Bahan aktif: Exenatide
Bydureon 2 mg serbuk dan pelarut untuk suntikan pelepasan berpanjangan untuk suntikan
Risalah Pakej Sumber: AIFA (Badan Perubatan Itali). Kandungan yang diterbitkan pada Januari 2016. Maklumat yang ada mungkin tidak terkini.
Untuk mempunyai akses ke versi paling terkini, disarankan untuk mengakses laman web AIFA (Badan Perubatan Itali). Penafian dan maklumat berguna.
01.0 NAMA PRODUK PERUBATAN -
BYDUREON 2 MG POWDER AND SOLVENT FOR SUSPENSION INJECTABLE DENGAN SIARAN YANG BERPanjangan
02.0 KOMPOSISI KUALITATIF DAN KUANTITATIF -
Setiap botol mengandungi 2 mg exenatide.
Untuk senarai lengkap eksipien, lihat bahagian 6.1.
03.0 BORANG FARMASI -
Serbuk dan pelarut pelepasan berpanjangan untuk penggantungan untuk suntikan.
Serbuk: Serbuk putih hingga putih.
Pelarut: larutan kuning muda hingga coklat muda yang jernih dan tidak berwarna.
04.0 MAKLUMAT KLINIKAL -
04.1 Petunjuk terapeutik -
Bydureon ditunjukkan untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 dalam kombinasi dengan:
• Metformin
• Sulfonylurea
• Thiazolidinedione
• Metformin dan sulfonylurea
• Metformin dan thiazolidinedione
pada pesakit dewasa yang belum mencapai kawalan glisemik yang mencukupi dengan dos maksimum terapi oral ini.
04.2 Posologi dan kaedah pentadbiran -
Dos
Dos yang disyorkan adalah 2 mg exenatide seminggu sekali.
Pesakit beralih dari exenatide pelepasan segera (Byetta) ke exenatide pelepasan berpanjangan (Bydureon) mungkin mengalami peningkatan sementara dalam kepekatan glukosa darah yang umumnya meningkat dalam dua minggu pertama setelah permulaan terapi.
Apabila exenatide pelepasan berpanjangan ditambahkan ke metformin yang ada dan / atau terapi thiazolidinedione, dos metformin dan / atau thiazolidinedione yang berterusan dapat dikekalkan. Apabila exenatide pelepasan berpanjangan ditambahkan ke terapi dengan sulfonylurea, pengurangan dos sulfonylurea harus dipertimbangkan untuk mengurangkan risiko hipoglikemia (lihat bahagian 4.4).
Exenatide pelepasan berpanjangan harus diberikan seminggu sekali, pada hari yang sama setiap minggu. Hari pentadbiran mingguan boleh diubah jika perlu selagi dos seterusnya diberikan sekurang-kurangnya satu hari kemudian (24 jam). Exenatide pelepasan berpanjangan boleh diberikan pada bila-bila masa sepanjang hari, tanpa mengira makanan.
Sekiranya dos tidak dijawab, ia harus diberikan secepat mungkin. Untuk suntikan seterusnya, pesakit boleh kembali ke hari suntikan pilihan mereka.Namun, hanya satu suntikan yang harus diberikan dalam masa 24 jam.
Penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan tidak memerlukan pemantauan diri tambahan tahap glukosa darah.Namun, pemantauan diri terhadap tahap glukosa darah mungkin diperlukan untuk menyesuaikan dos sulfonylurea.
Sekiranya rawatan penurunan glukosa yang berbeza dimulakan setelah penghentian exenatide pelepasan berpanjangan, perhatian harus diberikan kepada exenatide pelepasan berpanjangan (lihat bahagian 5.2).
Populasi khas
Warga emas
Tidak diperlukan penyesuaian dos berdasarkan usia.Namun, kerana fungsi ginjal umumnya menurun seiring bertambahnya usia, fungsi ginjal pesakit harus dipertimbangkan (lihat pasien dengan gangguan ginjal). Pengalaman klinikal pada pesakit lebih dari 75 tahun sangat terhad (lihat bahagian 5.2).
Kerosakan buah pinggang
Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk pesakit dengan gangguan ginjal ringan (pelepasan kreatinin 50 hingga 80 ml / min). Pengalaman klinikal pada pesakit dengan gangguan ginjal sederhana (pelepasan kreatinin 30 hingga 50 ml / min) sangat terhad (lihat bahagian 5.2). Exenatide pelepasan berpanjangan tidak digalakkan pada pesakit ini.
Exenatide pelepasan berpanjangan tidak digalakkan pada pesakit dengan penyakit ginjal tahap akhir atau gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Kerosakan hepatik
Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk pesakit dengan gangguan hati (lihat bahagian 5.2).
Populasi kanak-kanak
Keselamatan dan keberkesanan exenatide pelepasan berpanjangan pada anak-anak dan remaja berusia kurang dari 18 tahun belum dapat dipastikan. Data yang ada sekarang dijelaskan dalam bahagian 5.2, tetapi tidak ada cadangan mengenai posologi yang dapat dibuat.
Kaedah pentadbiran
Exenatide pelepasan berpanjangan adalah untuk pentadbiran sendiri pesakit. Setiap kit adalah untuk kegunaan satu orang dan hanya untuk penggunaan tunggal.
Sebelum memulakan rawatan exenatide pelepasan berpanjangan, sangat disarankan agar pesakit dan profesional bukan penjagaan kesihatan diberi petunjuk oleh profesional kesihatan.
"Arahan Pengguna" yang dilampirkan pada pakej mesti dipatuhi dengan teliti.
