga disarankan untuk melihat literatur terkini.
PANDUAN TERAPI DOSA TINGGI METHOTREXATE YANG BERKAITAN DENGAN PENYELAMAT DENGAN KALSIUM FOLINATE
1. Pentadbiran Methotrexate harus ditangguhkan (sehingga julat normal parameter yang ditunjukkan di bawah dipulihkan) jika:
- bilangan sel darah putih kurang daripada 1500 / mikroliter
- bilangan neutrofil kurang dari 200 / mikroliter
- bilangan platelet kurang daripada 75,000 / mikroliter
- tahap bilirubin serum lebih besar daripada 1.2 mg / dl
- tahap SGPT melebihi 450U
- mukositis hadir (dan sehingga proses penyembuhan terbukti)
- terdapat efusi pleura berterusan; efusi ini mesti disedut sebelum infusi
2. Fungsi ginjal yang mencukupi mesti didokumentasikan:
- Kreatinin serum mestilah normal dan pelepasan kreatinin lebih besar daripada 60ml / min. sebelum memulakan terapi.
- Kreatinin serum harus diukur sebelum setiap terapi berikutnya. Sekiranya serum kreatinin telah meningkat sebanyak 50% atau lebih dari nilai sebelumnya, pelepasan kreatinin harus dinilai dan dipastikan bahawa ia masih melebihi 60ml / min (walaupun kreatinin serum masih dalam julat normal).
3. Pesakit mesti dihidrat dengan baik dan dirawat dengan natrium bikarbonat untuk mengalkali air kencing.
- Suntikan 1000 ml / m2 cecair secara intravena dalam masa 6 jam sebelum bermulanya infus Methotrexate. Terus menghidratkan pesakit dengan 125ml / m2 / h (3 liter / m2 / hari) semasa infusi Methotrexate dan selama dua hari selepas infusi.
- Alkalisasi air kencing untuk mengekalkan pH di atas 7.0 semasa infusi Methotrexate dan terapi kalsium folinat. Ini dapat dicapai dengan pemberian natrium bikarbonat secara lisan atau dengan pemberiannya secara intravena dalam larutan yang berasingan.
4. Ukur kreatinin serum dan kepekatan serum Methotrexate 24 jam selepas permulaan infusi Methotrexate dan sekurang-kurangnya sekali sehari sehingga tahap Methotrexate turun di bawah 0.05 mikromol.
5. Jadual berikut memberikan garis panduan umum untuk dos kalsium folinat berdasarkan tahap Methotrexate dalam serum (lihat jadual di bawah).
Pesakit yang menunjukkan kelewatan dalam fasa penghapusan awal Methotrexate lebih cenderung mengalami kegagalan buah pinggang oligurik yang tidak dapat dipulihkan. Sebagai tambahan kepada terapi kalsium folinat yang sesuai, pesakit ini memerlukan penghidratan dan alkalinisasi air kencing yang berterusan, dan pemantauan ketat terhadap status cecair dan elektrolit, sehingga tahap Methotrexate serum turun di bawah 0.05 mikromol. Dan kegagalan buah pinggang tidak dapat diselesaikan. Sekiranya perlu, hemodialisis sekejap dengan dialyzer fluks tinggi boleh membantu pesakit ini.
6. Sebilangan pesakit akan mengalami kelainan dalam penghapusan Methotrexate, atau kelainan pada fungsi ginjal setelah pemberian Methotrexate, yang signifikan tetapi kurang parah daripada kelainan yang dijelaskan dalam jadual di bawah. Kelainan ini mungkin atau mungkin tidak berkaitan dengan toksisitas klinikal yang signifikan. Sekiranya ketoksikan klinikal yang ketara berlaku, penyelamatan kalsium folinat harus diteruskan selama 24 jam tambahan (untuk total 14 dos lebih dari 84 jam) dalam kursus terapi berikutnya. Kemungkinan pesakit mengambil ubat lain yang berinteraksi dengan Methotrexate (contohnya ubat-ubatan yang boleh mengganggu pengikatan Methotrexate ke albumin serum atau penghapusannya) harus selalu dipertimbangkan ketika ujian makmal yang tidak normal atau ketoksikan klinikal diperhatikan.
AMARAN: JANGAN MEMBERIKAN KALSIUM FOLINATE INTRATHECAL.
PANDUAN UNTUK DOSIS KALSIUM FOLINAT SEBAGAI TERAPI PENYELAMAT MENGIKUTI "PENGGUNAAN DOS TINGGI" METHOTREXATE
Arahan Penggunaan:
Orang yang mempunyai hubungan dengan ubat barah atau bekerja di kawasan di mana ubat-ubatan ini digunakan, boleh terdedah kepada agen-agen ini sama ada melalui hubungan udara atau dengan kontak langsung dengan benda-benda yang tercemar. Kesan kesihatan yang berpotensi dapat dikurangi dengan mematuhi prosedur institusional, panduan yang diterbitkan, dan peraturan lokal mengenai penyediaan, pentadbiran, pengangkutan dan pembuangan obat berbahaya. Tidak ada kesepakatan umum bahawa semua prosedur yang disarankan dalam garis panduan adalah perlu dan sesuai.
Serbuk metotreksat untuk penyelesaian untuk suntikan:
Methotrexate 500 mg dan Methotrexate 1g bedak untuk larutan suntikan mesti disusun semula sebelum digunakan, masing-masing, dengan 10 ml dan 20 ml air untuk suntikan atau garam fisiologi atau larutan dekstrosa 5%, tidak mengandungi bahan pengawet. Larutan dengan kepekatan 50 mg / ml, susun semula botol yang mengandungi 1 g metotreksat dengan 19.4 ml cecair.
Methotrexate 50 mg bedak untuk penyelesaian suntikan mesti disusun semula sebelum digunakan dengan air untuk suntikan menggunakan 20 ml air.
Apabila dos tinggi Methotrexate diberikan dengan infus intravena, cairkan dos keseluruhan dalam larutan dekstrosa 5%.
Untuk pentadbiran intratekal, susun semula dengan kepekatan 1 mg / ml menggunakan larutan steril yang sesuai, bebas bahan pengawet, seperti garam.
Penyelesaian metotreksat
Sekiranya perlu, larutan tersebut dapat diencerkan lebih lanjut, tepat sebelum digunakan, dengan garam fisiologi atau larutan dekstrosa 5%, tanpa bahan pengawet.
Botol hanya untuk penggunaan tunggal.
Sekiranya endapan terbentuk, larutan mesti dibuang.
Jangan berikan Methotrexate dengan ubat lain dalam infus yang sama.
Overdosis Apa yang perlu dilakukan jika anda mengambil Methotrexate terlalu banyak
Dalam pengalaman selepas pemasaran, kes overdosis metotreksat berlaku secara amnya dengan pemberian oral dan intratekal, walaupun kes overdosis dengan pemberian intravena dan intramuskular telah dilaporkan.
Terdapat kes-kes overdosis dalam literatur di mana rawatan intravena dan intratekal karboksipeptidase G2 digunakan untuk mempercepat pembersihan Methotrexate.
Menahan atau mengurangkan dos pada tanda pertama ulserasi atau pendarahan, cirit-birit atau kemurungan yang ketara pada sistem haematopoietik.
Gejala overdosis methotrexate intrathecal biasanya bersifat neurologi termasuk sakit kepala, mual dan muntah, sawan atau sawan, dan ensefalopati toksik akut. Dalam beberapa kes, tidak ada gejala yang dilaporkan.
Terdapat laporan kematian akibat overdosis yang diberikan secara intratek. Hernia serebelar yang dikaitkan dengan peningkatan tekanan intrakranial dan ensefalopati toksik akut juga telah dilaporkan dalam kes-kes ini.
Kalsium folinat ditunjukkan untuk mengurangkan ketoksikan dan mengatasi kesan overdosis metotreksat yang diberikan secara tidak sengaja. Pentadbiran kalsium folinat harus dimulakan secepat mungkin. Apabila selang antara pemberian methotrexate dan permulaan rawatan dengan kalsium folinat meningkat, aktivitinya dalam mengatasi keracunan menurun.
Kalsium folinat, penawar khusus Methotrexate, memungkinkan untuk meneutralkan kesan toksik yang diberikan oleh antimetabolit pada sistem hematopoietik dan pada membran mukus sistem pencernaan. Dalam perannya sebagai penawar, kalsium folinat digunakan pada dos yang berbeza bergantung pada kesan yang akan diperolehi. Dalam kes overdosis yang tidak disengajakan, kalsium folinat untuk infus intravena (hingga 100 mg dalam 12 jam) dianjurkan untuk mendapatkan kesan yang kompetitif. ; untuk mendapatkan kesan biokimia metabolik, kalsium folinat disyorkan secara intramuskular (10-12 mg setiap 6 jam selama 4 dos) atau secara lisan (15 mg setiap 6 jam selama 4 dos).
Sekiranya pentadbiran tidak disengajakan, kalsium folinat harus diberikan dalam dos yang sama dengan atau lebih besar daripada Methotrexate dalam satu jam pertama; pemberian kalsium folat pada masa berikutnya kurang berkesan. Pemantauan kepekatan serum Methotrexate sangat penting untuk menentukan dos dan tempoh rawatan yang optimum dengan kalsium folinat.
Sekiranya berlaku overdosis yang besar, penghidratan dan pengalkali air kencing mungkin diperlukan untuk mengelakkan pemendakan Methotrexate dan / atau metabolitnya di dalam saluran renal. Baik hemodialisis maupun dialisis peritoneal terbukti dapat meningkatkan penghapusan metotreksat. Walau bagaimanapun, pelepasan Methotrexate yang berkesan telah dilaporkan dengan penggunaan hemodialisis intermiten dengan dialyzer fluks tinggi.
Overdosis intratekal yang tidak disengajakan mungkin memerlukan sokongan sistemik yang intensif, dos tinggi folin kalsium, diuresis alkali dan saliran CSF yang cepat, dan perfusi ventrikulolumbar.
Sekiranya pengambilan / pengambilan dos methotrexate yang berlebihan secara tidak sengaja, beritahu doktor anda dengan segera atau pergi ke hospital terdekat.
Sekiranya anda mempunyai pertanyaan lebih lanjut mengenai penggunaan Methotrexate, tanyakan kepada doktor atau ahli farmasi anda.
