Peranan biologi
Seperti yang dinyatakan oleh istilah itu sendiri, endothelin adalah keluarga peptida yang dirembeskan oleh sel endotel. Tindakan mereka vasokonstriktif dan sangat hipertensi.
Fisiologi Endotelium
Bersama-sama, sel-sel endotel membentuk lapisan paling dalam saluran darah, oleh itu ia mewakili unsur hubungan antara darah dan dinding arteri. Antaramuka ini, yang pernah dianggap hanya lapisan, kini digambarkan sebagai organ sebenar, dinamik dan kompleks. Di antara bahan terkenal yang disekresikan oleh kira-kira 3 kg endotelium yang terdapat dalam organisma rata-rata, kita ingat:
- Nitrik oksida: gas yang dikeluarkan dengan cepat sebagai tindak balas terhadap pelbagai rangsangan vasodilatori dan kemudian tidak aktif dalam beberapa saat, ia mengeluarkan "vasodilating dan oleh itu tindakan hipotensi dan menghalang pengeluaran ET-1
- Endothelin (ET-1): peptida dengan tindakan vasokonstriktif, oleh itu hipertensi, yang timbul secara perlahan dan berlangsung dari beberapa minit hingga beberapa jam. Sintesisnya juga nampaknya meningkatkan oksida nitrat, yang seterusnya mengurangkan vasokonstriksi yang disebabkan oleh endothelin dengan pengimbangan semula kesan
- Prostacyclines (PGI2): menghalang agregasi platelet dan bertindak sebagai vasodilator
Biasanya terdapat keseimbangan antara faktor vasokonstriktif dan vasodilatasi, tetapi apabila endotelin disintesis dalam kuantiti yang berlebihan, mereka menyumbang kepada permulaan hipertensi dan penyakit jantung.
Tiga isoform endothelin kini diketahui:
Endothelin-1 (ET-1) adalah peptida dengan 21 asid amino: ia adalah satu-satunya atau dalam mana-mana isoform utama yang disintesis oleh endotelium, diasingkan untuk pertama kalinya oleh Yanagisawa pada tahun 1988; ia juga disintesis pada tahap yang lebih rendah oleh otot licin, dari usus dan kelenjar adrenal, dan dalam jumlah yang baik juga dari buah pinggang dan otak
Endotelin ET-2 dan ET-3 bukan peptida, selalu terdiri daripada 21 asid amino, disintesis di laman badan lain: ET-2 diedarkan secara meluas dan terutamanya terdapat di buah pinggang dan usus; ET-3 tertumpu di otak, paru-paru, usus dan kelenjar adrenal
Sintesis ET-1, yang ditunjukkan secara skematik dalam gambar, sangat kompleks: ia bermula dari molekul prekursor yang besar, iaitu preproendothelin, yang kemudian menjalani serangkaian intervensi enzimatik yang mengurangkannya menjadi "endothelin besar" (ET besar) dan kemudian - dengan tindakan "enzim penukaran endothelin (ECE-1 atau Enzim penukaran endothelin) - ke Endothelin 1 (ET-1).
Sintesis endothelin-1 dirangsang oleh banyak faktor dengan tindakan vasokonstriktif, dilepaskan semasa trauma atau keadaan keradangan
trombin, angiotensin II, katekolamin, vasopressin, bradykinin, hipoksia, sitokin pro-radang (interleukin-1, Faktor Nekrosis Tumor-α)
sementara ia dihambat oleh:
nitrik oksida, peptida natriuretik, heparin, PGE2, PGI2, tekanan merayap tinggi
Fungsi
Sebagai tambahan kepada sifat vasokonstriktifnya yang kuat, terutama ditujukan pada saluran koronari, ginjal dan serebrum dengan "intensiti 10 kali lebih besar daripada angiotensin - endothelin 1 juga melakukan tindakan":
- inotropik positif pada jantung (meningkatkan daya penguncupan)
- rangsangan percambahan sel, dengan kesan mitogenik pada sel otot licin vaskular
- modulator aktiviti sistem simpatik dan sistem renin angiotensin
Kepentingan klinikal
Dalam keadaan fisiologi, kepekatan darah ET-1 agak rendah, dan dalam keadaan apa pun lebih rendah daripada yang mampu melakukan tindakan vasokonstriktif. Oleh itu, endotelin memainkan peranan utama dalam mengekalkan nada vaskular basal, bertindak bersinergi dengan faktor lain. .