Setiap dos harus diberikan dengan suntikan subkutan ke perut, paha atau punggung atas lengan sebaik sahaja penggantungan serbuk di dalam pelarut.
Untuk arahan mengenai penggantungan produk ubat sebelum diberikan, lihat bahagian 6.6 dan "Arahan untuk pengguna".
04.3 Kontraindikasi -
Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau salah satu daripada eksipien yang disenaraikan dalam bahagian 6.1.
04.4 Amaran khas dan langkah berjaga-jaga yang sesuai untuk digunakan -
Exenatide pelepasan berpanjangan tidak boleh digunakan pada pesakit diabetes mellitus tipe 1 atau untuk rawatan ketoasidosis diabetes.
Exenatide pelepasan berpanjangan tidak boleh diberikan dengan suntikan intravena atau intramuskular.
Kerosakan buah pinggang
Pada pesakit dengan penyakit ginjal tahap akhir yang menjalani dialisis, dos tunggal exenatide pelepasan segera menyebabkan peningkatan kekerapan dan keparahan reaksi buruk gastrointestinal; oleh itu, exenatide pelepasan berpanjangan tidak digalakkan pada pesakit dengan penyakit ginjal tahap akhir atau gangguan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin
Terdapat kes-kes gangguan ginjal dengan exenatide yang tidak biasa, termasuk peningkatan kreatinin, gangguan ginjal, pemburukan kegagalan buah pinggang kronik dan kegagalan buah pinggang akut, kadang-kadang memerlukan hemodialisis. Sebilangan kejadian ini berlaku pada pesakit yang mempunyai kejadian yang dapat mengubah status hidrasi, termasuk mual, muntah dan / atau cirit-birit dan / atau yang dirawat dengan produk ubat yang diketahui mengganggu status hidrasi / fungsi ginjal. Ubat-ubatan yang diambil bersama-sama termasuk penghambat enzim penukaran angiotensin, antagonis angiotensin II, ubat anti-radang bukan steroid dan diuretik.penghentian agen yang berpotensi bertanggungjawab untuk kejadian ini, termasuk exenatide.
Penyakit gastrousus yang teruk
Exenatide pelepasan berpanjangan belum dikaji pada pesakit dengan penyakit gastrousus yang teruk, termasuk gastroparesis. Penggunaannya biasanya dikaitkan dengan reaksi buruk gastrousus termasuk mual, muntah dan cirit-birit. Oleh itu, penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan tidak digalakkan pada pesakit dengan penyakit gastrousus.
Pankreatitis akut
Penggunaan agonis reseptor GLP-1 telah dikaitkan dengan risiko terkena pankreatitis akut. Kes pankreatitis akut telah dilaporkan secara spontan dengan exenatide pelepasan berpanjangan. Penyelesaian pankreatitis telah diperhatikan dengan rawatan sokongan, tetapi telah dilaporkan. Sangat jarang berlaku kes pankreatitis nekrotik atau hemoragik dan / atau kematian telah dilaporkan. Pesakit harus diberitahu mengenai gejala ciri pankreatitis akut: sakit perut yang teruk dan berterusan. Sekiranya disyaki pankreatitis, exenatide pelepasan berpanjangan harus dihentikan; jika pankreatitis akut disahkan , rawatan exenatide yang berpanjangan tidak boleh dilanjutkan. Perhatian harus diberikan pada pesakit dengan riwayat pankreatitis.
Ubat yang digunakan pada masa yang sama
Penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan dalam kombinasi dengan insulin, derivatif D-phenylalanine (meglitinides), inhibitor alpha-glucosidase, inhibitor dipeptidyl peptidase-4 atau agonis reseptor GLP-1 yang lain belum dikaji. Penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan dalam kombinasi dengan exenatide pelepasan segera belum dikaji dan tidak digalakkan.
Interaksi dengan warfarin
Kes peningkatan INR (International Normalized Ratio), kadang-kadang dikaitkan dengan pendarahan, telah dilaporkan secara spontan semasa penggunaan warfarin dan exenatide (lihat bahagian 4.5).
Hipoglikemia
Apabila exenatide pelepasan berpanjangan digunakan bersama dengan sulfonylurea dalam ujian klinikal, risiko hipoglikemia meningkat. Selain itu, dalam ujian klinikal, pesakit dengan gangguan ginjal ringan yang menerima rawatan dalam kombinasi dengan sulfonylurea mengalami peningkatan kejadian hipoglikemia dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Untuk mengurangkan risiko hipoglikemia yang berkaitan dengan penggunaan sulfonylurea, pengurangan dos sulfonylurea harus dipertimbangkan.
Pengurangan berat badan yang cepat
Penurunan berat badan yang cepat> 1.5 kg seminggu telah diperhatikan pada pesakit yang dirawat dengan exenatide. Berat badan sebesar ini boleh membawa akibat yang berbahaya. Pesakit dengan penurunan berat badan yang cepat harus dipantau untuk tanda-tanda dan gejala kolelitiasis.
Penamatan rawatan
Selepas penghentian, kesan pelepasan berpanjangan exenatide dapat berlanjutan apabila tahap exenatide plasma menurun selama 10 minggu. Pemilihan produk ubat lain dan pilihan dos harus dipertimbangkan dengan sewajarnya, kerana reaksi kesan buruk dapat berlanjutan dan keberkesanan dapat berlanjutan, pada sekurang-kurangnya sebahagiannya, sehingga tahap exenatide menurun.
Eksipien
Kandungan natrium: Produk ubat ini mengandungi natrium kurang dari 1 mmol (23 mg) setiap dos, iaitu pada dasarnya "bebas natrium".