Kesan Sampingan Apakah kesan sampingan Methotrexate
Seperti semua ubat, Methotrexate boleh menyebabkan kesan sampingan, walaupun tidak semua orang mendapatnya.
Untuk maklumat mengenai reaksi buruk yang berkaitan dengan methotrexate, lihat bahagian yang berkaitan.
Kesan sampingan yang paling biasa termasuk: stomatitis ulseratif, leukopenia, mual dan ketidakselesaan perut. Kesan sampingan lain yang sering dilaporkan adalah: perasaan tidak sedap hati dan keletihan berlebihan, menggigil dan demam, pening, kurang daya tahan terhadap jangkitan.
Tanda-tanda keracunan pertama biasanya ditunjukkan oleh ulserasi mukosa mulut.
Keparahan dan kejadian kesan sampingan akut umumnya berkaitan dengan dos dan kekerapan pemberian.
Kemungkinan tindak balas buruk lain yang telah dilaporkan dengan metotreksat oleh organ sistem dan mengikut kekerapan disenaraikan di bawah. Dalam keadaan onkologi, rawatan bersamaan dan penyakit yang sudah ada menjadikannya sukar untuk mengaitkan reaksi khusus terhadap metotreksat. Lihat bahagian 4.4 untuk rujukan khusus untuk peristiwa penting jangka panjang dan perubatan, termasuk yang mengikuti rawatan. Jangka panjang atau pada kumulatif tinggi dos (contohnya ketoksikan hati).
Kategori frekuensi ditakrifkan sebagai: sangat biasa (≥ 1/10), biasa (≥ 1/100,
* eksklusif untuk suntikan
Mematuhi arahan yang terdapat dalam risalah bungkusan mengurangkan risiko kesan yang tidak diingini.
Melaporkan kesan sampingan
Sekiranya anda mendapat kesan sampingan, berbincanglah dengan doktor atau ahli farmasi anda. Ini termasuk kemungkinan kesan sampingan yang tidak disenaraikan dalam risalah ini. Kesan yang tidak diingini juga dapat dilaporkan secara langsung melalui sistem pelaporan nasional di "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Dengan melaporkan kesan sampingan, anda dapat membantu memberikan lebih banyak maklumat mengenai keselamatan ubat ini
Tamat Tempoh dan Pengekalan
Serbuk metotreksat untuk penyelesaian untuk suntikan: simpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C. Lindungi dari cahaya dan kelembapan.
Penyelesaian metotreksat untuk suntikan: simpan pada suhu antara 15 ° C-22 ° C. Lindungi dari cahaya.
Tamat Tempoh: Lihat tarikh luput yang tercetak pada bungkusan.
Amaran: jangan gunakan ubat tersebut selepas tarikh luput yang tertera pada bungkusan.
Tarikh luput yang dinyatakan merujuk kepada produk dalam bungkusan utuh, disimpan dengan betul. Tarikh luput merujuk pada hari terakhir dalam sebulan.
Ubat tidak boleh dibuang melalui air sisa atau sampah isi rumah. Tanya ahli farmasi anda bagaimana membuang ubat yang tidak lagi anda gunakan. Ini akan membantu melindungi alam sekitar.
JAUHKAN PRODUK PERUBATAN DARIPADA PENGLIHATAN DAN JALAN ANAK.
JANGAN HANDPIECE METHOTREXATE JIKA ANDA BERHATI-HATI ATAU BERMINAT UNTUK MENDAPATKAN KEHAMILAN.
KOMPOSISI
Methotrexate 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54.84 mg bersamaan dengan metotreksat 50 mg.
Eksipien: natrium klorida, natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548.4 mg bersamaan dengan metotreksat 500 mg.
Eksipien: natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1.097 g bersamaan dengan metotreksat 1 g.
Eksipien: natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 50 mg dalam 2 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54.84 mg bersamaan dengan metotreksat 50 mg.
Eksipien: natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk suntikan. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 500 mg dalam 20 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548.4 mg bersamaan dengan metotreksat 500 mg.
Eksipien: natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk suntikan. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 1 g dalam 10 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1.097 g bersamaan dengan metotreksat 1 g.
Eksipien: natrium hidroksida, air untuk suntikan. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 5 g dalam 50 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 5.484 g bersamaan dengan metotreksat 5 g.
Eksipien: natrium hidroksida, air untuk suntikan. Tidak mengandungi bahan pengawet.
BENTUK DAN KANDUNGAN FARMASI
Methotrexate 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
1 botol 50 mg serbuk lyophilized
Methotrexate 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
1 botol 500 mg serbuk lyophilized
Methotrexate 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
1 botol serbuk lyophilized 1g
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan:
1 Botol 50 mg dalam 2 ml
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan:
1 botol 500 mg dalam 20 ml
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan:
1 Botol 1 g dalam 10 ml
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk suntikan:
1 Botol 5 g dalam 50 ml.
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN
METHOTREXATE DOSA TINGGI
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF
Methotrexate 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Methotrexate sodium salt 54.84 mg bersamaan dengan methotrexate 50 mg.
Methotrexate 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 548.4 mg bersamaan dengan metotreksat 500 mg.
Methotrexate 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Satu botol serbuk lyophilized mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1.097 g bersamaan dengan metotreksat 1 g.
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 50 mg dalam 2 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 54.84 mg bersamaan dengan metotreksat 50 mg.
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 500 mg dalam 20 ml mengandungi:
Bahan aktif: Methotrexate sodium salt mg 548.4 (bersamaan dengan methotrexate 500 mg).
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 1 g dalam 10 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 1.097 g bersamaan dengan metotreksat 1 g.
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk suntikan:
Sebotol 5 g dalam 50 ml mengandungi:
Bahan aktif: Garam natrium metotreksat 5.484 g bersamaan dengan metotreksat 5.0 g.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1
03.0 BORANG FARMASI
- Serbuk untuk larutan untuk suntikan
- Penyelesaian yang boleh disuntik.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL
04.1 Petunjuk terapeutik
Methotrexate ditunjukkan untuk rawatan kemoterapi antineoplastik dengan bentuk berikut: karsinoma payudara, koriokarsinoma dan penyakit trofoblastik serupa, leukemia limfatik akut dan subakut, limfosarcoma, fungoides mycosis.
Penyelidikan klinikal telah menunjukkan bahawa ia jauh lebih efektif pada leukemia pada masa kanak-kanak daripada pada leukemia dewasa. Dalam beberapa kes leukemia akut, ia telah menghasilkan peningkatan klinikal dan masa bertahan yang berpanjangan untuk jangka waktu antara beberapa minggu hingga 2 tahun. dari ujian darah dan dari smear sumsum tulang selepas pemberian Methotrexate, boleh menjadi hampir tidak dapat dibezakan dari yang normal untuk jangka masa yang berbeza-beza. Kesan terbaik diperhatikan pada leukemia akut yang dicirikan oleh adanya bentuk yang sangat tidak matang di sumsum tulang dan darah. Hasil yang baik yang diperoleh dengan Methotrexate dalam choriocarcinoma telah dilaporkan.
Methotrexate terutama ditunjukkan dalam mono atau polikemoterapi, untuk rawatan: sarkoma osteogenik, leukemia akut, karsinoma bronkogenik, karsinoma epidermoid kepala dan leher.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran
Rejimen dos yang digunakan berbeza-beza dari satu penyelidik ke yang lain dan mengikut sifat dan keparahan penyakit.Kritikan terkini dan pengalaman doktor mewakili beberapa faktor yang dapat mempengaruhi pilihan dos dan jangka masa terapi.
Selama beberapa tahun dan untuk beberapa bentuk neoplastik, Methotrexate dosis tinggi yang digabungkan dengan "penyelamatan" kalsium folat telah digunakan dengan hasil yang baik. Walau bagaimanapun, harus diingat bahawa penggunaan rejimen dosis tinggi dalam rawatan penyakit neoplastik selain osteosarcoma harus dipertimbangkan dalam fasa eksperimen, dan kelebihan terapi dari pendekatan ini belum dapat ditentukan. Dos tinggi hanya boleh digunakan oleh doktor yang berkelayakan dan di hospital (lebih baik di wad barah).
'Selamatkan "dengan kalsium folinat dalam terapi Methotrexate dosis tinggi.
Menurut pemerolehan terbaru, untuk meningkatkan indeks terapeutik Methotrexate, kalsium folinat digunakan dalam rawatan antidotik berurutan ("penyelamatan" dengan kalsium folinat). "Penyelamatan" dengan kalsium folinat, sebenarnya mungkin untuk mengawal bentuk tumor dengan lebih baik tanpa merakam, pada masa yang sama, peningkatan ketoksikan yang ketara. "Penyelamatan" melibatkan penggunaan kalsium folinat melalui laluan parenteral pada fasa pertama yang sesuai dengan antidotisme untuk persaingan; secara lisan pada fasa kedua di mana sebahagian besar komponen metabolik biokimia berperanan. Dos dan jadual "penyelamat" berbeza mengikut pendekatan yang digunakan. Berikut adalah beberapa garis panduan mengenai profil toleransi terapi dengan dos tinggi Methotrexate yang berkaitan dengan "penyelamatan" dengan kalsium folinat dan jadual dengan garis panduan umum untuk dos kalsium folat berdasarkan metotreksat tahap serum Juga disarankan untuk melihat literatur terkini.
PANDUAN TERAPI DOSA TINGGI METHOTREXATE YANG BERKAITAN DENGAN PENYELAMAT DENGAN KALSIUM FOLINATE
Pemberian Methotrexate harus ditangguhkan (sehingga julat normal parameter yang ditunjukkan di bawah dipulihkan) jika:
• bilangan sel darah putih kurang dari 1500 / mikroliter
• bilangan neutrofil kurang dari 200 / mikroliter
• bilangan platelet kurang dari 75,000 / mikroliter
• tahap bilirubin serum lebih tinggi daripada 1.2 mg / dl
• Tahap SGPT lebih tinggi daripada 450 U
• mukositis ada (dan sehingga proses penyembuhannya dapat dilihat)
• terdapat efusi pleura berterusan; efusi ini mesti disedut sebelum infusi
Fungsi buah pinggang yang mencukupi mesti didokumentasikan:
Kreatinin serum mestilah normal dan pelepasan kreatinin melebihi 60ml / min. sebelum memulakan terapi.
Kreatinin serum harus diukur sebelum setiap terapi berikutnya. Sekiranya serum kreatinin meningkat 50% atau lebih dari nilai sebelumnya, pelepasan kreatinin harus dinilai dan dipastikan bahawa ia masih melebihi 60ml / min (walaupun kreatinin serum masih dalam julat normal).