Selain meningkatkan tekanan darah, entothelin-1 memainkan peranan penting dalam keradangan dan aterogenesis. Sebenarnya, peningkatan besar dalam kadar endothelin plasma berlaku semasa kejadian kardiovaskular yang teruk, seperti kejutan kardiogenik, serangan jantung akut. Penyakit jantung, pembedahan besar dan pemindahan hati.
- kepekatan plasma ET adalah maksimum pada peringkat awal infark miokard akut dan secara beransur-ansur menurun pada jam-jam berikutnya
- sekiranya terdapat infark miokard akut yang rumit, nilai endothelin tetap meningkat walaupun selama beberapa hari.
Sebagai penanda makmal, tahap endothelin-1 nampaknya berbanding terbalik dengan masa bertahan pesakit (semakin tinggi dan berterusan, semakin teruk keadaan pesakit):
Tahap endothelin-1 juga meningkat dengan adanya:
- hipertensi paru
- kegagalan jantung
- kegagalan buah pinggang
- iskemia buah pinggang
- sirosis dan asites
semasa adanya hipertensi arteri, data eksperimen kelihatan agak tidak bertentangan, sehingga pada umumnya tahap endothelin sebanding dengan yang terdapat pada pesakit normotensif. Namun, secara umum, tahap ET-1 lebih tinggi pada orang hipertensi dengan penyakit lanjut, mungkin disebabkan oleh komplikasi vaskular yang berkaitan dengan hipertensi.
Reseptor endothelin
Untuk menjalankan tindakan mereka, endothelin berinteraksi dengan sekurang-kurangnya dua subtipe reseptor yang berbeza:
- UMUR:
- KESAN HIPERTENSIF → vasokonstriksi, peningkatan daya penguncupan jantung dan kepekatan darah aldosteron, dengan pengekalan natrium akibatnya
- pertalian tinggi untuk ET-1 dan tahap yang lebih rendah untuk ET-2
- dinyatakan terutamanya pada tahap otot licin vaskular
- ET-B:
- KESAN HIPOTENSIF → rangsangan reseptor ini - sekunder terhadap peningkatan pengeluaran oksida nitrat - mendorong vasodilatasi dengan tujuan memodulasi (meredam) kesan vasokonstriktif dan mitogenik endothelin
- pertalian yang sama bagi ketiga-tiga isoform
- dinyatakan terutamanya dalam sel otot endotel dan licin
Keberadaan reseptor jenis ketiga juga telah dicadangkan
- DAN LAIN-LAIN:
- KESAN HIPOTENSIF
- pertalian tinggi untuk ET-3
- terutamanya dinyatakan dalam sistem saraf
Ubat endothelin dan antihipertensi
Setelah menjelaskan, sekurang-kurangnya secara meluas, peranan biologi endothelin, usaha para penyelidik memfokuskan pada sintesis ubat-ubatan yang mampu menyekat pengikatan mereka terhadap reseptor ET-A, atau mengurangkan sintesisnya dengan menyekat aktiviti enzim ECE- 1 (Enzim penukaran endothelin); dalam kedua kes tersebut, tujuan ubat tersebut adalah untuk membatalkan vasokonstriktor, dan oleh itu hipertensi, kesan endothelin, sehingga memperoleh ubat yang sangat berguna dalam rawatan hipertensi dan pencegahan komplikasinya, terutama pada buah pinggang.
Ubat yang baru memasuki terapi adalah bosentan, antagonis ganda reseptor ETa dan ETB, diambil secara lisan dan digunakan dalam rawatan hipertensi arteri paru. Ubat lain, seperti ambrisentan dan sitaxentan, bertindak sebagai antagonis reseptor selektif.