04.5 Interaksi dengan produk ubat lain dan bentuk interaksi lain -
Sulfonylureas
Dosis sulfonylurea mungkin memerlukan penyesuaian kerana peningkatan risiko hipoglikemia yang berkaitan dengan terapi sulfonylurea (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Pengosongan gastrik
Hasil kajian yang menggunakan parasetamol sebagai penanda pengosongan gastrik menunjukkan bahawa kesan eksenatida pelepasan berpanjangan terhadap pengosongan lambung adalah kecil dan tidak dijangka menyebabkan penurunan secara signifikan dalam kadar dan tahap penyerapan ubat. Oral diberikan secara serentak. Oleh itu, tidak diperlukan penyesuaian dos untuk produk ubat yang sensitif terhadap pengosongan gastrik yang tertunda.
Apabila, setelah 14 minggu terapi exenatide pelepasan berpanjangan, 1000 mg tablet parasetamol diberikan, tanpa mengambil kira makanan, tidak ada perubahan ketara dalam AUC parasetamol dibandingkan dengan tempoh kawalan. 16% (berpuasa) dan 5% (diberi makan) dan tmax meningkat dari kira-kira 1 jam dalam tempoh kawalan menjadi 1.4 jam (berpuasa) dan 1.3 jam (diberi makan).
Kajian interaksi berikut dilakukan menggunakan exenatide pelepasan segera 10 mcg tetapi bukan exenatide pelepasan berpanjangan:
Warfarin
Apabila warfarin diberikan 35 minit selepas pelepasan exenatide segera, kelewatan tmax kira-kira 2 jam diperhatikan. Tidak ada kesan klinikal yang signifikan terhadap Cmax atau AUC. Peningkatan nilai INR telah dilaporkan secara spontan semasa penggunaan warfarin dan exenatide pelepasan berpanjangan. INR harus diperiksa pada permulaan terapi exenatide. Pelepasan berpanjangan pada pesakit yang menerima warfarin dan / atau derivatif kumarin (lihat bahagian 4.4 dan 4.8).
Inhibitor reduktase hidroksi metil glutaryl koenzim A (HMG CoA)
Lovastatin AUC dan Cmax masing-masing menurun sekitar 40% dan 28%, dan tmax ditangguhkan sekitar 4 jam apabila exenatide pelepasan segera diberikan bersama dengan satu dos lovastatin (40 mg) berbanding dengan lovastatin yang diberikan sahaja. 30 minggu, ujian klinikal terkawal plasebo dengan exenatide pelepasan segera, penggunaan exenatide bersamaan dengan perencat HMG CoA reduktase tidak dikaitkan dengan perubahan yang sesuai dalam profil lipid (lihat perenggan 5.1). Tidak diperlukan penyesuaian dos yang telah ditentukan; namun, profil lipid mesti dipantau dengan tepat.
Digoxin dan lisinopril
Tidak ada kesan yang berkaitan secara klinikal pada Cmax atau AUC dalam kajian interaksi mengenai kesan pelepasan segera exenatide pada digoxin dan lisinopril; namun, kelewatan tmax sekitar 2 jam diperhatikan.
Etinilestradiol dan levonorgestrel
Pentadbiran kontraseptif oral gabungan (30 mikrogram etinilestradiol ditambah 150 mikrogram levonorgestrel) satu jam sebelum exenatide pelepasan segera tidak mengubah AUC, Cmax, atau Cmin etinilestradiol atau levonorgestrel. Pentadbiran kontraseptif oral gabungan 35 minit selepas exenatide tidak mengubah AUC, tetapi menghasilkan penurunan 45% dalam etinilestradiol Cmax dan penurunan 27-41% dalam levonorgestrel Cmax dan 2-4 jam tmax kerana pengosongan gastrik yang lebih perlahan Pengurangan Cmax mempunyai kaitan klinikal yang terhad dan tidak diperlukan penyesuaian dos untuk kontraseptif oral.
Populasi kanak-kanak
Kajian interaksi dengan exenatide hanya dilakukan pada orang dewasa.
04.6 Kehamilan dan penyusuan susu ibu -
Wanita berpotensi melahirkan anak
Oleh kerana tempoh penghapusan exenatide pelepasan berpanjangan, wanita berpotensi mengandung mesti menggunakan kontrasepsi semasa rawatan dengan exenatide pelepasan berpanjangan. Exenatide pelepasan berpanjangan harus dihentikan sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum kehamilan yang dirancang.
Kehamilan
Data dari penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan pada wanita hamil tidak mencukupi. Kajian pada haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan (lihat bahagian 5.3). Potensi risiko bagi manusia tidak diketahui. Eksenatida pelepasan berpanjangan tidak boleh digunakan semasa kehamilan dan penggunaan insulin adalah disyorkan.
Masa makan
Tidak diketahui sama ada exenatide diekskresikan dalam susu manusia. Exenatide yang berpanjangan tidak boleh digunakan semasa menyusu.
Kesuburan
Tidak ada kajian kesuburan manusia yang dilakukan.
04.7 Kesan keupayaan memandu dan menggunakan mesin -
Exenatide pelepasan berpanjangan mempunyai kesan kecil terhadap kemampuan memandu atau menggunakan mesin. Apabila exenatide pelepasan berpanjangan digunakan dalam kombinasi dengan sulfonylurea, pesakit harus dinasihatkan untuk mengambil langkah berjaga-jaga yang diperlukan untuk mengelakkan berlakunya reaksi hipoglikemia semasa memandu kenderaan atau menggunakan mesin.