Pesakit mesti dihidrasi dengan baik dan dirawat dengan natrium bikarbonat untuk mengalkali air kencing.
Berikan 1000 ml / m2 cecair secara intravena dalam masa 6 jam sebelum bermulanya infus Methotrexate. Terus menghidratkan pesakit dengan 125ml / m2 / h (3 liter / m2 / hari) semasa infusi Methotrexate dan selama dua hari selepas infusi.
Alkalisasi air kencing untuk mengekalkan pH di atas 7.0 semasa infusi Methotrexate dan terapi kalsium folinat. Ini dapat dicapai dengan pemberian natrium bikarbonat secara lisan atau dengan pemberiannya secara intravena dalam larutan yang berasingan.
Ukur serum kreatinin dan kepekatan serum Methotrexate 24 jam selepas permulaan infusi Methotrexate dan sekurang-kurangnya sekali sehari sehingga tahap Methotrexate turun di bawah 0.05 mikromol.
Jadual berikut memberikan garis panduan umum untuk dos kalsium folinat berdasarkan tahap serum Methotrexate (lihat jadual di bawah).
Pesakit yang menunjukkan kelewatan dalam fasa penghapusan awal Methotrexate lebih cenderung mengalami kegagalan buah pinggang oligurik yang tidak dapat dipulihkan. Sebagai tambahan kepada terapi kalsium folinat yang sesuai, pesakit ini memerlukan penghidratan dan alkalinisasi air kencing yang berterusan, dan pemantauan ketat terhadap status cecair dan elektrolit, sehingga tahap Methotrexate serum turun di bawah 0.05 mikromol. Dan kegagalan buah pinggang tidak dapat diselesaikan. Sekiranya perlu, hemodialisis sekejap dengan dialyzer fluks tinggi boleh membantu pesakit ini.
Sebilangan pesakit akan mengalami kelainan dalam penghapusan Methotrexate, atau kelainan pada fungsi ginjal setelah pemberian Methotrexate, yang signifikan, tetapi kurang parah daripada kelainan yang dijelaskan dalam jadual di bawah. Kelainan ini mungkin atau mungkin tidak berkaitan dengan toksisitas klinikal yang signifikan. ketoksikan klinikal yang ketara, penyelamatan kalsium folinat harus diteruskan selama 24 jam tambahan (untuk keseluruhan 14 dos lebih dari 84 jam) dalam terapi berikutnya. Kemungkinan pesakit mengambil ubat lain yang berinteraksi dengan Methotrexate (misalnya. ubat-ubatan yang boleh mengganggu pengikatan Methotrexate ke albumin serum atau penghapusannya) harus selalu dipertimbangkan ketika ujian makmal yang tidak normal atau ketoksikan klinikal diperhatikan.
AMARAN: JANGAN MEMBERIKAN KALSIUM FOLINATE INTRATHECAL.
PANDUAN UNTUK DOSIS KALSIUM FOLINAT SEBAGAI TERAPI PENYELAMAT MENGIKUTI "PENGGUNAAN DOS TINGGI" METHOTREXATE
04.3 Kontraindikasi
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau mana-mana eksipien.
Methotrexate dikontraindikasikan semasa kehamilan. Penggunaannya boleh menyebabkan kesan teratogenik, kematian janin, embriooksisitas dan pengguguran ketika diberikan kepada wanita hamil. Dalam rawatan penyakit neoplastik, ia hanya boleh digunakan jika potensi manfaatnya melebihi risiko pada janin.
Wanita usia subur tidak boleh memulakan terapi Methotrexate sehingga kehamilan tidak dapat dilakukan; mereka mesti dimaklumkan sepenuhnya mengenai risiko serius pada janin sekiranya kehamilan berlaku semasa rawatan dengan Methotrexate. Sekiranya salah satu pasangan dirawat dengan Methotrexate, kehamilan harus dielakkan. Selang waktu optimum antara kedua-dua pasangan yang mengakhiri rawatan dengan Methotrexate dan hamil belum dapat ditentukan dengan jelas (lihat 4.4). Saranan mengenai selang waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar antara 3 bulan hingga satu tahun.
Methotrexate terdapat dalam susu ibu. Methotrexate dikontraindikasikan pada wanita yang menyusui kerana berpotensi menghasilkan reaksi buruk yang serius pada bayi.
Nisbah kepekatan Methotrexate tertinggi dalam susu ibu dengan plasma adalah 0.08: 1.
Formulasi dan pelarut metotreksat yang mengandungi bahan pengawet tidak boleh digunakan untuk pemberian intratekal atau untuk terapi dos tinggi Methotrexate.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan
Am
Methotrexate berpotensi untuk menimbulkan reaksi toksik yang teruk, biasanya berkaitan dengan dos.
Ketoksikan maut telah dilaporkan disebabkan oleh kesalahan dalam pengiraan dos intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan kepada pengiraan dos.
Oleh kerana kemungkinan reaksi toksik yang teruk (yang boleh membawa maut) Methotrexate hanya boleh digunakan dalam kes barah dengan risiko kematian.
Kes kematian telah dilaporkan dengan penggunaan Methotrexate dalam rawatan neoplasma malignan. Oleh kerana kemungkinan reaksi toksik yang teruk pesakit harus diberitahu oleh doktor mengenai risiko dan harus tetap berada di bawah pengawasan perubatan yang berterusan.
Methotrexate dikontraindikasikan semasa kehamilan. Penggunaannya boleh menyebabkan kesan teratogenik, kematian janin, embriooksisitas dan pengguguran ketika diberikan kepada wanita hamil. Dalam rawatan penyakit neoplastik hanya boleh digunakan jika manfaat potensial melebihi risiko pada janin.Perempuan yang mengandung anak tidak boleh memulakan terapi dengan Methotrexate sehingga kehamilan dikesampingkan; mereka mesti dimaklumkan sepenuhnya mengenai risiko serius pada janin sekiranya kehamilan berlaku semasa rawatan dengan Methotrexate. Sekiranya salah satu pasangan dirawat dengan Methotrexate, kehamilan harus dielakkan. Selang waktu optimum antara kedua-dua pasangan yang mengakhiri rawatan dengan Methotrexate dan hamil belum dapat ditentukan dengan jelas (lihat 4.3). Saranan mengenai selang waktu, diambil dari literatur yang diterbitkan, berkisar antara 3 bulan hingga satu tahun. Penggunaan dos Methotrexate yang disyorkan dalam rawatan osteosarcoma memerlukan perhatian khusus. Methotrexate boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang yang boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang akut. Disarankan agar perhatian yang tinggi diberikan kepada fungsi ginjal termasuk penghidratan yang mencukupi, alkalinisasi air kencing, dos metotreksatemia dan penilaian fungsi ginjal.
Rejimen dos tinggi untuk keganasan lain dianggap eksperimen dan kelebihan terapi belum dapat ditentukan. Formulasi Methotrexate dan pelarut yang mengandungi bahan pengawet tidak boleh digunakan untuk pentadbiran intratekal atau untuk terapi dos tinggi Methotrexate.
Doktor mesti dimaklumkan mengenai pelbagai ciri ubat dan penggunaan klinikalnya.
Pesakit yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan teliti untuk mengenal pasti dan menilai tanda-tanda dan gejala kemungkinan toksik atau kesan sampingan secepat mungkin. Pemantauan pra-rawatan dan pemeriksaan hematologi berkala diperlukan untuk penggunaan Methotrexate dalam kemoterapi, kerana kemungkinan kesan penekanan pada fungsi hematopoietik yang disebabkan oleh ubat. Ia boleh berlaku secara tiba-tiba pada bila-bila masa dan bahkan pada dos yang rendah.
Sebarang penurunan mendadak dalam jumlah sel darah menunjukkan bahawa pemberian ubat harus dihentikan segera dan terapi yang sesuai dijalankan. Pada pesakit dengan barah dan aplasia sumsum tulang yang sudah ada, leukopenia, trombositopenia atau anemia, produk harus digunakan dengan berhati-hati dan hanya jika sangat diperlukan Methotrexate diekskresikan terutamanya melalui buah pinggang.Terapi metotreksat pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang harus dilakukan dengan sangat berhati-hati dan pada rejimen dos yang dikurangkan, kerana gangguan fungsi ginjal menurunkan penghapusan Methotrexate. Penggunaannya, dengan adanya fungsi ginjal yang terganggu, dapat menyebabkan peningkatan kadar serum ubat yang berbahaya dan, akibatnya, akan memperburuk kerusakan ginjal yang sudah ada sebelumnya. Status ginjal pesakit harus ditentukan sebelum dan semasa terapi dengan Methotrexate meneruskan dengan berhati-hati jika didapati kekurangan buah pinggang yang teruk. Dalam kes ini, dos harus dikurangkan atau ubat ditangguhkan sehingga fungsi ginjal bertambah baik.
Methotrexate menyebabkan hepatotoksisitas, fibrosis hati dan sirosis tetapi secara amnya setelah penggunaan yang berpanjangan.
Permulaan akut peningkatan enzim hati sering diperhatikan; ini biasanya bersifat sementara dan tidak simptomatik dan juga tidak dapat diramal penyakit hati berikutnya. Biopsi hati setelah penggunaan yang berpanjangan sering menunjukkan perubahan histologi dan fibrosis dan sirosis telah dilaporkan.
Waktu pendarahan, waktu pembekuan dan penentuan kumpulan darah harus dilakukan sebelum melakukan transfusi atau pembedahan.
Methotrexate sebahagiannya terikat, setelah diserap, ke albumin serum dan ketoksikannya dapat meningkat berikutan anjakan yang disebabkan oleh ubat-ubatan tertentu, seperti salisilat, sulfonamida, diphenylhydantoin dan pelbagai agen antibakteria, seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan asid para. -Amino-benzoic . Ubat ini, terutama salisilat dan sulfonamida, sama ada antibakteria, hipoglikemik atau diuretik, tidak boleh diberikan bersamaan dengan Methotrexate, sehingga kepentingan dan kepentingan data klinikal ini ditetapkan. Persediaan vitamin yang mengandungi asid folik atau turunannya dapat mengubah tindak balas terhadap Methotrexate hingga peneutralannya yang lengkap.