04.8 Kesan yang tidak diingini -
Ringkasan profil keselamatan
Reaksi buruk yang paling kerap berlaku adalah gastrointestinal (mual yang merupakan reaksi yang paling kerap dan berkaitan semasa memulakan rawatan dan menurun dengan terapi berterusan, dan cirit-birit). Tapak suntikan (gatal, nodul, eritema), hipoglikemia (dengan sulfonylurea) dan sakit kepala . Sebilangan besar reaksi buruk yang berkaitan dengan penggunaan exenatide pelepasan berpanjangan adalah intensiti ringan hingga sederhana.
Sejak exenatide pelepasan segera dipasarkan, pankreatitis akut telah dilaporkan dengan frekuensi yang tidak diketahui dan kegagalan buah pinggang akut dilaporkan jarang berlaku (lihat bahagian 4.4).
Jadual ringkasan tindak balas buruk
Kekerapan tindak balas buruk pelepasan berpanjangan yang dikenal pasti dari ujian klinikal dan laporan spontan (tidak diperhatikan dalam ujian klinikal, kekerapan tidak diketahui) diringkaskan di bawah dalam Jadual 1.
Sumber data ujian klinikal exenatide merangkumi 18 ujian klinikal terkawal plasebo, 21 ujian klinikal aktif dan 2 ujian terbuka. Terapi latar belakang termasuk diet dan senaman, metformin, sulfonylurea, thiazolidinedione, atau kombinasi ubat hipoglikemik oral.
Reaksi disenaraikan di bawah di bawah istilah MedDRA berdasarkan kelas organ sistem dan frekuensi mutlak. Frekuensi ditakrifkan sebagai: sangat biasa (≥1 / 10), biasa (≥1 / 100,
Jadual 1: Reaksi buruk exenatide pelepasan berpanjangan yang dikenal pasti dari kajian klinikal dan laporan spontan
¹ Kejadian berdasarkan kajian keberkesanan dan keselamatan jangka panjang diselesaikan dengan jumlah exenatide pelepasan berpanjangan n = 2868 (pesakit dirawat sulfonylurea n = 1002).
² Kejadian berdasarkan data pelaporan spontan dengan exenatide pelepasan berpanjangan (penyebut tidak diketahui).
Penerangan mengenai tindak balas buruk yang dipilih
Hipoglikemia
Kejadian hipoglikemia meningkat apabila exenatide pelepasan berpanjangan digunakan dalam kombinasi dengan sulfonylurea (24.0% lawan 5.4%) (lihat bahagian 4.4). Untuk mengurangkan risiko hipoglikemia yang berkaitan dengan penggunaan sulfonylurea, pengurangan dos sulfonylurea dapat dipertimbangkan (lihat bahagian 4.2 dan 4.4).
Exenatide pelepasan berpanjangan dikaitkan dengan kejadian episod hipoglikemia yang jauh lebih rendah berbanding dengan insulin basal pada pesakit yang juga menerima terapi metformin (3% lawan 19%) dan juga pada pesakit yang menerima terapi metformin berkaitan sulfonylurea (20% lawan 42%).
Dalam 11 kajian exenatide pelepasan berpanjangan, kebanyakan episod (99.9% n = 649) hipoglikemia adalah kecil dan diselesaikan dengan pemberian karbohidrat oral. Hanya seorang pesakit yang melaporkan episod hipoglikemik utama kerana dia mempunyai nilai glukosa darah rendah (2,2 mmol / L) dan memerlukan bantuan dengan rawatan karbohidrat oral yang menyelesaikan kejadian tersebut.
Loya
Reaksi buruk yang paling kerap dilaporkan adalah loya. Pada pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan, umumnya 20% melaporkan sekurang-kurangnya satu episod mual dibandingkan dengan 34% pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan segera. Kebanyakan episod mual ringan hingga sederhana. Dengan terapi yang berterusan, frekuensi menurun pada kebanyakan pesakit yang pada mulanya mengalami mual.
Kejadian pemberhentian akibat kesan buruk semasa percubaan klinikal terkawal selama 30 minggu adalah 6% pada pesakit yang menjalani rawatan exenatide pelepasan berpanjangan, 5% pada pesakit yang menjalani rawatan exenatide yang dilepaskan segera. Biasa yang menyebabkan penghentian rawatan pada setiap kumpulan rawatan adalah mual dan muntah.Penghentian kerana loya atau muntah adalah
Tindak balas tapak suntikan
Selama 6 bulan fasa kajian terkawal, reaksi di tempat suntikan dilaporkan pada frekuensi yang lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan daripada pada pesakit yang dirawat dengan pembanding (16% lawan julat 2-7%). Reaksi di tempat suntikan ini biasanya ringan dan biasanya tidak menyebabkan penarikan diri dari kajian. Pesakit dapat dirawat untuk melegakan gejala sambil meneruskan rawatan. Tempat suntikan yang berbeza harus digunakan setiap minggu untuk suntikan berikutnya. Dalam pengalaman selepas pemasaran, kes abses dan selulitis di tempat suntikan telah dilaporkan.
Nodul subkutan kecil di tempat suntikan telah diperhatikan dengan kerap dalam kajian klinikal, sesuai dengan sifat yang diketahui dari formulasi manik polimer poli (D, L-laktida-co-glikolida). Sebilangan besar nodul individu tidak simptomatik, tidak mengganggu penyertaan kajian, dan diselesaikan dalam masa 4-8 minggu.
Imunogenik
Selaras dengan potensi imunogenik protein dan ubat peptida, pesakit boleh mengembangkan antibodi anti-exenatide setelah menjalani rawatan exenatide yang berpanjangan. Pada kebanyakan pesakit yang mengembangkan antibodi, titer antibodi menurun dari masa ke masa.
Kehadiran antibodi (tinggi atau rendah titer) bukan ramalan kawalan glukosa darah bagi setiap pesakit.
Dalam ujian klinikal exenatide pelepasan berpanjangan, kira-kira 45% pesakit mempunyai titer antibodi anti-exenatide rendah pada akhir kajian. Peratusan keseluruhan pesakit dengan positif antibodi konsisten di semua ujian klinikal. Secara keseluruhan, tahap kawalan glisemik (HbA1c) setanding dengan yang dilihat pada pesakit tanpa tindak balas antibodi. Dalam kajian fasa 3, rata-rata, 12% pesakit mempunyai titer antibodi yang lebih tinggi. Dalam beberapa perkara ini, tindak balas glisemik terhadap exenatide pelepasan berpanjangan tidak hadir pada akhir tempoh kajian yang terkawal; 2.6% pesakit tidak menunjukkan peningkatan glukosa darah dengan kadar antibodi yang lebih tinggi, sementara 1.6% tidak menunjukkan peningkatan dengan antibodi negatif.
Pesakit yang telah mengembangkan antibodi anti-exenatide cenderung mempunyai lebih banyak reaksi di tempat suntikan (contohnya: kemerahan pada kulit dan gatal-gatal), tetapi, sebaliknya, mengalami kejadian buruk kejadian dan jenis yang serupa kepada pesakit yang tidak melakukannya mengembangkan antibodi anti-exenatide.
Bagi pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan, kejadian tindak balas imunogenik yang berpotensi di tempat suntikan (paling kerap berlaku pruritus dengan atau tanpa eritema) selama kajian 30 minggu dan kedua kajian 26 minggu adalah sekitar 9%. Reaksi ini diperhatikan lebih jarang berlaku pada pesakit negatif antibodi (4%) daripada pesakit positif antibodi (13%), dengan kejadian yang lebih tinggi pada mereka yang mempunyai titer antibodi yang lebih tinggi.
Pemeriksaan sampel positif antibodi tidak menunjukkan kereaktifan silang yang signifikan dengan peptida endogen yang serupa (glukagon atau GLP-1).
Pengurangan berat badan yang cepat
Dalam kajian klinikal selama 30 minggu, kira-kira 3% pesakit (n = 4/148) yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan mengalami sekurang-kurangnya satu masa penurunan berat badan yang cepat (penurunan berat badan yang dikesan antara 2 kawalan berturut-turut dalam kajian ini melebihi 1.5 kg / minggu).
Denyutan jantung meningkat
Kenaikan kadar denyutan jantung (HR) sebanyak 2.6 denyut per minit (bpm) dari awal (74 bpm) diperhatikan dalam kajian klinikal exenatide pelepasan berpanjangan. Lima belas peratus pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan mengalami peningkatan HR dalam ≥10 bpm; kira-kira 5% hingga 10% subjek dalam kumpulan rawatan yang lain mengalami peningkatan min dalam HR ≥10 bpm.
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki
Melaporkan tindak balas buruk yang disyaki berlaku setelah kebenaran produk ubat adalah penting kerana ia memungkinkan pemantauan berterusan terhadap keseimbangan manfaat / risiko produk ubat tersebut. Profesional penjagaan kesihatan diminta untuk melaporkan sebarang reaksi buruk yang disyaki melalui sistem pelaporan nasional. Di alamat www .agenziafarmaco.gov.it / it / responsabili.
04.9 Overdosis -
Kesan overdosis exenatide (berdasarkan kajian klinikal exenatide pelepasan segera) termasuk loya yang teruk, muntah yang teruk dan penurunan glukosa darah yang cepat. Sekiranya berlaku overdosis, rawatan sokongan yang sesuai harus dimulakan bergantung pada tanda-tanda klinikal dan gejala yang dialami oleh pesakit.
05.0 HARTA FARMAKOLOGI -
05.1 "Sifat farmakodinamik -
Kumpulan farmakoterapi: Ubat yang digunakan untuk diabetes, hipoglikemia lain, tidak termasuk insulin.
Kod ATC: A10BX04.
Mekanisme tindakan
Exenatide adalah agonis reseptor glukagon-seperti-peptida-1 (GLP-1) yang menunjukkan banyak tindakan antihiperglikemik seperti glukagon-seperti-peptida-1 (GLP-1). Urutan asid amino exenatide sebahagiannya bertindih dengan GLP-1 manusia. Exenatide menunjukkan secara in vitro untuk mengikat reseptor GLP-1 manusia dan mengaktifkannya dengan mekanisme tindakan yang dimediasi oleh AMP siklik dan / atau jalur isyarat intraselular yang lain.
Exenatide meningkatkan rembesan insulin dari sel beta pankreas secara bergantung pada glukosa. Apabila gula darah turun, rembesan insulin menjadi perlahan. Apabila exenatide digunakan dalam kombinasi dengan metformin dan / atau thiazolidinedione, tidak ada peningkatan kejadian hipoglikemia dibandingkan dengan plasebo yang dikombinasikan dengan metformin dan / atau thiazolidinedione, ini mungkin disebabkan oleh mekanisme insulinotropik yang bergantung pada glukosa ini (lihat perenggan 4.4) .
Exenatide menekan rembesan glukagon yang diketahui meningkat secara tidak tepat pada pesakit diabetes jenis 2. Kepekatan glukagon yang lebih rendah mengakibatkan penurunan output glukosa hepatik. Walau bagaimanapun, exenatide tidak mengubah tindak balas glukagon normal dan tindak balas hormon lain. Terhadap hipoglikemia.
Exenatide melambatkan pengosongan gastrik dan seterusnya mengurangkan kadar glukosa yang diperkenalkan dengan makanan muncul dalam peredaran darah.