Penghapusan Methotrexate dari "ruang ketiga" (contohnya efusi pleura atau asites) berlaku secara perlahan. Ini mengakibatkan pemanjangan jangka hayat plasma akhir dan ketoksikan yang tidak dijangka. Pada pesakit dengan pengumpulan cairan yang signifikan di ruang ketiga, disarankan untuk menghirup efusi sebelum rawatan dengan Methotrexate dan memantau tahap plasma.
Methotrexate harus digunakan dengan berhati-hati sekiranya terdapat jangkitan, ulser peptik, kolitis ulseratif, lemah badan dan pada pesakit yang sangat muda atau sangat tua. Cirit-birit dan stomatitis ulseratif memerlukan penghentian rawatan, jika tidak, enteritis hemoragik dan kematian berikutan perforasi usus mungkin berlaku.
Sekiranya leukopenia teruk berlaku semasa terapi, jangkitan bakteria dapat terjadi; dalam hal ini, disarankan untuk menghentikan penggunaan obat dan memulai terapi antibiotik yang mencukupi. Dalam kemurungan teruk aktiviti sumsum tulang, pemindahan darah atau platelet diperlukan.
Seperti ubat sitotoksik lain, Methotrexate dapat menyebabkan "sindrom lisis tumor" pada pesakit dengan tumor yang berkembang pesat. Langkah-langkah sokongan umum dan farmakologi yang tepat dapat mencegah atau mengurangkan komplikasi ini.
Penindasan aktiviti sumsum tulang yang tidak dijangka (kadang-kadang membawa maut), anemia aplastik dan ketoksikan gastrointestinal telah dilaporkan dengan pemberian methotrexate (biasanya dalam dos tinggi) dan NSAID.
Penyakit paru-paru yang disebabkan oleh metotreksat, termasuk pneumonia interstisial akut atau kronik, boleh timbul pada bila-bila masa semasa terapi; ia telah dilaporkan pada dos rendah. Ia tidak selalu dapat dipulihkan sepenuhnya dan hasil maut telah dilaporkan. Gejala paru (terutamanya batuk kering dan tidak produktif) mungkin memerlukan penghentian rawatan dan pemeriksaan yang teliti.
Telah didapati bahawa Methotrexate dapat melakukan tindakan imunosupresif; kesan ini harus dipertimbangkan ketika menilai penggunaan ubat ketika tindak balas imunologi pada pasien mungkin penting atau penting.
Pesakit yang menggunakan methotrexate harus dipantau dengan teliti. Methotrexate boleh menyebabkan ketoksikan yang teruk. Walau bagaimanapun, apabila Methotrexate digunakan dalam kemoterapi, doktor mesti menilai keperluan dan kegunaan persediaan berkenaan dengan risiko kesan toksik atau kesan sampingan. Kesan toksik boleh berkaitan, dalam kekerapan dan keparahan, dengan dos atau kepada kekerapan pemberian, tetapi ketoksikan telah diperhatikan pada semua dos dan boleh terjadi pada bila-bila masa semasa rawatan. Sebilangan besar reaksi buruk dapat diterbalikkan jika didiagnosis lebih awal. Apabila reaksi tersebut berlaku, dos harus dikurangkan atau pemberiannya dihentikan. rawatan yang sesuai (lihat Overdosis). Sekiranya perlu, rawatan tersebut mungkin termasuk penggunaan kalsium folinat dan / atau hemodialisis berselang dengan dialyzer fluks tinggi. Sekiranya terapi Methotrexate dilanjutkan, ini harus dilakukan dengan berhati-hati dengan pertimbangan yang lebih lanjut mengenai keperluan ubat dan dengan memperhatikan kemungkinan hempedu berulang.
Perlu diingat bahawa semasa terapi Methotrexate dosis tinggi, penting untuk memastikan diuresis sekurang-kurangnya 2 liter dalam 24 jam dan pH kencing tidak kurang dari 6.5.
Methotrexate boleh menyebabkan kemurungan tisu hematopoietik yang teruk dan harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan gangguan sumsum tulang dan radioterapi lapangan luas sebelumnya atau bersamaan. Semua pesakit yang menjalani terapi Methotrexate harus dipantau dengan teliti dan harus diperhatikan bahawa gejala berikut adalah manifestasi ketoksikannya: ulserasi gastrointestinal dan pendarahan, termasuk stomatitis, kemurungan sumsum tulang, yang terutama mempengaruhi unsur seri putih, dan alopecia. Secara amnya pada setiap individu, ketoksikan secara langsung berkaitan dengan dos.
Limfoma malignan mungkin berlaku pada pesakit yang menerima Methotrexate dosis rendah, yang mungkin mundur setelah penghentian rawatan Methotrexate, dan oleh itu mungkin tidak memerlukan rawatan sitotoksik. Hentikan Methotrexate terlebih dahulu dan jika limfoma tidak merosot, mulakan rawatan yang sesuai.
Methotrexate, diberikan bersamaan dengan radioterapi, boleh meningkatkan risiko nekrosis tisu lembut dan osteonekrosis.
Methotrexate mesti diberikan di bawah pengawasan doktor dan peribadi, yang tidak boleh memberi resep kepada pesakit, dalam satu masa, jumlah yang lebih besar daripada dos yang diperlukan selama 6-7 hari terapi. Kiraan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu. Dos harus dihentikan atau dos dikurangkan segera setelah tanda-tanda pertama ulserasi, pendarahan, cirit-birit atau kemurungan yang ketara muncul.
Methotrexate, seperti kebanyakan ubat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada haiwan dalam keadaan eksperimen tertentu. Methotrexate hanya boleh digunakan oleh doktor yang berpengalaman dalam bidang antimetabolit.
Pesakit harus diberitahu tentang potensi risiko dan faedah menggunakan Methotrexate (termasuk gejala awal dan tanda-tanda keracunan), keperluan untuk berjumpa doktor dengan cepat jika perlu, dan perlunya tindakan susulan yang dekat, termasuk ujian perubatan. Makmal untuk memantau ketoksikan Risiko kesan terhadap prestasi pembiakan harus dibincangkan dengan pesakit, baik wanita dan lelaki, yang sedang dirawat dengan Methotrexate.
Keadaan kekurangan folat dapat meningkatkan ketoksikan Methotrexate.
Tolerabiliti
Sistem gastrousus
Sekiranya muntah, cirit-birit, stomatitis yang mengakibatkan dehidrasi berlaku, metotreksat harus dihentikan sehingga gejala hilang.
Sistem hematopoietik
Methotrexate dapat menekan hematopoiesis dan menyebabkan anemia, anemia aplastik, pancytopenia, leukopenia, neutropenia dan / atau trombositopenia. Methotrexate harus digunakan dengan berhati-hati, terutama pada pesakit dengan penyakit ganas dan kekurangan haematopoietik yang sudah ada sebelumnya. mengatasi risiko myelosuppression yang teruk.
Sistem hepatik
Methotrexate menyebabkan hepatitis akut dan hepatotoksisiti kronik (fibrosis dan cerrosis). Ketoksikan kronik berpotensi membawa maut dan biasanya berlaku selepas penggunaan yang berpanjangan (biasanya 2 tahun atau lebih) dan setelah dos kumulatif keseluruhan sekurang-kurangnya 1.5 gram. Dalam kajian yang dilakukan pada pesakit dengan psoriasis , hepatotoksisitas nampaknya merupakan fungsi dari jumlah dos kumulatif dan nampaknya meningkat oleh alkoholisme, obesiti, diabetes dan usia tua. Keabnormalan sementara parameter hati sering diperhatikan setelah pemberian methotrexate dan biasanya tidak mewakili alasan pengubahsuaian rawatan. Keabnormalan hati yang berterusan dan / atau penurunan albumin serum mungkin menunjukkan ketoksikan hati yang teruk.
Sekiranya hasil biopsi hati menunjukkan sedikit perubahan (skala Roenigk I, II, IIIa), terapi metotreksat dapat dilanjutkan dengan memantau pesakit sesuai dengan cadangan di atas. Terapi metotreksat harus dihentikan pada semua pesakit yang menunjukkan kelainan ujian fungsi hati yang berterusan dan enggan menjalani biopsi hati, dan pada semua pesakit di mana biopsi hati menunjukkan perubahan sederhana hingga teruk (skala Roenigk IIIb atau IV).
Keadaan imunologi
Methotrexate harus digunakan dengan sangat berhati-hati sekiranya terdapat jangkitan aktif dan umumnya dikontraindikasikan pada pesakit dengan sindrom imunodefisiensi yang nyata atau terbukti dengan makmal.
Pelalian
Imunisasi mungkin tidak berkesan semasa terapi Methotrexate. Amunisasi dengan vaksin virus hidup secara amnya tidak digalakkan. Kes jangkitan vaksin yang disebarkan setelah imunisasi dengan virus cacar telah dilaporkan pada pesakit yang menerima Methotrexate.
Jangkitan
Pneumonia boleh berlaku, (yang dalam beberapa kes boleh menyebabkan kegagalan pernafasan). Jangkitan oportunistik yang mengancam nyawa, terutamanya radang paru-paru, boleh berlaku dengan rawatan Methotrexate Pneumocystis carinii. Apabila pesakit mengalami gejala paru, kemungkinan Penumocystis carinii pneumonia selalu dipertimbangkan.
Sistem saraf
Kes leukoencephalopathy telah dilaporkan berikutan pemberian Methotrexate secara intravena pada pesakit yang menjalani penyinaran kraniospinal. Neurotoksisitas yang teruk, yang sering dinyatakan sebagai kejang fokus atau umum, telah dilaporkan dengan peningkatan frekuensi yang tidak dijangka pada pesakit pediatrik dengan leukemia limfoblastik akut yang dirawat dengan dos menengah metotreksat yang diberikan secara intravena (1 g / m2). Pada pesakit simptomatik, leukoencephalopathy mikroangiopatik dan / atau kalsifikasi biasanya diperhatikan dalam kajian yang menggunakan kaedah pencitraan diagnostik. Leukoencephalopathy kronik juga telah dilaporkan pada pesakit yang berulang kali menerima metotreksat dalam dos tinggi dengan penyelamatan kalsium folinat, walaupun tanpa penyinaran tengkorak. Terdapat juga kes leukoencephalopathy pada pesakit yang menerima methotrexate oral. Pengeluaran Methotrexate tidak selalu menyebabkan pemulihan sepenuhnya.