Pemberian exenatide terbukti dapat mengurangkan pengambilan makanan akibat penurunan selera makan dan peningkatan rasa kenyang.
Kesan farmakodinamik
Exenatide meningkatkan kawalan glisemik melalui kesannya yang berpanjangan pada puasa dan penurunan glukosa darah pasca prandial pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Tidak seperti GLP-1 endogen, exenatide pelepasan berpanjangan mempunyai profil farmakokinetik dan farmakodinamik pada lelaki yang sesuai dengan pentadbiran seminggu sekali.
Kajian farmakodinamik dengan exenatide telah menunjukkan pada pesakit diabetes jenis 2 (n = 13) pemulihan fasa pertama rembesan insulin dan peningkatan tahap kedua sekresi insulin sebagai tindak balas kepada pemberian bolus glukosa intravena.
Keberkesanan dan keselamatan klinikal
Hasil ujian klinikal jangka panjang exenatide pelepasan berpanjangan ditunjukkan di bawah; kajian ini melibatkan 1628 subjek (804 dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan), 54% lelaki dan 46% wanita, 281 subjek (141 dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan) berumur ≥65 tahun.
Kawalan glisemik
Dalam dua kajian, exenatide pelepasan berpanjangan 2 mg sekali seminggu dibandingkan dengan exenatide pelepasan segera 5 mcg dua kali sehari selama 4 minggu diikuti dengan exenatide pelepasan segera 10 mcg dua kali sehari. Satu kajian berlangsung selama 24 minggu (n = 252) dan kajian yang lain berlangsung selama 30 minggu (n = 295) dan diikuti dengan fasa lanjutan terbuka di mana semua pesakit dirawat dengan 2 mg exenatide pelepasan berpanjangan sekali seminggu untuk tambahan 22 minggu (n = 243). Dalam kedua kajian, pengurangan HbA1c terbukti pada kedua-dua kumpulan rawatan seawal pengukuran HbA1c pertama (setelah 4 atau 6 minggu) setelah permulaan rawatan.
Exenatide pelepasan berpanjangan menghasilkan pengurangan HbA1c yang signifikan secara statistik berbanding dengan pesakit yang menerima exenatide pelepasan segera (Jadual 2).
Kesan yang relevan secara klinikal terhadap HbA1c dilihat pada kedua-dua pesakit yang menjalani rawatan exenatide yang berpanjangan dan dua kali sehari dalam kedua-dua kajian, tanpa mengira terapi antidiabetik latar belakang.
Lebih banyak pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan daripada pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan segera mencapai penurunan HbA1c ≤7% atau
Kedua-dua pesakit yang menjalani rawatan exenatide pelepasan berpanjangan dan pelepasan segera mencapai penurunan berat badan dari awal, walaupun perbezaan antara kedua lengan rawatan tidak signifikan.
Pengurangan selanjutnya dalam HbA1c dan penurunan berat badan yang berterusan dari masa ke masa diperhatikan sekurang-kurangnya 52 minggu pada pesakit yang menyelesaikan kedua-dua kajian terkawal selama 30 minggu dan kajian lanjutan yang tidak terkawal. ) mencapai peningkatan yang sama dalam HbA1c sebanyak -2.0% pada penghujung 22 minggu perpanjangan dari awal seperti mana pesakit yang dirawat dengan exenatide pelepasan berpanjangan selama 52 minggu.
Jadual 2: Hasil daripada dua kajian exenatide pelepasan berpanjangan lawan exenatide pelepasan segera dalam kombinasi dengan diet dan senaman sahaja, metformin dan / atau sulfonylurea dan metformin dan / atau thiazolidinedione (bermaksud untuk merawat sampel pesakit)
ES = ralat standard, CI = selang keyakinan, * p
Kajian 26 minggu dilakukan di mana 2 mg exenatide pelepasan berpanjangan dibandingkan dengan insulin glargine sekali sehari. Exenatide pelepasan berpanjangan menunjukkan variasi yang lebih besar dalam HbA1c daripada insulin glargine. Berbanding dengan rawatan insulin glargine, rawatan exenatide pelepasan berpanjangan mengurangkan berat badan rata-rata dan dikaitkan dengan kejadian hipoglikemik yang lebih sedikit (Jadual 3).
Jadual 3: Hasil dari kajian 26 minggu mengenai exenatide pelepasan berpanjangan lawan insulin glargine dalam kombinasi dengan metformin sahaja atau metformin dan sulphonylurea (bermaksud untuk merawat sampel pesakit)
ES = ralat standard, CI = selang keyakinan, * p
¹ Insulin glargine diukur pada kepekatan glukosa sasaran 4.0-5.5 mmol / L (72-100 mg / dL). Purata dos glargin insulin pada permulaan rawatan adalah 10.1 IU / hari dengan kenaikan hingga 31.1 IU / hari untuk pesakit dirawat dengan insulin glargine.
Hasilnya pada minggu 156 adalah konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya dalam laporan sementara pada minggu ke-26. Rawatan dengan eksenatida pelepasan berpanjangan secara berterusan dan peningkatan kawalan glisemik dan kawalan berat badan dengan ketara, berbanding dengan rawatan dengan insulin glargine. Hasil keselamatan selepas 156 minggu sesuai dengan yang dilaporkan pada 26 minggu.
Dalam kajian 26 minggu double-blind exenatide pelepasan berpanjangan dibandingkan dengan dos harian maksimum sitagliptin dan pioglitazone pada subjek yang juga menggunakan metformin. Semua kumpulan rawatan mempunyai penurunan yang signifikan dalam HbA1 dari awal. Exenatide pelepasan yang lama menunjukkan keunggulan dari segi perubahan HbA1c dari awal berbanding kedua sitagliptin dan pioglitazone.
Exenatide pelepasan berpanjangan menunjukkan penurunan berat badan yang jauh lebih besar daripada sitagliptin. Pesakit yang dirawat dengan pioglitazone mengalami kenaikan berat badan (Jadual 4).
Jadual 4: Hasil dari kajian 26 minggu mengenai exenatide pelepasan berpanjangan lawan sitagliptin e lawan pioglitazone dalam kombinasi dengan metformin (niat untuk merawat sampel pesakit)
ES = ralat standard, CI = selang keyakinan, * p
Berat badan
Penurunan berat badan dari awal diperhatikan dalam semua kajian exenatide pelepasan berpanjangan. Penurunan berat badan ini diperhatikan pada pesakit yang menjalani rawatan exenatide yang berpanjangan tanpa mengira sama ada mual berlaku walaupun pengurangannya lebih besar pada kumpulan mual (penurunan min dari -2,9 kg hingga -5,2 kg). Kg di hadapan mual berbanding dengan pengurangan purata dari -2.2 kg hingga -2.9 kg tanpa loya).
Bahagian pesakit yang mengalami penurunan berat badan dan HbA1c berkisar antara 70 hingga 79% (bahagian pesakit yang mengalami penurunan HbA1c berkisar antara 88% hingga 96%).
Glukosa darah plasma / serum
Rawatan exenatide pelepasan berpanjangan mengakibatkan penurunan glukosa plasma / serum puasa yang ketara, pengurangan ini diperhatikan seawal 4 minggu. Pengurangan selanjutnya diperhatikan dalam kepekatan pasca-prandial. Peningkatan glukosa plasma / serum puasa dipertahankan selama 52 minggu.
Fungsi sel beta
Kajian klinikal dengan exenatide pelepasan berpanjangan telah menunjukkan peningkatan fungsi sel beta, menggunakan kaedah pengukuran seperti "penilaian model homeostasis" (HOMA-B). Tempoh kesan pada fungsi sel beta dipertahankan selama 52 minggu.
Tekanan darah
Penurunan tekanan darah sistolik (dari 2.9 mmHg hingga 4.7 mmHg) diperhatikan dalam kajian exenatide pelepasan berpanjangan. Dalam kajian perbandingan dengan exenatide pelepasan segera pada 30 minggu, kedua exenatide pelepasan berpanjangan dan pelepasan segera mengurangkan tekanan darah sistolik dari awal (4.7 ± 1.1 mmHg dan 3.4 ± 1.1 mmHg masing-masing) dan perbezaan antara rawatan tidak ketara. Peningkatan tekanan darah dipertahankan selama 52 minggu.
Lipid puasa
Exenatide pelepasan berpanjangan tidak menunjukkan kesan buruk pada parameter lipid.
Populasi kanak-kanak
Agensi Ubat-ubatan Eropah telah menangguhkan kewajiban untuk menyerahkan hasil kajian dengan exenatide pelepasan berpanjangan dalam satu atau lebih subset populasi pediatrik dengan diabetes mellitus jenis 2 (lihat bahagian 4.2 untuk maklumat mengenai penggunaan pediatrik.).
05.2 "Sifat farmakokinetik -
Ciri penyerapan exenatide mencerminkan ciri pelepasan berterusan formulasi pelepasan lanjutan exenatide. Setelah diserap ke dalam peredaran, exenatide diedarkan dan dihilangkan mengikut sifat farmakokinetik sistemik yang diketahui (seperti yang dijelaskan dalam bahagian ini).
Penyerapan
Selepas pemberian mingguan 2 mg exenatide pelepasan berpanjangan, kepekatan exenatide rata-rata melebihi kepekatan berkesan (~ 50 pg / mL) dalam 2 minggu dengan peningkatan secara beransur-ansur dalam kepekatan plasma exenatide selama 6-7 minggu. Kepekatan exenatide kira-kira 300 pg / mL dikekalkan menunjukkan bahawa keadaan stabil telah dicapai. Kepekatan exenatide dalam keadaan stabil dikekalkan dalam selang waktu satu minggu antara dos dengan turun naik minimum (puncak dan palung) dari kepekatan terapi ini.
Pembahagian
Purata jumlah pengagihan exenatide berikutan pemberian subkutan dos tunggal exenatide adalah 28 L.
Biotransformasi dan penghapusan
Kajian bukan klinikal menunjukkan bahawa exenatide dihilangkan terutamanya oleh penapisan glomerular dengan penurunan proteolitik berikutnya. Purata pelepasan exenatide adalah 9 l / jam. Ciri farmakokinetik exenatide ini tidak bergantung pada dos. Kira-kira 10 minggu setelah penghentian terapi exenatide pelepasan berpanjangan, kepekatan plasma exenatide jatuh di bawah kepekatan minimum yang dapat dikesan.
Populasi khas
Kerosakan buah pinggang
Analisis farmakokinetik populasi pesakit dengan gangguan ginjal yang menerima 2 mg exenatide pelepasan berpanjangan menunjukkan bahawa mungkin terdapat peningkatan pendedahan sistemik sekitar 74% dan 23% (ramalan median pada setiap kumpulan), masing-masing. Pada pesakit dengan sederhana (N = 10) dan gangguan renal ringan (N = 56) berbanding pesakit dengan fungsi ginjal normal (N = 84).
Kekurangan hepatik
Kajian farmakokinetik belum dilakukan pada pesakit dengan gangguan hepatik. Exenatide disingkirkan terutamanya melalui buah pinggang; oleh itu, disfungsi hepatik tidak diharapkan dapat mengubah kepekatan exenatide dalam plasma.