Sindrom neurologi akut sementara telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan rejimen dosis tinggi. Manifestasi sindrom neurologi ini boleh merangkumi kelainan tingkah laku, tanda-tanda motorik-sensori fokus, termasuk kebutaan sementara, dan refleks yang tidak normal. Punca sebenarnya tidak diketahui.
Selepas penggunaan Methotrexate secara intrathecal, keracunan yang boleh berlaku pada sistem saraf pusat dapat diklasifikasikan sebagai berikut: arachnoiditis kimia akut yang muncul dengan gejala seperti sakit kepala, sakit belakang, kekakuan leher dan demam; myelopati subakut yang dicirikan seperti paraparesis / paraplegia yang berkaitan dengan penglibatan satu atau lebih akar saraf tunjang; manifestasi leukoencephalopathy kronik seperti dengan kekeliruan, mudah marah, mengantuk, ataksia, demensia, sawan dan koma. sistem saraf pusat boleh menjadi progresif dan bahkan membawa maut. Penyinaran kranial digabungkan dengan pentadbiran Methotrexate intratekal telah terbukti meningkatkan kejadian leukoencephalopathy. Tanda-tanda neurotoksisiti (kerengsaan meningeal, paresis kekal atau sementara, ensefalopati) harus dipantau berikutan pemberian methotrexate intratekal.
Pentadbiran Methotrexate intratekal dan intravena boleh menyebabkan ensefalitis akut dan ensefalopati akut dengan hasil yang membawa maut.
Terdapat laporan mengenai pesakit dengan limfoma sistem saraf pusat periventrikular yang mengalami herniasi otak dengan pemberian Methotrexate intratekal.
Sistem pernafasan
Tanda dan gejala paru, seperti batuk kering yang tidak produktif, demam, batuk, sakit dada, dispnea, hipokemia, dan penyusupan sinar-x dada, atau radang paru-paru tidak spesifik yang berlaku semasa rawatan dengan metotreksat mungkin menunjukkan kecederaan yang berpotensi berbahaya dan memerlukan penghentian rawatan dan pemantauan yang teliti.Lesi paru-paru boleh berlaku pada sebarang dos. Jangkitan (termasuk radang paru-paru) harus dikesampingkan.
Ujian fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru-paru disyaki terutama jika data asas tersedia.
Sistem kencing
Methotrexate boleh menyebabkan kerosakan buah pinggang yang boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang akut. Disarankan agar perhatian yang tinggi diberikan kepada fungsi ginjal termasuk penghidratan yang mencukupi, alkalinisasi air kencing, dos metotreksatemia dan penilaian fungsi ginjal.
Kulit
Reaksi kulit yang serius dan kadang-kadang membawa maut, seperti sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell) dan erythema multiforme, telah dilaporkan berikutan satu atau beberapa dos Methotrexate.
Reaksi berlaku dalam jangka masa pemberian Methotrexate secara oral, intramuskular, intravena, atau intratekal. Penyembuhan dilaporkan dengan penghentian rawatan.
Ujian makmal
Am
Ujian makmal berikut harus dilakukan untuk penilaian klinikal pesakit yang betul untuk menjalani atau menjalani terapi dengan Methotrexate: jumlah darah lengkap dengan jumlah platelet, hematokrit, urinalisis, ujian fungsi ginjal dan ujian fungsi hati. Di samping itu, sinar-X dada harus diambil.Tujuan ujian ini adalah untuk membuktikan adanya disfungsi dan perlu dilakukan sebelum, semasa dan pada akhir terapi. Pemantauan yang lebih kerap juga dapat ditunjukkan pada permulaan terapi atau ketika dos diubah, atau semasa tempoh peningkatan risiko kadar Methotrexate dalam darah tinggi (misalnya dehidrasi). Pengiraan darah lengkap harus dilakukan setiap hari untuk bulan pertama terapi dan 3 kali seminggu selepas itu. Ia mungkin berguna atau penting untuk melakukan biopsi hati atau biopsi sumsum tulang semasa terapi jangka panjang atau pada dos yang tinggi.
Ujian fungsi paru-paru
Ujian fungsi paru mungkin berguna jika penyakit paru-paru disyaki terutama jika data asas tersedia
Tahap serum Methotrexate
Pemantauan tahap Methotrexate dalam serum dapat mengurangkan ketoksikan dan kematiannya dengan ketara. Pesakit dengan keadaan berikut cenderung mengalami tahap Methotrexate yang tinggi atau berpanjangan dan mendapat manfaat daripada pemantauan tahap berkala: efusi pleura, asites, oklusi saluran gastrousus, terapi cisplatin sebelumnya, dehidrasi, aciduria, gangguan fungsi ginjal.
Sebilangan pesakit mungkin mempunyai pelepasan Methotrexate yang berpanjangan sekiranya tiada ciri-ciri ini. Penting agar pesakit dikenal pasti dalam masa 48 jam kerana ketoksikan Methotrexate mungkin tidak dapat dipulihkan sekiranya penyelamatan kalsium folinat ditangguhkan selama lebih dari 42-48 jam.
Kaedah pemantauan kepekatan Methotrexate berbeza dari pusat ke pusat.
Pemantauan kepekatan Methotrexate harus merangkumi penentuan tahap Methotrexate pada 24, 48 atau 72 jam, dan penilaian kadar penurunan kepekatan Methotrexate (atau menentukan berapa lama untuk meneruskan penyelamatan dengan kalsium folinat).
Gunakan pada pesakit tua:
Oleh kerana fungsi hati dan ginjal terganggu dan pengurangan simpanan folat pada pesakit tua, dos yang dikurangkan harus dipertimbangkan dan pesakit ini harus dipantau dengan teliti untuk mengetahui tanda-tanda keracunan awal.
Keselamatan dan keberkesanan pada pesakit pediatrik hanya ditentukan untuk kemoterapi antikanker. Ketoksikan maut telah dilaporkan disebabkan oleh kesalahan dalam pengiraan dos intravena dan intratekal. Perhatian khusus harus diberikan kepada pengiraan dos.
Oleh itu, produk ubat yang mengandungi natrium tidak sesuai untuk subjek yang mesti mengikuti diet rendah natrium.
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain
Salisilik, sebilangan sulfonamida, asid para-amino-benzoat (PABA), fenilbutazon, diphenylhydantoin, tetrasiklin dan kloramfenikol dapat menggantikan Methotrexate daripada mengikat protein plasma.
Methotrexate sebahagiannya mengikat albumin serum dan toksisitas dapat ditingkatkan dengan anjakan yang disebabkan oleh ubat-ubatan lain yang kuat untuk protein plasma, seperti salisilat, fenilbutazon, fenitoin dan sulfonamida.
Oleh kerana Methotrexate dihilangkan tidak berubah oleh ekskresi ginjal setelah penapisan glomerular, rembesan tubular aktif, serta penyerapan semula tubulus pasif, sebarang ubat nefrotoksik dapat mengurangkan ekskresi renal Methotrexate. Oleh itu, semasa rawatan dengan Methotrexate adalah praktik yang baik untuk tidak menggunakan ubat ini. Pengangkutan methotrexate tubular ginjal dikurangkan oleh probenecid, penggunaan methotrexate dengan ubat ini harus dipantau dengan hati-hati. Phenylbutazone dalam kombinasi dengan Methotrexate dalam beberapa kes menyebabkan keracunan dengan demam dan ulserasi kulit, kemurungan sumsum tulang dan kematian akibat septikemia. Mekanisme tindakan ini adalah tiga kali ganda: perpindahan Methotrexate daripada mengikat protein plasma, penghambatan rembesan tiub ginjal dan kemurungan sumsum tulang. Selanjutnya, phenylbutazone juga menyebabkan kerosakan buah pinggang yang boleh menyebabkan penumpukan Methotrexate.
Ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) tidak boleh diberikan sebelum atau bersamaan dengan rejimen dosis tinggi Methotrexate, seperti yang digunakan dalam rawatan osteosarcoma. Telah dilaporkan bahawa pemberian NSAID bersamaan dengan terapi dos tinggi Methotrexate meningkat dan memanjangkan tahap Methotrexate serum dari masa ke masa, yang mengakibatkan kematian disebabkan oleh toksisiti hematologi dan gastrousus (lihat 4.4).
Methotrexate dalam kombinasi dengan leflunomide boleh meningkatkan risiko pancytopenia
NSAID dan salisilat telah dilaporkan dapat mengurangkan rembesan tiub metotreksat pada model haiwan dan dapat memperkuat ketoksikannya dengan meningkatkan metotrexatemia. Oleh itu, berhati-hati harus digunakan sekiranya berlaku pemberian NSAID atau salisilat dengan dos Methotrexate yang lebih rendah (lihat 4.4).
Semasa merawat pesakit dengan osteosarcoma, berhati-hati harus diberikan semasa memberikan Dosis tinggi Methotrexate dalam kombinasi dengan agen kemoterapi nefrotoksik yang berpotensi (misalnya cisplatin). Pelepasan Methotrexate dikurangkan oleh cisplatin.
Antibiotik oral seperti tetrasiklin, kloramfenikol dan antibiotik spektrum luas (tidak dapat diserap) antibiotik dapat mengurangkan penyerapan Methotrexate usus atau mengganggu peredaran enterohepatic dengan menghalang flora usus dan menekan metabolisme ubat oleh bakteria.
Penisilin dan sulfonamida dapat mengurangkan pembersihan buah pinggang Methotrexate; Peningkatan kepekatan serum Methotrexate dengan toksisiti hematologi dan gastrointestinal telah diperhatikan pada dos rendah dan tinggi. Oleh itu, penggunaan Methotrexate dengan penisilin harus dipantau dengan teliti.
Potensi peningkatan hepatotoksisiti yang berkaitan dengan pemberian bersama methotrexate dengan agen hepatotoksik lain belum dinilai. Namun, dalam kes seperti ini, hepatotoksisitas telah dilaporkan. Oleh itu, pesakit yang menggunakan Methotrexate mengambil ubat hepatotoksik lain yang berpotensi (misalnya leflunomide, azathioprine, retinoid, sulfasalazine) harus dipantau dengan teliti untuk kemungkinan peningkatan risiko hepatotoksisitas.
Methotrexate boleh mengurangkan pelepasan teofilin; tahap teofilin harus dipantau ketika diberikan bersamaan dengan Methotrexate.
Trimethoprim / sulfamethoxazole telah dilaporkan dalam kes yang jarang berlaku untuk meningkatkan penekanan sumsum tulang pada pesakit yang dirawat dengan Methotrexate, mungkin disebabkan oleh penurunan rembesan tiub dan / atau kesan antipholik tambahan.
Methotrexate meningkatkan tahap merkaptopurin dalam plasma. Oleh itu, kombinasi Methotrexate dan mercaptopurine mungkin memerlukan penyesuaian dos.
Persediaan vitamin yang mengandungi asid folik atau derivatif dapat mengurangkan tindak balas terhadap metotreksat yang diberikan secara sistematik, namun, keadaan kekurangan folat dapat meningkatkan ketoksikan metotreksat. Dosis tinggi leucovorin dapat mengurangkan keberkesanan methotrexate yang diberikan secara intrathecally.
Methotrexate, diberikan bersamaan dengan radioterapi, boleh meningkatkan risiko nekrosis tisu lembut dan osteonekrosis.
04.6 Kehamilan dan penyusuan
Lihat bahagian 4.3 dan 4.4.
04.7 Kesan terhadap kemampuan memandu dan menggunakan mesin
Beberapa kesan yang dinyatakan dalam bahagian 4.8 seperti pening dan keletihan boleh mempengaruhi kemampuan memandu atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini
Kesan sampingan yang paling biasa termasuk: stomatitis ulseratif, leukopenia, mual dan ketidakselesaan perut. Kesan sampingan lain yang sering dilaporkan adalah: perasaan tidak sedap hati dan keletihan berlebihan, menggigil dan demam, pening, kurang daya tahan terhadap jangkitan. Keparahan dan kejadian kesan sampingan akut umumnya berkaitan dengan dos dan kekerapan pemberian.
Kesan sampingan lain yang mungkin disenaraikan di bawah. Dalam gambaran onkologi, rawatan bersamaan dan gangguan yang sudah ada menyukarkan reaksi khusus terhadap Methotrexate.
Kulit: ruam eritematosa, eritema multiforme, nekrolisis epidermis toksik (sindrom Lyell), sindrom Stevens-Johnson, nekrosis kulit, dermatitis eksfoliatif, ulserasi kulit, pruritus, urtikaria, fotosensitiviti, perubahan pigmentasi, alopecia, ekchymosis, telangiectasia, jerawat, furunculosis nodul.
Gangguan sistem limfa dan darah: kemurungan aktiviti sumsum tulang, penekanan haematopoiesis, leukopenia, pancytopenia, neutropenia, thrombocytopenia, agranulocytosis, eosinophilia, anemia, hypogammaglobulinemia, perdarahan di pelbagai lokasi, septikemia, anemia aplastik, limfopropenopsi, lymphadenopathy.
Gangguan metabolisme dan pemakanan: diabetes.
Sistem penghadaman: pankreatitis, enteritis, gingivitis, faringitis, stomatitis, anoreksia, mual, muntah, cirit-birit, haematemesis, melaena, ulser gastrointestinal dan pendarahan, keracunan hati yang mengakibatkan atrofi hati akut, nekrosis, degenerasi lemak, fibrosis kronik atau sirosis hepatitis akut, penurunan hepatitis akut, serum hepatitis akut tahap albumin, peningkatan enzim hati, kegagalan hati.
Sistem urogenital: nefropati teruk / kekurangan buah pinggang, azotemia, sistitis, hematuria, perubahan ovogenesis atau spermatogenesis, oligospermia sementara, gangguan haid, leukorrhea, keputihan, disuria, kemandulan, pengguguran, malformasi janin, kehilangan libido, mati pucuk, ketidaksuburan.
Gangguan sistem saraf: sakit kepala, mengantuk, penglihatan kabur, gangguan pertuturan termasuk disarthria dan afasia, leukoencephalopathy (selepas pemberian oral), hemiparesis, paresis dan kejang (hanya selepas pentadbiran parenteral). Disfungsi kognitif sementara, perubahan mood, sensasi kepala yang tidak biasa, episod leukoencephalopathy / ensefalopati (hanya selepas pemberian parenteral) telah dilaporkan dengan rejimen dos rendah. Apasia, hemiparesis, paresis dan kejang, jika dijumpai, biasanya berkaitan dengan pendarahan atau komplikasi dari intra kateterisasi arteri Kejang, paresis, peningkatan tekanan cecair serebrospinal, telah dijumpai selepas pemberian intratekal.
Gangguan sistem imun: tindak balas anaphylactoid, hypogammaglobulinemia.
Sistem peredaran darah: perikarditis, efusi perikardial, hipotensi dan kejadian tromboemboli (termasuk trombosis arteri, trombosis serebrum, trombosis urat dalam, trombosis urat retina, tromboflebitis dan emboli paru), vaskulitis.
Jangkitan dan jangkitan: Kes jangkitan oportunistik, termasuk yang membawa maut, telah dilaporkan pada pesakit yang menerima terapi Methotrexate untuk penyakit neoplastik dan bukan neoplastik. Jangkitan yang paling biasa adalah radang paru-paru, termasuk pneumonia Pneumocystis carinii. Jangkitan lain yang dilaporkan termasuk nokardiosis, histoplasmosis, cryptococcosis, Herpes zoster, hepatitis simplex Herpes dan herpes simplex yang disebarkan; sepsis maut, jangkitan sitomegalovirus termasuk pneumonia sitomegalovirus.
Gangguan psikiatri: perubahan mood, disfungsi kognitif sementara.
Radas mata: konjungtivitis, perubahan teruk dalam penglihatan etiologi yang tidak diketahui,
kebutaan sementara / kehilangan penglihatan, penglihatan kabur.
Neoplasma jinak dan malignan (termasuk bentuk dan polip sista): limfoma, termasuk limfoma berbalik, sindrom lisis tumor (hanya selepas pentadbiran parenteral).
Kehamilan, tempoh peranakan dan nifas: kelainan janin, kematian janin, pengguguran.
Sistem pernafasan: fibrosis paru; pneumonia interstitial termasuk kematian dan kadang-kadang penyakit paru-paru obstruktif kronik, alveolitis, interstitial, faringitis berlaku.
Kesan sampingan yang lain: arthralgia / myalgia, perubahan metabolik, diabetes, osteoporosis, proteinuria, sindrom lisis tumor, nekrosis tisu lembut dan osteonecrosis, atipia sel pelbagai tisu, erosi plak psoriatik yang menyakitkan, patah tekanan. Reaksi anaphylactoid dan kematian mendadak juga telah dilaporkan.
04.9 Overdosis
Dalam pengalaman selepas pemasaran, kes overdosis metotreksat berlaku secara amnya dengan pemberian oral dan intratekal, walaupun kes overdosis dengan pemberian intravena dan intramuskular telah dilaporkan.
Gejala overdosis methotrexate intrathecal biasanya bersifat neurologi termasuk sakit kepala, mual dan muntah, sawan atau sawan, dan ensefalopati toksik akut. Dalam beberapa kes, tidak ada gejala yang dilaporkan. Terdapat laporan kematian akibat overdosis yang diberikan secara intratek. Hernia serebelar yang dikaitkan dengan peningkatan tekanan intrakranial dan ensefalopati toksik akut juga telah dilaporkan dalam kes-kes ini.
Terdapat kes-kes overdosis dalam literatur di mana rawatan intravena dan intratekal karboksipetidase G2 digunakan untuk mempercepat pembersihan Methotrexate.
Menahan atau mengurangkan dos pada tanda pertama ulserasi atau pendarahan, cirit-birit atau kemurungan yang ketara pada sistem haematopoietik.
Kalsium folinat ditunjukkan untuk mengurangkan ketoksikan dan mengatasi kesan overdosis metotreksat yang tidak sengaja diberikan. Pentadbiran kalsium folinat harus dimulakan secepat mungkin. Apabila selang antara pemberian methotrexate dan permulaan rawatan dengan kalsium folinat meningkat, aktivitinya dalam mengatasi keracunan menurun.
Kalsium folinat, penawar khusus Methotrexate, memungkinkan untuk meneutralkan kesan toksik yang diberikan oleh antimetabolit pada sistem hematopoietik dan pada membran mukus sistem pencernaan. Dalam peranannya sebagai penawar, kalsium folinat digunakan dalam dos yang berbeza bergantung pada kesan klinikal yang akan diperoleh.Dalam kes overdosis yang tidak disengajakan, kalsium folinat melalui infus intravena (sehingga 100 mg dalam masa 12 jam) disyorkan untuk mencapai kesan yang kompetitif; untuk mendapatkan kesan biokimia metabolik, kalsium folinat disyorkan secara intramuskular (10-12 mg setiap 6 jam selama 4 dos) atau secara lisan (15 mg setiap 6 jam selama 4 dos).
Sekiranya pentadbiran tidak disengajakan, kalsium folinat harus diberikan dalam dos yang sama dengan atau lebih besar daripada Methotrexate dalam satu jam pertama; pemberian kalsium folat pada masa berikutnya kurang berkesan. Pemantauan kepekatan serum Methotrexate sangat penting untuk menentukan dos dan tempoh rawatan yang optimum dengan kalsium folinat.
Sekiranya berlaku overdosis yang besar, penghidratan dan pengalkali air kencing mungkin diperlukan untuk mengelakkan pemendakan Methotrexate dan / atau metabolitnya di dalam saluran renal. Baik hemodialisis maupun dialisis peritoneal terbukti dapat meningkatkan penghapusan metotreksat. Walau bagaimanapun, pelepasan Methotrexate yang berkesan telah dilaporkan dengan penggunaan hemodialisis intermiten dengan dialyzer fluks tinggi.
Overdosis intratekal yang tidak disengajakan mungkin memerlukan sokongan sistemik yang intensif, dos tinggi kalsium folinat, diuresis alkali dan saliran CSF yang cepat, dan perfusi ventrikulo-lumbar.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI
05.1 Sifat farmakodinamik
Kumpulan farmakoterapeutik: Antineoplastik
Kod ATC: L01BA01
Methotrexate adalah antagonis kompetitif asid folik. Mekanisme tindakan Methotrexate pada tahap molekul adalah tiga kali ganda: penipisan folat intraselular dengan ketidakaktifan dihydrofolicoreductase; perencatan langsung thymidylatosynthetase; penghambatan enzim yang bergantung pada folat yang terlibat dalam neosintesis purin. Ia mengikat dengan kuat tetapi terbalik kepada dihydrofolicoreductase, sehingga menghalang penukaran enzim asid folik menjadi tetrahidrofolik. Penangkapan enzimatik ini menyebabkan penipisan folat berkurang yang diperlukan untuk pemindahan unit mono-karbon dalam banyak reaksi biokimia yang melibatkan biosintesis asid thymidyl ( nukleotida khusus untuk DNA) dan prekursor asid inosinik purin yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA.Namun, penghambatan sintesis asid thymidyl adalah mekanisme sitotoksisitas Methotrexate yang paling penting. Oleh itu Methotrexate mengganggu sintesis dan pembaikan DNA dan replikasi sel.