Jantina, bangsa dan berat badan
Jantina, bangsa dan berat badan tidak mempunyai pengaruh yang relevan secara klinikal terhadap sifat farmakokinetik exenatide.
Warga emas
Data pada pesakit tua terhad, tetapi tidak menunjukkan perubahan ketara dalam pendedahan exenatide dengan meningkatnya usia hingga sekitar 75 tahun.
Dalam kajian farmakokinetik exenatide pelepasan segera pada pesakit dengan diabetes jenis 2, pemberian exenatide (10 mikrogram) mengakibatkan peningkatan min AUC exenatide sebanyak 36% pada 15 orang tua yang berumur 75 hingga 85. tahun berbanding dengan 15 subjek berusia antara 45 tahun dan 65 tahun mungkin berkaitan dengan penurunan fungsi buah pinggang pada kumpulan usia yang lebih tua (lihat bahagian 4.2).
Populasi kanak-kanak
Dalam kajian farmakokinetik dengan exenatide pelepasan segera pada 13 pesakit dengan diabetes jenis 2 berusia 12 hingga 16 tahun, pemberian exenatide (5 mikrogram) sebagai dos tunggal menghasilkan nilai AUC min yang sedikit lebih rendah (16% lebih rendah) dan Cmax ( 25% lebih rendah) daripada yang dilihat pada pesakit dewasa
05.3 Data keselamatan praklinikal -
Data bukan klinikal tidak menunjukkan bahaya khusus bagi manusia berdasarkan kajian konvensional mengenai farmakologi keselamatan, ketoksikan dos berulang atau genotoksisitas yang dilakukan dengan exenatide pelepasan segera atau pelepasan berpanjangan.
Dalam kajian karsinogenisiti selama 104 minggu dengan exenatide pelepasan berpanjangan, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kejadian tumor sel C tiroid (adenoma dan / atau karsinoma) diperhatikan pada tikus pada semua dos (1.4 hingga 26 kali pendedahan klinikal pada manusia dengan exenatide pelepasan berpanjangan). Perkaitan penemuan ini dengan manusia tidak diketahui pada masa ini.
Kajian haiwan dengan exenatide tidak menunjukkan kesan berbahaya langsung terhadap kesuburan; dos exenatide yang tinggi menyebabkan kesan rangka dan pengurangan perkembangan janin dan neonatal.
06.0 MAKLUMAT FARMASI -
06.1 Eksipien -
Habuk
poli (D, L-laktida-co-glikolida);
sukrosa.
Pelarut
natrium croscarmellose;
natrium klorida;
polysorbate 20;
natrium dihidrogen fosfat monohidrat;
disodium fosfat heptahidrat;
air untuk suntikan.
06.2 Ketidaksesuaian "-
Sekiranya tidak ada kajian keserasian, produk ubat ini tidak boleh dicampurkan dengan produk ubat lain.
06.3 Tempoh sah "-
3 tahun.
Selepas penangguhan
Suspensi harus disuntik sebaik sahaja mencampurkan serbuk dan pelarut.
06.4 Langkah berjaga-jaga khas untuk penyimpanan -
Simpan di dalam peti sejuk (2 ° C - 8 ° C).
Jangan beku.
Sebelum digunakan, kit boleh disimpan sehingga 4 minggu pada suhu di bawah 30 ° C.
Simpan dalam bungkusan asal untuk melindungi ubat dari cahaya.
Untuk keadaan penyimpanan setelah mencampurkan produk ubat, lihat bahagian 6.3.
06.5 Sifat pembungkusan segera dan kandungan bungkusan -
Serbuk dibungkus dalam botol kaca Jenis I 3 ml yang ditutup dengan cakera getah klorobutil dan penutup aluminium dengan penutup flip-off plastik.
Pelarut itu dibungkus dalam jarum suntik kaca tipe I 1.5 ml yang ditutup dengan penutup getah bromobutil dan pelocok getah.
Setiap kit dos tunggal mengandungi satu botol dengan 2 mg exenatide, satu jarum suntikan pra-isi dengan 0,65 ml pelarut, satu penyambung botol dan dua jarum suntikan (satu cadangan).
Pek 4 kit dos tunggal dan multipak yang mengandungi 12 kit dos tunggal (3 pek x 4). Tidak semua saiz pek boleh dipasarkan.
06.6 Arahan penggunaan dan pengendalian -
Pesakit harus dinasihatkan untuk membuang jarum dengan selamat, dengan jarum masih dimasukkan selepas setiap suntikan. Pesakit tidak perlu menyimpan sebarang komponen kit pakai buang.
Pelarut harus diperiksa secara visual sebelum digunakan. Pelarut hanya boleh digunakan jika jernih dan bebas zarah. Selepas penggantungan, campuran hanya boleh digunakan jika kelihatan putih hingga putih dan keruh.
Exenatide pelepasan berpanjangan harus disuntik sebaik sahaja penggantungan serbuk di dalam pelarut.
Exenatide pelepasan berpanjangan tidak boleh digunakan jika telah dibekukan.
Ubat yang tidak digunakan dan sisa yang berasal dari ubat ini mesti dibuang sesuai dengan peraturan tempatan.
07.0 PEMEGANG "KEBENARAN PEMASARAN" -
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Sweden
08.0 NOMBOR KEBENARAN PEMASARAN -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 TARIKH KEBENARAN ATAU PEMBAHARUAN KEBENARAN -
Tarikh kebenaran pertama: 17 Jun 2011
Tarikh pembaharuan terkini: 17 Jun 2016
10.0 TARIKH ULASAN TEKS -
Februari 2016