Mekanisme tindakan Methotrexate berkait rapat dengan kitaran sel, bertindak di atas semua semasa sintesis DNA dalam fasa S; sebenarnya tisu sel yang banyak membiak dengan pecahan pertumbuhan tinggi (sel dalam kitaran) adalah yang paling sensitif terhadap kesan sitotoksik Methotrexate.
Tisu yang berkembang biak secara aktif seperti sel barah, sel sumsum tulang, sel embrio, mukosa mulut dan usus dan sel pundi kencing pada amnya lebih sensitif terhadap kesan ini daripada Methotrexate. Apabila percambahan sel pada tisu tumor lebih besar daripada pada tisu normal, Methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan tumor tanpa menyebabkan kerosakan pada tisu normal yang tidak dapat dipulihkan.
Metotreksat dosis tinggi, diikuti dengan penyelamatan kalsium folinat, digunakan sebagai sebahagian daripada rawatan pesakit dengan osteosarkoma non-metastatik. Rasional awal terapi metotreksat dosis tinggi didasarkan pada penyelamatan selektif kalsium folinat, tisu normal. Lebih banyak bukti baru-baru ini menunjukkan bahawa metotreksat dalam dos yang tinggi juga dapat mengatasi daya tahan terhadap metotreksat yang disebabkan oleh mekanisme pengangkutan aktif yang terganggu, penurunan pertalian reduktase dihidrofolat untuk metotreksat, peningkatan tahap reduktase dihidrofolat kerana "penguatan gen, atau penurunan poliglutasi Methotrexate. Mekanisme tindakan semasa tidak diketahui.
Dosis rendah Methotrexate mampu menahan myeloblas fasa S selama 20 jam sementara mereka tidak aktif pada sel fasa G1, G2 atau M. Dosis tinggi Methotrexate (> 30 mg / m2) menahan myeloblas fasa S untuk lebih banyak daripada 48 jam dan melambatkan perjalanan sel dari fasa G2 ke fasa S.
Methotrexate juga menghalang sintesis protein kerana folat yang dikurangkan bertindak sebagai kofaktor untuk interkonversi glisin asid amino menjadi serin dan homosistein menjadi metionin. Ini mungkin mekanisme yang menerangkan tindakan Methotrexate dosis tinggi dalam menahan sel-sel fasa G1. Folicoreductase adalah sasaran sekunder apabila kepekatan Methotrexate intraselular tinggi; dalam keadaan tertentu thymidylatosynthetase dan neosintesis purin menjadi sasaran utama dan lesi kimia inilah yang bertanggungjawab untuk sitolisis segera.
Sebenarnya, folicoreductase mewakili "reseptor afiniti tinggi" untuk Methotrexate sementara enzim yang terlibat dalam biosintesis purin dan thymidylatosynthetase berperilaku sebagai "reseptor afiniti rendah".
05.2 Sifat farmakokinetik
Selepas pemberian Methotrexate dosis tinggi dari 50 hingga 200 mg / kg, puncak plasma rata-rata yang bervariasi antara 0.14 mM dan 1 mM, menurut trend bergantung pada dos, dicapai selama 6 jam infus. "penggunaan dos konvensional, mempunyai tren tiga fasa dengan separuh hayat pada fasa pertama sekitar 45", sepadan dengan fasa pengedaran; separuh hayat fasa kedua berubah antara 2 dan 3 jam dan sesuai ke pelepasan buah pinggang; separuh hayat fasa terakhir adalah 8-12 jam; pemanjangan fasa ini mewakili kesan gabungan pelepasan dari petak sel, dari peredaran entero-hepatik dan penyerapan semula dari tubulus ginjal. Selepas pentadbiran intratekal, intramuskular atau intraperitoneal, puncak darah berlaku pada 15-30 ". Apabila ubat diberikan secara intratekal, ia akan meninggalkan cecair serebrospinal agak perlahan dan tahap plasma dipertahankan 2 hingga 3 kali lebih lama daripada selepas pemberian IV. Oleh itu, pemberian intratekal dapat menyebabkan ketoksikan yang lebih besar daripada pemberian parenteral.
Pada dos 30 mg / m2 atau lebih rendah, Methotrexate umumnya diserap dengan baik dengan min ketersediaan bio sekitar 60%. Penyerapan dos melebihi 80 mg / m2 jauh lebih sedikit, mungkin disebabkan oleh kesan tepu.
Pengikatan protein plasma:
Dari 50% hingga 70% Methotrexate yang diberikan boleh mengikat secara terbalik kepada protein plasma, terutamanya albumin. Di cecair interstitial, sebaliknya, pengikatan protein rendah, antara 0 hingga 17%. Perubahan pada gambar protein-serum mempengaruhi kuantiti bebas (ekstra selular) Methotrexate dan seterusnya pada penembusan intra-selular serta pembersihan buah pinggang. Banyak ubat seperti salisilat, sulfonamida, PABA, fenilbutazon, dan lain-lain bersaing untuk pautan ini.
Isipadu pengedaran jelas, penyebaran tisu:
Selepas pemberian intravena, Methotrexate diedarkan dengan cepat dalam jumlah yang sama dengan 18% dari berat badan, sepadan dengan ruang ekstraselular dan oleh itu dalam jumlah yang sama dengan 76% dari berat badan, sepadan dengan jumlah air organisma. dengan nisbah hati / plasma 4 selepas 3 jam dan 8 selepas 24 jam pemberian iv daripada 80 mg / m2. Ubat ini dipusatkan di pundi hempedu hingga> 1000 kali tahap plasma, disekresikan dengan hempedu, dan akhirnya diserap semula, sebahagiannya, oleh mukosa usus. Penyebaran Methotrexate di ruang subarachnoid, di rongga pleura dan peritoneal berlaku secara perlahan dan dengan ciri yang serupa dengan pengangkutan pasif. Sekiranya "ruang ketiga" ini dilebarkan secara patologi, seperti dalam kes efusi ascitic atau pleura, ia dapat bertindak sebagai cadangan dan memanjangkan ketahanan Methotrexate dalam petak plasma. Nisbah kepekatan Methotrexate dalam plasma berkenaan: susu, air mata, minuman keras dan air liur masing-masing 20/1, 33/1, 300/1. Tisu di mana Methotrexate lebih disukai adalah: tubulus proksimal nefron, epitel usus dan hepatosit. Mekanisme penembusan Methotrexate dalam sel normal dan neoplastik aktif, dimediasi oleh pembawa membran dan oleh itu dengan perbelanjaan tenaga. Methotrexate bersaing dengan pengurangan folat untuk pengangkutan aktif melintasi membran sel dengan proses yang dimediasi oleh satu pengangkut aktif tunggal. Pada kepekatan serum lebih besar daripada 100 mikromolar, penyebaran pasif menjadi laluan utama di mana mereka dapat mencapai kepekatan intraselular yang berkesan. Pengambilan ubat oleh myeloblas di subjek dan leukemia yang sihat berlaku dengan kelambatan tertentu dan mengambil masa dari 1 hingga 4 jam sebelum keseimbangan dibuat. Kepekatan Methotrexate yang lebih tinggi dicapai pada tisu tumor daripada pada tisu yang sihat.
Kinetik laluan penghalang otak darah:
Penghalang otak darah menghalang Methotrexate yang diberikan secara sistematik memasuki CNS. Methotrexate yang diberi dos terapi tidak menembusi penghalang otak darah apabila diberikan secara lisan atau parenteral. Kepekatan tinggi Methotrexate dalam cecair serebrospinal dapat diperoleh melalui pentadbiran intratekal. Nisbah CSF terhadap plasma kepekatan 0,02 - 0,05. Pada dos tinggi, 50 mg / kg Methotrexate, kepekatan CSF mencapai 7 x 10-6M / L (setelah 6 jam infusi), sementara untuk dos yang sama dengan 100 mg / kg adalah 3 x 10 -6M / l. Selepas pemberian Methotrexate intratekal, ubat perlahan-lahan meninggalkan petak ini untuk memasuki peredaran mengikut kinetik bimodal: kedua separuh hayat a dan b masing-masing 1.7 dan 6.6 jam. B separuh hayat kedua b berpanjangan hingga 7.3 jam apabila asetazolamida diberikan secara serentak, hingga 7.7 jam ketika probenec diberikan id (2,500 mg) atau pada 7,9 jam sekiranya terdapat hipertensi intrakranial.
Jalan dan kinetik penghapusan:
Methotrexate dihilangkan dalam air kencing, najis dan hempedu; pelepasan Methotrexate dari plasma adalah kira-kira 110 mg / min / m2, di mana lebih daripada 90% disebabkan oleh pelepasan ginjal (ketika fungsi ginjal utuh). Kira-kira 43% daripada dos yang diberikan muncul dalam air kencing pada jam pertama. separuh daripada dos yang diberikan IV dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing dalam masa 6 jam selepas pentadbiran; peratusan ini meningkat kepada 90% dalam masa 24 jam dan 95% dalam masa 30 jam. Penghapusan ginjal ubat serta penapisan glomerular berlaku terutamanya oleh aktif rembesan tiub. Kurang daripada 2% dos yang diberikan setiap i.v. ia dikeluarkan dari najis. Kelewatan ubat boleh berlaku dengan adanya "ruang ketiga" seperti dalam kes efusi pleura atau peritoneal yang besar.
Ekskresi ginjal adalah jalan utama penghapusan dan bergantung kepada dos dan laluan pentadbiran. Dengan pemberian IV, 80-90% daripada dos yang diberikan dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing dalam 24 jam. Terdapat perkumuhan empedu terhad yang berjumlah kira-kira 10% atau kurang dari dos yang diberikan. Peredaran enterohepatik Methotrexate telah dihipotesiskan.
Ekskresi ginjal berlaku melalui penapisan glomerular dan rembesan tubular aktif. Fungsi buah pinggang terjejas, serta penggunaan ubat-ubatan seperti asid organik lemah yang juga mengalami rembesan tiub, dapat meningkatkan kadar Methotrexate dalam serum. Hubungan yang sangat baik antara pembersihan metotreksat dan pelepasan kreatinin endogen telah dilaporkan. Kadar pelepasan metotreksat sangat berbeza dan umumnya menurun pada dos tinggi. Pembebasan ubat yang tertunda telah dikenal pasti sebagai salah satu faktor utama yang bertanggungjawab terhadap ketoksikan Methotrexate. Telah dihipotesiskan bahawa ketoksikan Methotrexate ke tisu normal lebih bergantung pada jangka masa pendedahan kepada ubat daripada tahap maksimum yang dicapai. Apabila pesakit menunjukkan penghapusan ubat yang tertunda kerana gangguan fungsi ginjal, penyebarannya menjadi ketiga ruang, atau sebab lain, kepekatan serum Methotrexate mungkin tetap meningkat untuk jangka masa yang lama.
Potensi toksisitas rejimen dos tinggi atau ekskresi tertunda dikurangkan dengan pemberian kalsium folinat semasa fasa akhir penghapusan Methotrexate dari plasma.
Metabolisme:
Selepas penyerapan, Methotrexate ditukarkan oleh metabolisme intraselular dan hepatik menjadi bentuk polyglutamate yang kemudiannya dapat ditukar kembali ke Methotrexate dengan hidrolase. Poliglutamat ini bertindak sebagai penghambat dihidrofolat reduktase dan thymidylate synthetase. Sebilangan kecil polyglutamate Methotrexate dapat kekal dalam tisu untuk jangka masa yang panjang. Pengekalan dan tindakan farmakologi berpanjangan metabolit aktif ini berbeza untuk pelbagai jenis sel, tisu dan tumor. Sebilangan kecil penukaran kepada 7-hydroxymethotrexate mungkin berlaku pada dos yang biasa ditetapkan. Pengumpulan metabolit ini dapat menjadi signifikan pada dosis tinggi yang digunakan untuk sarkoma osteogenik.Kelarutan air 7-hidroksimetotreksat adalah 3-5 kali lebih rendah daripada Methotrexate.
Kira-kira 6% daripada dos yang diberikan i.v. dan 35% daripada dos yang diberikan secara oral dimetabolisme menjadi 7-hidroksi-metotreksat dalam peredaran enterohepatik, oleh tindakan oksidase aldehid, dan kepada 2,4 asam amino-N10-metilpteroik (DAMPA) oleh tindakan flora bakteria usus . Metabolit ini diasingkan dan dikenal pasti dalam plasma dan urin pesakit, sementara turunan polyglutamate dari Methotrexate dijumpai di hati. 7-hidroksi-metotreksat akan bertanggungjawab terhadap nefrotoksisitas ubat yang digunakan pada dos yang tinggi kerana kelarutannya yang rendah.
Separuh hayat: Waktu paruh akhir yang dilaporkan untuk Methotrexate adalah kira-kira 3-10 jam untuk pesakit yang menerima rawatan artritis reumatoid atau terapi barah dos rendah (kurang daripada 30 mg / m2). Bagi pesakit yang mendapat dos Methotrexate yang tinggi, jangka hayatnya adalah 8 - 15 jam.
05.3 Data keselamatan praklinikal
LD50 pada tikus adalah 94 ± 9 mg / kg untuk pentadbiran i.p. hasilnya sama dengan 180 ± 45 mg / kg ketika diberikan secara lisan. Pada tikus, LD50 berubah antara 6 dan 25 mg / kg untuk i.p.
Apabila Methotrexate diberikan kepada tikus dari hari ke-14 hingga hari ke-18 kehamilan, ia boleh menyebabkan: penurunan berat badan ibu, penyerapan semula, pengguguran atau hipotropi janin. Ubat ini boleh menyebabkan penamatan kehamilan pada pelbagai spesies haiwan seperti: tikus, tikus, arnab. Anoreksia, cirit-birit berair dan pendarahan vagina kadang-kadang diperhatikan pada haiwan yang menerima ubat pada dos berulang di atas 0.5 mg / kg., Sementara dengan dos tunggal 1.6 mg / kg tidak terdapat kesan seperti itu.Methotrexate, seperti kebanyakan ubat antikanker dan imunosupresif, telah menunjukkan sifat karsinogenik pada haiwan dalam keadaan eksperimen tertentu.
06.0 MAKLUMAT FARMASI
06.1 Eksipien
METHOTREXATE 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Natrium klorida, Natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
METHOTREXATE 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
METHOTREXATE 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan:
Natrium hidroksida. Tidak mengandungi bahan pengawet.
Penyelesaian suntikan METHOTREXATE 50 mg / 2ml:
Natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk suntikan.
Tidak mengandungi bahan pengawet.
Larutan METHOTREXATE 500 mg / 20 ml untuk suntikan:
Natrium hidroksida, natrium klorida, air untuk suntikan.
Tidak mengandungi bahan pengawet.
Penyelesaian suntikan METHOTREXATE 1g / 10ml:
Natrium hidroksida, air untuk suntikan.
Tidak mengandungi bahan pengawet.
Penyelesaian suntikan METHOTREXATE 5g / 50 m1:
Natrium hidroksida, air untuk suntikan.
Tidak mengandungi bahan pengawet.
06.2 Ketidaksesuaian
Methotrexate serasi dengan: dekstrosa dalam laktat Ringer, dekstrosa di Ringer, dekstrosa dalam natrium klorida, dekstrosa dalam air, laktat Ringer, natrium klorida.
Methotrexate tidak boleh diberikan dengan ubat lain dalam infus yang sama.
06.3 Tempoh sah
Serbuk untuk larutan untuk suntikan: 3 tahun.
Penyelesaian untuk suntikan: 2 tahun.
Tarikh luput merujuk kepada produk dalam bungkusan utuh, disimpan dengan betul.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan
Serbuk metotreksat untuk penyelesaian untuk suntikan: simpan pada suhu tidak melebihi 25 ° C.
Lindungi dari cahaya dan kelembapan.
Produk harus digunakan sejurus selepas penggabungan semula; sebarang penyelesaian yang tidak digunakan mesti dibuang.
Penyelesaian metotreksat untuk suntikan: simpan pada suhu antara 15 ° C-22 ° C. Lindungi dari cahaya.
Produk tidak boleh digunakan semula selepas pengeluaran pertama; sebarang penyelesaian yang tidak digunakan mesti dibuang.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan
Serbuk metotreksat untuk penyelesaian untuk suntikan:
Botol kaca Jenis I atau III - Penyumbat getah untuk lyophilisate dengan penutup aluminium.
- sebotol 50 mg
- sebotol 500 mg
- 1 g botol
Penyelesaian metotreksat untuk suntikan:
Botol kaca jenis I
Cap getah dengan penutup aluminium.
- sebotol 50 mg / 2 ml
- sebotol 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml botol
- sebotol 5 g / 50 ml
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian
Gunakan setiap botol sekali sahaja.
Sekiranya endapan terbentuk, larutan mesti dibuang.
Jangan berikan Methotrexate dengan ubat lain dalam infus yang sama.
Orang yang mempunyai hubungan dengan ubat barah atau bekerja di kawasan di mana ubat-ubatan ini digunakan, boleh terdedah kepada agen-agen ini sama ada melalui hubungan udara atau dengan kontak langsung dengan benda-benda yang tercemar. Kesan kesihatan yang berpotensi dapat dikurangi dengan mematuhi prosedur institusional, panduan yang diterbitkan, dan peraturan lokal mengenai penyediaan, pentadbiran, pengangkutan dan pembuangan obat berbahaya. Tidak ada kesepakatan umum bahawa semua prosedur yang disarankan dalam garis panduan adalah perlu dan sesuai
Serbuk metotreksat untuk penyelesaian untuk suntikan:
Methotrexate 500 mg dan Methotrexate 1 g serbuk untuk larutan suntikan hendaklah disusun semula sebelum digunakan dengan 10 ml dan 20 ml air untuk suntikan atau larutan garam fisiologi atau dekstrosa 5%, masing-masing, tidak mengandungi bahan pengawet. Dapatkan larutan dengan kepekatan 50 mg / ml, susun semula botol yang mengandungi 1 g metotreksat dengan 19.4 ml cecair.
Methotrexate 50 mg bedak untuk penyelesaian suntikan mesti disusun semula sebelum digunakan dengan air untuk suntikan menggunakan 20 ml air.
Apabila dos tinggi Methotrexate diberikan dengan infus intravena, cairkan dos keseluruhan dalam larutan dekstrosa 5%.
Untuk pentadbiran intratekal, susun semula dengan kepekatan 1 mg / ml menggunakan larutan steril yang sesuai, bebas bahan pengawet, seperti garam.
Penyelesaian metotreksat untuk suntikan
Sekiranya perlu, larutan tersebut dapat diencerkan lebih lanjut, tepat sebelum digunakan, dengan garam fisiologi atau larutan dekstrosa 5%, tanpa bahan pengawet.
07.0 PEMEGANG KEBENARAN PEMASARAN
WYETH LEDERLES.p.A.
Melalui Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN
Methotrexate 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan - A.I.C. No. 019888041
Methotrexate 500 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan - A.I.C. No. 019888054
Methotrexate 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan - A.I.C. No. 019888104
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan - A.I.C. No. 019888080
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan - A.I.C. No. 019888092
Methotrexate 1 g / 10 ml larutan untuk suntikan - A.I.C. No. 019888066
Methotrexate 5 g / 50 ml larutan untuk suntikan - A.I.C. No. 019888078
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN
Methotrexate 50 mg serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan - September 1963 / Jun 2005
Methotrexate 500 mg serbuk untuk solut. suntikan: September 1984 / Jun 2005
Methotrexate 1 g serbuk untuk penyelesaian untuk suntikan: April 2000 / Jun 2005
Methotrexate 50 mg / 2 ml larutan untuk suntikan: April 2000 / Jun 2005
Methotrexate 500 mg / 20 ml larutan untuk suntikan: April 2000 / Jun 2005
Larutan metotreksat 1 g / 10 ml untuk suntikan: April 2000 / Jun 2005
Larutan metotreksat 5 g / 50 ml untuk suntikan: April 2000 / Jun 2005
10.0 TARIKH SEMAKAN TEKS
Mac 2009
